Воспалительные заболевания кишечника – диагностические и терапевтические стратегии” icon

Воспалительные заболевания кишечника – диагностические и терапевтические стратегии”



Смотрите также:
"Воспалительные заболевания кишечника 2007 – Достижения в исследованиях и клинической практике"...
А. Н. Грацианская ргму, Москва Воспалительные заболевания кишечника общий термин...
Хронические в оспалительные заболевания кишечника у детей (лекция)...
Лекция №3 Тема: Неспецифические и специфические воспалительные заболевания женских половых...
Заболевания наружнего уха...
План лекций по неврологии и медицинской генетике для студентов 4 курса лечебного факультета...
7 Острые и хронические воспалительные заболевания женских половых органов...
7 Острые и хронические воспалительные заболевания женских половых органов...
Лекция гнойно-воспалительные заболевания и сепсис у новорожденных и детей раннего возраста...
Лекция №3
Лекция : Острые и хронические воспалительные заболевания наружного и среднего уха...
Конференция проходила в виде тематических сессий. 6 мая 2005 года...



скачать
Фальк-симпозиум № 154

Воспалительные заболевания кишечника –
диагностические и терапевтические стратегии”


Москва, 9–10 июня 2006 года


Научные организаторы:


G. Adler, Ульм
(Германия)

C. Fiocchi, Кливленд (США)

Г.И. Воробьев, Москва (Россия)

Л.Б. Лазебник, Москва (Россия)


Гастроэнтерология и гепатология – от научных исследований
до клинических результатов


Проф. В.Ю. Голофеевский, доц. С.И. Ситкин

Самые известные ученые, специализирующиеся в области гастроэнтерологии и гепатологии, приняли участие в работе Фальк-симпозиума № 154 и Фальк-семинара в Москве. Они обсудили результаты исследований, охватывающих как фундаментальные, так и клинические вопросы. На этом представительном научном форуме, собравшем более 1000 участников из 38 стран, была подчеркнута значимость таких междисциплинарных симпозиумов, и, что более важно, отмечено, что во многих разделах гастроэнтерологии и гепатологии уже достигнут определенный прогресс. Уникальный состав докладчиков самого высокого уровня был представлен группой международных экспертов из США, России и других европейских стран, которые представили свой опыт в области изучения механизмов развития воспалительных заболеваний кишечника и первичного склерозирующего холангита и их лечения. Главным организатором и спонсором этих мероприятий выступил немецкий научный фонд Falk Foundation e.V. Официальным ко-спонсором Фальк-симпозиума явилась Американская гастроэнтерологическая ассоциация (AGA). Научными организаторами мероприятий выступили известные ученые – проф. G. Adler (Германия), проф. C. Fiocchi (США), проф. Г.И. Воробьев (Россия), проф. Л.Б. Лазебник (Россия), проф. U. Leuschner (Германия) и проф. В.Т. Ивашкин (Россия).

На Фальк-симпозиуме были представлены самые современные взгляды на механизмы развития воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), рассмотрены достижения и возможные перспективы в области их лечения. В первой части симпозиума внимание было сфокусировано на роли иммунной системы, генетических факторов и кишечной микрофлоры в возникновении и течении воспалительных заболеваний кишечника. Вторая часть симпозиума была посвящена вопросам современной терапии ВЗК с позиции медицины, основанной на доказательствах, а также возможным перспективам в лечении заболеваний этой группы.

^ Многофакторный патогенез ВЗК

Лекция мастер-класса, прочитанная проф. C. Fiocchi из Кливлендского клинического центра (США), была посвящена многофакторности патогенеза ВЗК. Замечен прогресс в этой проблеме за последние два десятилетия. Это касается и болезни Крона (БК), и язвенного колита (ЯК). Исследования были посвящены поиску этиологических факторов, изучению клеточных и молекулярных механизмов, приводящих к хроническому воспалению кишечника. Эпидемиология ВЗК отличается ростом заболеваемости в Северной Европе и Северной Америке, а также в странах Южной и Восточной Европы, особенно после Второй мировой войны. В последнее время возросла частота диагностики ВЗК в странах Южной Америки, Африки и Азии, тогда как в Европе и в Северной Америке ситуация стабилизировалась. Наблюдается "восточный" феномен, при этом анализируется значение диетического, социального, экономического, образовательного и других факторов. Рассматривается т.н. "гигиеническая гипотеза". Однако практически невозможно идентифицировать все потенциальные компоненты, способствующие развитию ВЗК, хотя основные из них известны и связаны с курением, особенностями питания, приемом лекарственных препаратов, социальным статусом, стрессом, особенностями микробиоты, состоянием кишечной проницаемости, анамнезом (аппендэктомия). Замечено, что ВЗК часто развиваются в семьях близкого или перекрестного родства, поэтому генетические факторы могут вовлекаться в этиопатогенез. За прошедшее десятилетие наметился прогресс в поиске генов и их мутаций, ассоциированных с БК и ЯК, благодаря совершенствованию генетической эпидемиологии, созданию банка ДНК, семейных регистров и учету семей с ВЗК. К настоящему времени подтверждены и скопированы 7 генов, а еще 8 предполагаются. Наиболее хорошо изучены ген NOD2/CARD15 на 16 хромосоме (локус 1 ВЗК) и ген OKTN на 5 хромосоме (локус 5 ВЗК), ассоциированные с БК; их продукты и белки вовлекаются в бактериальное распознавание и апоптоз и, соответственно, в транспорт органических катионов. Исследование мутаций NOD2/CARD15 особенно показывает, что дефектное расположение мурамил-дипептида, общего компонента бактериальной стенки, ведет к активации NF-κB. На клиническом уровне мутации NOD2/CARD15 ассоциированы со стриктурным поражением тонкой кишки и увеличением потребности в хирургическом лечении. Связь ВЗК с NOD2 или OKTN не обоснована во всей популяции и отсутствует у пациентов из Азии, подтверждая факт вовлечения множества генов и то, что различные и специфичные гены могут отвечать за развитие ВЗК у населения разных этнических групп в различных частях света.

Роль микрофлоры продемонстрирована на различных моделях ВЗК у животных, в частности, показан превентивный эффект нормальной комменсальной флоры. Это приводит к парадигме "нет бактерий – нет колита", которая считается верной в большинстве экспериментальных ситуаций. В настоящее время в серии обзорных работ у человека получена серьезная поддержка этой теории. Продемонстрирована иммунная реактивность против бактериальных антигенов у пациентов с ВЗК. Основным феноменом может быть предположение о снижении толерантности к комменсальной флоре ЖКТ, а исследования являются путем к пониманию, почему она развивается и как иммунная толерантность против микробных антигенов ЖКТ может быть восстановлена. Предполагается также роль инфекционных антигенов как причины ВЗК, но доказательства, поддерживающие этиологическую роль микобактерий паратуберкулеза или вируса кори и других изучаемых агентов, являются пока не очень убедительными.

Хроническое воспаление, наблюдаемое при ВЗК, является результатом нарушенной и пролонгированной активации иммунной системы слизистой оболочки кишечника. При БК довольно типичный ответ Th1 доминирует при участии IL-12 и IFN-γ, тогда как при ЯК имеется атипичный ответ Th2 с высокой продукцией IL-5 и IL-13. Как следствие, дефективный апоптоз Т-клеток можно видеть при БК, но не при ЯК.

^ Врожденный иммунитет при ВЗК

Д-р R.S. Blumberg (США) представил сообщение о врожденном иммунитете при ВЗК. Установлено, что бактерии играют ключевую роль в инициации и прогрессии ВЗК, и не удивительно, что врожденные иммунные процессы, которые являются жестко определенными структурными компонентами микробного мира, являются интегральными участниками развития воспаления, ассоциированного с ВЗК. Врожденные факторы иммунной системы включают определенные рецепторы (т.н. Toll-рецепторы) и некоторые клеточные элементы – натуральные клетки-киллеры, натуральные Т-киллеры (CD1) и γδ-Т-клетки. Представители определенных рецепторов при взаимодействии с широким спектром дифференцированных клеточных типов участвуют в поддержании нормального гомеостаза и в инициации, индукции и распространении воспаления. При этом имеются ключевые клеточные типы. При рассмотрении их анатомической локализации и экспозиции к высоким концентрациям бактериальных продуктов высокая степень клеточного обновления и секреторной активности интестинального эпителия является центральным равновесием для понимания одного из четырех участков, определяющих особенности ответа слизистой оболочки. Обсуждается взаимодействие с генетическими факторами, состоянием дифференцировки различных эпителиальных клеток (клеток Панета, бокаловидных, энтерохромаффинных и абсорбирующих клеток).

^ Сеть цитокинов при ВЗК

Особенности цитокинового профиля при ВЗК представил проф. T.T. MacDonald (Англия). Трансформированный фактор роста β (TGF-β) является важным негативным регулятором иммунного ответа и представлен как в нормальном, так и в поврежденном ЖКТ. Одним из его эффектов является передача сигнала к иммунным клеткам. Здесь играет роль активация TGF-β рецепторов, транскрипционных факторов Smad2 и Smad3, которые, объединяясь со Smad4, и, внедряясь в ядро, регулируют активностей генов-мишеней, изменяя структуру ДНК. TGF-β, таким образом, может играть главную роль в понижении регуляторной активности Т-клеток в здоровом ЖКТ, поддерживая иммунный гомеостаз. Автор показал, что Т-клетки при БК не отвечают на TGF-β, как следствие – отсутствие активации р-Smad3. Это способствует сверхактивации антагонистического Smad – Smad7, который предотвращает связь Smad3 с активированными рецепторами TGF-β (тип 1). Далее обеспечивается активация провоспалительных цитокинов при участии Т-клеток слизистой оболочки.

^ Различия в иммунорегуляции при болезни Крона и язвенном колите – возможный путь к более специфичной терапии

Вопросы иммунорегуляции при различных ВЗК были рассмотрены в лекции д-ра M. Zeitz (Германия). Представленные данные поддерживают концепцию различий в клинических и патологических фенотипах язвенного колита и болезни Крона, связанных с различиями в цитокин-опосредованной иммунорегуляции. При более поверхностном поражении при ЯК доминируют неклассифицированные NKT-клетки, продуцирующие IL-13 с цитотоксическим потенциалом по отношению к эпителиальным клеткам (что приводит к повреждению эпителиального барьера). Маркеры трансмурального гранулематозного воспаления при БК ассоциированы с Th1-типом цитокинов, включая IL-12, IFNγ и в конечном итоге – TNF-α. Высокая и селективная экспрессия c-Rel при БК инициирует потенциальный ответ Th1. Как следствие – активация NF-κB, ведущая к нарушению регуляции провоспалительных цитокинов. Полученные данные – возможный путь к более специфичной терапии при ЯК и БК.

^ Дисфункция Toll-подобных рецепторов как один из патофизиологических механизмов ВЗК

Роль Toll-подобных рецепторов при ВЗК обсуждалась в сообщении проф. E. Cario (Германия). Эти рецепторы широко представлены в слизистой оболочке кишечника, они контролируют иммунный ответ, снижая чувствительность к комменсалам. Имеются данные о важной роли этих рецепторов для врожденной защиты слизистой оболочки. Дисфункция рецепторов может быть одним из патофизиологических механизмов, способствующим формированию острого и хронического воспаления при ВЗК.

^ Модели ВЗК у животных помогают разработке новых терапевтических подходов

Д-р M.F. Neurath (Германия) представил доклад о моделях ВЗК у животных. Ни одна модель не является аналогом развития ВЗК у человека, однако они важны для понимания патогенеза ВЗК и создания новых терапевтических подходов. Так, модели на мышах способствовали пониманию роли иммунологических процессов в желудочно-кишечном тракте, генетических и приобретенных факторов, участия цитокинов и бактериальных антигенов, кишечной проницаемости в развитии хронического воспаления.

^ Возможно ли прогнозировать течение ВЗК?

С дискуссионным докладом на эту тему выступил проф. A. Ekbom (Швеция). Трудности прогноза обусловлены тем, что течение ЯК и БК все время меняется и, кроме того, различается в разных популяциях. Различные способы фармакологического лечения оказывают существенное влияние на течение ВЗК. Таким образом, прогноз у отдельных пациентов является в принципе невозможным, хотя мы уже кое-что знаем о разных подгруппах пациентов. Одним из возможных прогностических факторов является продолжительность последнего рецидива. Семейный анамнез, курение, сопутствующие заболевания, раннее начало являются весьма противоречивыми факторами. Следует обратить внимание на семейный анамнез колоректального рака и ПСХ. Полученная информация в большей степени относится к ЯК. В отношении БК данных еще меньше. Следовательно, делает вывод проф. A. Ekbom, необходим поиск более совершенных способов и критериев прогнозирования.

^ Распространенность и заболеваемость ВЗК в России ниже, чем в Европе?

Проф. Е.А. Белоусова (Россия) представила эпидемиологическую характеристику ВЗК в России на примере трех регионов (Московская область, Красноярский край и Ростовская область). Наиболее высокие показатели распространенности и заболеваемости (как ЯК, так и БК) отмечались в Московской области, причем среди городских жителей. В целом, распространенность и заболеваемость ВЗК в изученных регионах оказалась ниже, чем в странах Европы. Достоверных различий между заболеваемостью среди мужчин и женщин выявлено не было.

^ Генетические факторы и ВЗК

Проф. И.Д. Лоранская (Россия) указала на роль генетических факторов в развитии ВЗК. Отмечено, что в России исследования генетических маркеров являются незначительными. В то же время более активно изучается система маркеров HLA. Автор сделала вывод, что успехи в генетических исследованиях могут способствовать более совершенному прогнозу течения и более эффективной терапии ВЗК.

^ Дисфункция эпителиального барьера при ВЗК – важный патофизиологический механизм

Роль кишечного барьера при ВЗК рассмотрел д-р J.D. Schuizke (Германия). Весьма важно, что кишечный барьер включает апикальные мембраны энтероцитов, клеточные контакты, соединительнотканные элементы, процесс апоптоза, явления повреждения, антигенные воздействия. Доказано, что при ВЗК эпителиальный барьер существенно нарушается. Большое значение имеет плотная соединительная ткань. В нарушениях барьера важную роль играют цитокины, особенно TNF-α и IL-13.

^ Исследование метаболитов кишечной микрофлоры при ВЗК позволяет оценить интенсивность воспаления и эффективность терапии

Проф. О.Н. Минушкин (Россия) представил данные о метаболизме кишечной микрофлоры при ВЗК на примере анализа короткоцепочечных жирных кислот в кале. Этот подход может быть использован для оценки тяжести язвенного колита и выраженности воспалительного процесса, а также в качестве критерия эффективности лечения.

^ Микрофлора при ВЗК – патофизиологическое и терапевтическое значение

Лекция мастер-класса проф. R. Balfour Sartor (США) была посвящена роли микрофлоры при ВЗК. На основании экспериментальных данных обоснована взаимосвязь кишечного воспаления, реакции Т-клеточного иммунитета и комменсальной флоры. Комменсалы вовлекаются в сложный патогенез ВЗК, поддерживая воспаление и колонизируя стенку кишечника. Группы бактерий могут быть специфичны у разных пациентов с формированием уникального антигенного ответа. Это дает основание для выборочного использования антибиотиков, пробиотиков и пребиотиков. Эти препараты могут блокировать антигенный ответ и регулировать функцию эпителиального барьера.

^ Гистологическая оценка активности язвенного колита помогает оптимизировать терапию

Проф. В.Ю. Голофеевский (Россия) поделился опытом оценки гистологической активности ЯК на начальном этапе заболевания. Показана последовательность развития патогистологических изменений, включающих на первом этапе нарушения микроциркуляции, а лишь затем   вовлечение нейтрофильных гранулоцитов и формирование крипт-абсцессов. Автор представил оригинальную шкалу оценки гистологической активности, показав, что гистологическая ремиссия является наиболее объективным доказательством ремиссии ЯК. Продемонстрировано значение гистологического исследования слизистой оболочки толстой кишки для дифференциальной диагностики с БК, лимфоцитарным и коллагенозным колитом, выявления дисплазий, а также для выбора адекватной терапии с учетом гистологической активности ЯК.

^ Болезнь Крона: разнообразие клинических вариантов и трудности дифференциальной диагностики

Проблему клинических вариантов и дифференциальной диагностики БК обсудили проф. Л.Б. Лазебник и проф. А.И. Парфенов (Россия). На основании собственного опыта были рассмотрены клинические варианты течения БК, осложнения и особенности хирургического лечения. Подчеркнуто, что правильная оценка больного невозможна без взаимодействия гастроэнтеролога, рентгенолога, эндоскописта и других специалистов.

^ Дистальный колит как особый тип язвенного колита

Проф. И.Л. Халиф (Россия) представил сообщение о дистальном колите как особой форме ЯК. Показана возможность трансформации дистального колита в более тяжелые формы, что необходимо учитывать при назначении базисной терапии.

^ Химиопрофилактическое действие 5-АСК (Салофалька®)

Химиопрофилактическим эффектам аминосалицилатов было посвящено сообщение д-ра H. Herfarth (Германия). Риск колоректального рака (КРР) зависит от длительности ЯК, протяженности поражения кишки, тяжести течения, возраста начала болезни, наличия ПСХ или ретроградного илеита, семейного анамнеза по КРР. Особо высокий риск имеется у пациентов с дисплазией. Имеют значение новые методы, например, хромоэндоскопия, поквадрантная биопсия (через каждые 10 см), обязательное колоноскопическое наблюдение через 8 лет после манифестации панколита и через 15 лет после манифестации левостороннего колита. Поскольку пациенты с ЯК имеют повышенный риск развития КРР, то длительная поддерживающая терапия 5-АСК-содержащими препаратами (Салофальк®) является важной профилактической мерой.

^ Антибиотики и пробиотики в терапии ВЗК?

Проф. C. Prantera (Италия) рассказал о значении антибиотиков и пробиотиков при БК. Имеются доказательства, что БК является следствием неадекватного иммунного ответа на кишечную флору, что оправдывает терапевтическое применение антибиотиков, среди которых наиболее изучены метронидазол и ципрофлоксацин. Метронидазол активен по отношению к большинству анаэробов, особенно при их пристеночной концентрации в кишке, способствует улучшению результатов хирургического лечения и частоты рецидивов. Хорошие результаты показал орнидазол, но его применение ограничено из-за побочных эффектов. Ципрофлоксацин особенно эффективен против кишечной палочки и энтеробактерий, но не против анаэробных бактерий, но имеет достаточно много побочных эффектов. Интересен рифаксимин, который почти не всасывается в кишке и обладает высокой безопасностью и широким спектром против грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая аэробы и анаэробы, в том числе бактероиды и кишечную палочку. Пробиотики являются весьма привлекательной перспективой лечения ВЗК. Они конкурентно взаимодействуют с комменсальной и патогенной флорой. Хороший эффект дают пробиотики на основе лактобацилл GG.

^ Место иммуносупрессии при ВЗК

Проф. E.F. Stange (Германия) представил результаты мета-анализа иммуносупрессивной терапии при ВЗК. Он подчеркнул, что примерно 20% хронических пациентов резистентны к терапии стандартными кортикостероидами и аминосалицилатами. Кроме того, около 36% пациентов нуждается в более энергичной иммуносупрессивной терапии. Докладчик привел данные об эффективности азатиоприна и 6-меркаптопурина, в основном при БК, упомянув о достаточно большом числе побочных эффектов (панкреатиты, депрессия костного мозга, аллергические реакции, гепатит). Метотрексат также чаще эффективен при БК, но не при ЯК. Однако в целом его эффективность невысока. Новый иммуносупрессант микофенолат мофетил сравним с азатиоприном, но его клинические испытания малоубедительны. При ЯК более эффективен циклоспорин (примерно у половины тяжелобольных), который нередко позволяет избежать колэктомии.

^ Биологическая терапия ВЗК

Лекция мастер-класса проф. W.J. Sandborn (США) была посвящена комплексу биологических методов лечения ВЗК. Среди препаратов биологической терапии наиболее известен инфликсимаб. Кроме того, разработан целый ряд новых средств – антагонисты фактора некроза опухоли (адалимумаб, цертолизумаб пегол, этанерцепт, CDP571, онерцепт), антагонисты молекул адгезии (натализумаб, MLN-02) и другие. Некоторые из них (этанерцепт, CDP571, онерцепт) оказались неэффективными в терапии ВЗК. Другие (адалимумаб, цертолизумаб пегол, натализумаб, MLN-02) продемонстрировали эффект в отношении индукции и/или поддержания ремиссии при БК и/или ЯК. Проводятся предварительные исследования эффективности при ВЗК анти-IL-12-антител, анти-IL-6-антител, соматотропина, сарграмостима (GMCSF), эпидермального фактора роста, визилизумаба (анти-CD3-антитела), аликафорсена, антител к γ-интерферону, даклизумаба (антитела к рецепторам IL-2). Развитие этого направления играет важную роль для совершенствования терапии ВЗК в будущем.

Показания к применению инфликсимаба обсудил проф. G. Rogler (Германия). В исследовании ACCENT I было показано, что инфликсимаб может найти применение при рефрактерной к стандартной БК, включая свищевую форму. В большинстве стран Европы инфликсимаб назначается пациентам с тяжелой активной БК при отказе от кортикостероидов, иммуносупрессантов и хирургического лечения. Инфликсимаб может назначаться, например, после неудачного лечения азатиоприном и метотрексатом, но только при отсутствии септических осложнений. При этом существует высокий риск развития туберкулеза, что требует соответствующего тщательного обследования пациентов. В исследованиях АСЕ1 и АСЕ2 изучалась эффективность и безопасность инфликсимаба при ЯК, однако данные пока весьма противоречивы. Подчеркнуто, что инфликсимаб при ЯК ни в коем случае не должен быть использован вместо стандартной терапии кортикостероидами и месалазином (5-АСК). Возможно, препарат найдет применение при тяжелых стероид-зависимых или рефрактерных (как к кортикостероидам, так и к азатиоприну) формах заболевания как альтернатива циклоспорину и колэктомии.

^ Как лечить ВЗК: "снизу вверх" или "сверху вниз"?

Различные подходы к терапии ВЗК были рассмотрены в лекции д-ра H. Herfarth (Германия). Стандартная терапии ВЗК является "восходящей". То есть первоначально больных лечат препаратами 5-АСК и/или глюкокортикоидами, а в рефрактерных случаях назначают иммуносупрессанты. С появлением инфликсимаба обсуждается т.н. "нисходящий" метод лечения. Приводится пример лечения ревматоидного артрита, когда назначение инфликсимаба приводит к возможному снижению потребности в иммуносупрессантах и глюкокортикоидах. Однако индивидуальные маркеры эффективности такой терапии до сих пор не ясны, нередко требуется до десяти курсов этого достаточно дорогостоящего лечения. В целом же, большинство исследователей считают "восходящий" метод начальной терапии с использованием 5-АСК и кортикостероидов более оправданным, особенно с учетом серьезных побочных эффектах более агрессивного "нисходящего" подхода.

^ Хирургическое лечение осложнений болезни Крона и язвенного колита

Проф. Г.И. Воробьев и проф. Н.В. Костенко из ГНЦК (Россия) представили сообщения о хирургическом лечении осложнений болезни Крона и язвенного колита. Хирургическое лечение БК было направлено на устранение стриктур, свищей, перианальных нарушений, профилактику послеоперационных расстройств, синдрома короткой кишки. После хирургического лечения все пациенты получали поддерживающую терапию препаратами 5-АСК и азатиоприна. Иногда требовались повторные хирургические вмешательства. Летальность и частота общих осложнений были относительно невысокими.

Хирургическое лечение при язвенном колите проводили при тяжелом течении, наличии гормональной резистентности, выраженных кровотечениях, токсической дилатации и перфорации кишки. Примерно в 8–9% имела место малигнизация. Способами вмешательства были резекция толстой кишки, наложение илеостомы или сигмостомы, реконструкция анального канала. Использовались новые лапароскопические и ультразвуковые технологии.




Скачать 141,93 Kb.
оставить комментарий
Дата30.09.2011
Размер141,93 Kb.
ТипДокументы, Образовательные материалы
Добавить документ в свой блог или на сайт

Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Разместите кнопку на своём сайте или блоге:
rudocs.exdat.com

Загрузка...
База данных защищена авторским правом ©exdat 2000-2017
При копировании материала укажите ссылку
обратиться к администрации
Анализ
Справочники
Сценарии
Рефераты
Курсовые работы
Авторефераты
Программы
Методички
Документы
Понятия

опубликовать
Документы

наверх