«биологическая активность» icon

«биологическая активность»


1 чел. помогло.
Смотрите также:
Биологическая активность выщелоченных черноземов юго-востока республики татарстан 03. 00. 04...
Публикации в периодических изданиях...
Лечебно-профилактические гомогенизированные гели из бурых водорослей: биологическая активность...
Синтез, свойства и биологическая активность новых водорастворимых производных на основе ω...
Биологическая активность липидов и фотосинтетических пигментов водорослей дальневосточных морей...
Лекция № Введение в курс. Медико-биологическая статистика. Медицинская и биологическая физика...
Синтез, свойства и биологическая активность...
«биологическая активность»...
Синтез, строение и биологическая активность новых производных гидразида салициловой кислоты 02...
План Классификация микроорганизмов по механизму функционирования электронотранспортной цепи...
Примерная программа наименование дисциплины «Биологическая химия» Рекомендуется для направления...
Учебно-методический комплекс дисциплины «Биологическая химия» вузовского компонента цикла дс...



Загрузка...
страницы: 1   2   3   4   5   6
вернуться в начало
скачать

Рис. 11-1. Схема взаимодействия интеркаляторной молекулы

метоксипсоралена 19 с основаниями ДНКпри фотовозбуждении.

В синтезе метоксипсоралена 19 исходят из 2,3-дигидробензофурана (21), который получают внутримолекулярной циклизацией О-винильной группы производного диэфира пирогаллола (20), протекающей под действием перкислоты. Соединение 21 затем обрабатывают HCN в присутствии хлорида цинка и соляной кислоты, что приводит к введению формильной группы в орто-положение к свободной гидроксильной группе. Альдегид (22) далее циклоконденсируют при нагревании с уксусным ангидридом, получая дигидробензокумарин (23). Его дегидрируют палладием на угле до метоксипсоралена 19.



5.4.2. Синтез лекарственных веществ пиридинового ряда

В середине 1990-х годов исполнилось 150 лет химии пиридина и около 70 лет с начала введения в лечебную практику синтетических лекарственных веществ с пиридиновым фрагментом. В настоящее время из 1500 наиболее известных лекарственных веществ, применяемых в медицине, 5% составляют препараты пиридинового и 6% пиперидинового ряда. Эра пиридиновых лекарственных веществ началась после открытия витамина В5. Установление в начале 20-го века простоты его строения - это природное соединение с важным биодействием оказалось 3-пиридинкарбоновой (никотиновой) кислотой - стимулировало синтетические исследования производных пиридина для поиска искусственных лекарственных веществ. Уже в 1920-х годах был получен диэтиламид никотиновой кислоты (кордиамин), полезный для лечения нарушений кровообращения. Начиная с 1945 года, в течение десяти лет появились гидразиды и тиоамиды пиридинкарбоновых кислот, обладавшие противотуберкулезными свойствами. В 1950-х годах были синтезированы пиридинальдоксимные антидоты, эффективные в лечении отравлений фосфорорганическими отравляющими веществами и пестицидами. В 1960-1980-х годах были созданы серии нейролептиков,спазмолитиков, антигипертензивных и антигистаминных препаратов на основе производных пиридина. И в настоящее время ведутся непрерывные поиски новейших более эффективных и безопасных лекарственных веществ с пиридиновой основой практически для всех областей химиотерапии.

  1. Витамин В5 и противотуберкулезные средства на основе

пиридинкарбоновых кислот

Витамин В5 (ниацин, 1) предотвращает развитие пеллагры (его старое название - витамин РР - Pellagra preventing), болезни кожи, которая сопровождается нервными расстройствами, потерей памяти, а в тяжелых случаях приводит к смерти. Ниацин участвует в регуляции деятельности нервной системы и желудочно-кишечного тракта, поддерживает нормальный метаболизм, ингибирует выброс

свободных жирных кислот, уменьшает уровень холестерина в плазме крови. Его применяют в клинике не только для лечения пеллагры, но и рекомендуют также при инфекционной желтухе, бронхиальной астме, гипертонии, сердечно-осудистых заболеваниях. В последние десятилетия показано, что комплекс никотинамида с хлоридом железа можно использовать для эффективного восполнения потерь железа в организме. В виде комплекса с хлоридом кобальта он рекомендован при лечении переломов костей. Никотиновая кислота тормозит рост саркомы,

а ее соль с алюминием (III) оказывает антиспастическое и сосудорасширяющее действие.

В виде никотинамида (2) этот витамин входит в состав коферментов никотинамидадениндинуклеотида (окисленная форма с пиридиновым фрагментом, НАД+, 3) и никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ, 4). Оба кофермента являются простетическими группами дегидрогеназ и участвуют в окислительно-восстановительных процессах. В реакциях дегидрирования активная часть НАД+ (его пиридиновый фрагмент) принимает от субстрата (например, спирта) гидрид-



ион и восстанавливается до слабо связанной с ферментом формы НАД-Н, в которой уже присутствует 1,4-дигидропиридиновый фрагмент. От субстрата затем отщепляется и переходит в раствор протон, и из спирта, таким образом, возникает альдегид или кетон.

Разработано несколько методов промышленного синтеза ниацина. Все они основаны на окислении 3-метилпиридина или 2-метил-5-этилпиридина, получаемых по реакции Чичибабина, соответственно, парофазной конденсацией акролеина с аммиаком при 350-400о С на алюмосиликатных катализаторах или жидкофазной конденсацией паральдегида с аммиаком в присутствии серной кислоты при 200о С и повышенном давлении. Эти алкилпиридины затем окисляют азотной кислотой при повышенной температуре в пиридинкарбоновые кислоты. В случае получения 2,5-дикарбоновой кислоты ее легко монодекарбоксилируют при нагревании до 180-200оС - при этом отщепляется только -карбоксигруппа и образуется ниацин 1. Окислительным аммонолизом этих же алкилпиридинов можно получать цианпиридины, которые затем гидролизуют в ниацин 1 или в ниацинамид 2.



Ниацин использован для синтеза кордиамина (5) -аналептика и стимулятора ЦНС. С этой целью сначала получают из кислоты 1 ее хлорангидрид, который переводят действием диэтиламина в амид 5.



При О-ацилировании тетрагидрофурфурилового спирта хлорангидридом никотиновой кислоты в присутствии поташа синтезируют эфир (6) - никотафурил (трафурил),используемый для лечения ревматизма.

Не меньшую известность приобрели также производные 4-пиридинкарбо-новой (изоникотиновой) кислоты благодаря в основном их противотуберкулезному действию. Статистика по развивающимся странам утверждает, что туберкулез ответственнен за одну из четырех смертей. Во всем мире ежегодно умирает от туберкулеза около трех миллионов человек (данные на начало 90-х годов). К настоящему времени многие разновидности туберкулезных микобактерий (Micobacterium tuberculosis), селящиеся в легких человека, выработали резистент-ность к действию большой части когда-то эффективных противотуберкулезных препаратов. В настоящее время приходится применять комбинации из нескольких

лекарств для более успешной борьбы с возбудителями туберкулеза. Однако уже стали известны случаи устойчивости некоторых мутантных микобактерий и к комплексным средствам, в которые могут входить до семи различных препаратов. В самое последнее время появилось сообщение, что найден способ блокирования биосистем, используемых патогенными бактериями для быстрой выработки ими резистентности к антибактериальным лекарственным веществам, что

дает надежду возвращения многих старых препаратов (особенно пенициллинов).

Одним из наиболее широко используемых с 1952 года антитуберкулезных средств является дешевый и малотоксичный гидразид 4-пиридинкарбоновой кислоты - изониазид (7). Он является антагонистом никотинамида 2, контролирующего внутриклеточные редокс-процессы. Точный механизм его действия на микобактерии пока неизвестен, хотя предполагают, что он может блокировать фермент, ответственный за биосинтез высших жирных кислот, участвующих в формировании стенок микобактериальных клеток.

Изониазид 7 синтезируют по следующей схеме. Методом Чичибабина получают 4-пиколин и окисляют его в изоникотиновую кислоту или в ее нитрил. Затем действием гидразина превращают ее эфир или нитрил в целевой гидразид 7. Конденсацией ванилина с изониазидом получают еще один противотуберкулезный препарат - фтивазид (8), обладающий меньшей токсичностью, чем его предшественник.



Высокую способность подавлять развитие микобактерий имеют также тиоамиды - этионамид (13) и протионамид (14), введенные в практику 45 лет назад. Эти производные имеют строение амидов тиоизоникотиновой кислоты. Их синтезируют на основе 2-пиколина. Сначала действием фениллития и соответствующего алкилгалогенида наращивают метильную группу до этильной или пропильной, а затем оба гомолога (9) окисляют в N-оксиды (10) и хлорируют их три-

хлороксидом фосфора до 4-хлорпиридинов (11). В последних нуклеофильно замещают хлор на циангруппу и затем в соединении (12) действием сероводорода превращают циангруппу в тиоамидную, получая искомые противотуберкулезные тиоамиды 13 и 14.



Гидразидными производными 4-пиридинкарбоновой кислоты являются также ипразид и ниаламид, которые, однако, используются в качестве антидепрессантов, а не бактерицидов. Считается, чтомеханизм их действия заключается



в ингибировании фермента моноаминооксидазы (МАО), которая отвечает за дезактивацию в организме медиаторов нервного возбуждения. Эти препараты необратимо связывают МАО, что приводит к прекращению окислительного дезаминирования норадренолина, дофамина и серотонина, к их накоплению в участках мозга и таким образом к улучшению передачи нервных импульсов и снятию тяжелых депрессий у психически больных.

К производным 2-пиридинкарбоновой кислоты относится фузариновая кислота (18). Она является метаболитом плесени Fusarium oxysporum и обладает антибактериальным действием. Этот антибиотик ингибирует дофамингидроксилазу и останавливает тем самым биосинтез нейрогормона норэпинефрина. На первой стадии её синтеза осуществляют [4+2]циклоприсоединение метилвинилкетона к 1-этоксигексену, которое происходит с умеренным выходом при нагревании в присутствии гидрохинона. Дальнейший гидролиз образовавшегося дигидропирана (15) в водной уксусной кислоте приводит к 1,5-дикарбонильному производному (16), циклизуемому затем в присутствии гидроксиламина в 2-метил-5-бутилпи-ридин (17). Селективным окислением этого диалкилпиридина диоксидом селена получают с высоким выходом антибиотик 18.



Группа аминопиридинов включает значительное число биологически активных производных. В качестве примера можно привести супрастин (19), обладающий антигистаминным действием и применяемый при аллергических дерматозах. Другим примером служит триаминопроизводное феназопиридин (22), который используется в качестве анальгетика при болезненном мочеиспускании. Его производят двойным аминированием 2-пиридона (20) амидом натрия при нагревании (200о С) в диметиланилине с последующим азосочетанием диамина (21) с фенилдиазоний хлоридом в кислой среде.



  1. Антидоты, витамин В6 и некоторые другие лекарственные

вещества с пиридиновым ядром

В 1950-1960-х годах был синтезирована группа очень важных пиридин-альдоксимов, например, (23-25), используемых в качестве антидотов (противо-ядий) при отравлении фосфорорганическими пестицидами. По механизму биодействия они оказались реактиваторами фермента холинэстеразы. Нормальная



функция этого фермента, заключающаяся в гидролизе нейромедиатора ацетилхолина на неактивный холин и уксусную кислоту, блокируется такими пестицидами как паратион или О,О-диэтил-О-паранитрофенилтиофосфат, а также боевыми отравляющими веществами нервнопаралитического действия типа зарина (изопропиловый эфир метилфторфосфоновой кислоты). Эти яды имеют большее сродство к остаткам серина (его гидроксилу) и аспарагиновой кислоты (ее свободной карбоксильной группе), находящимся в активном центре холинэстеразы. Ингибированный таким образом фермент перестает перерабатывать нейромедиатор, что приводит к перевозбуждению холинорецепторов и нервной системы из-за резкого повышения концентраций ацетилхолина. Антидоты действуют по принципу фармакологического антагонизма - они деблокируют фермент холинэстеразу за счет их более прочного взаимодействия с фосфорорганическим ядом (рис. 5.1).



Рис. 5.1. Схема двухточечного взаимодействия холинэстеразы с нейромедиатором ацетилхолином (приведены также его изостеричные антагонисты - паратион, зарин и деблокатор-антидот аллоксим, 25).

Гидрокси- и гидроксиметилпроизводные пиридина также испльзуются в качестве лекарственных веществ. Например, к этому ряду принадлежат антиатеросклеротический препарат пармидин (27), витамин В6 (28) и антималярийное средство энпиролин (47). Пармидин производят окислением перманганатом калия 2,6-диметилпиридина до дипиколиновой кислоты, которую затем этерифи-

цируют бутанолом, так как именно такой диэфир легко восстанавливается гидрид-ионом до диола (26). Действием на этот спирт метилизоцианата получают конечный продукт 27.



К витамину В6 относятся три соединения, отличающиеся строением заместителя при С-4: это пиридоксин (28), пиридоксаль (29) и пиридоксамин (30), которые легко взаимно превращаются в организме. Пиридоксальфосфат входит в



качестве простетической группы в ферменты трансаминазы, участвующие в обратимом переносе аминогрупп (переаминирования) белковых аминокислот. В медицине используют пиридоксин и пиридоксальфосфат при заболеваниях нервной системы (невралгия, радикулит и др.) и кожи (экзема, псориаз, нейродермит). Дисульфидное производное пиридоксина - пиридитол (31а), является психотропным агентом антидепрессантного действия с седативным компонентом. Он проявляет ноотропный эффект и уменьшает головные боли. Назначают перидитол при неглубоких депрессиях, мигрени, церебральном атеросклерозе, а у детей при задержке психического развития и олигофрении. Уместно отметить, что ноотропным и анксиолитическим (снимающим беспокойство) эффектом обладает мексидол (31б), который также имеет гидроксигруппу при С-3. В основном он используется в виде сукцината как антиоксидант и антигипоксант. Интересно, что в виде гидрохлорида этот гидроксипиридин (эмоксипин, 31в) применяют в качестве ретинопротектора - для защиты глазной сетчатки от действия света высокой интенсивности. Он также способствует рассасыванию внутриглазных кровоизлияний.

Один из промышленных методов синтеза витамина В6 начинается с конденсации ацетона с метиловым эфиром метоксиуксусной кислоты до метоксиацетилацетона (32). На следующей стадии его циклизуют с цианацетамидом, получая



3-цианопиридон-2 (33), который затем нитруют в 5-нитропроизводное (34) нитрогруппа стабилизирует таутомерную гидроксиформу). Хлоридом фосфора(V) гидроксипиридин 34 переводят в 2-хлорпиридин (35), который дехлорируют с помощью водорода на палладиевом катализаторе. При этом происходит также гидрирование нитро- и цианогруппы в аминные, в результате чего образуется аминопиридин (36). Затем в этом соединении 36 превращают обе аминные группы (через соли диазония) в гидроксильные, а эфирную группу при С-4 омыляют, завершая таким образом синтез пиридоксина 28. Селективным окислением диоксидом марганца гидроксиметильной группы при С-4 до альдегидной получают пиридоксаль 29. Восстановлением его оксима синтезируют пиридоксамин 30.

Более эффективный метод синтеза пиридоксаля основан на циклизации N-формил-D,L-аланина (37) под действием пентаоксида фосфора в оксазол (38).



Последующая [4+2]циклоконденсация по Дильсу-Альдеру этого оксазола с эфиром 1,4-бутендиовой кислоты приводит к оксаазабициклогептену (39). Этот бицикл при нагревании в кислых условиях расщепляется и дегидратируется с образованием замещенного пиридина (40). На последней стадии два алкоксикарбонильных заместителя, восстановливают до гидроксиметильных групп.

Энпиролин 47 является структурным аналогом хинина и проявляет токсическое действие против плазмодиев - микроорганизмов, вызывающих малярию. При синтезе энпиролина ненасыщенную кетокислоту (41) конденсируют с три-фторацетилметилпиридиний бромидом (42) и ацетатом аммония. Конденсация



происходит через промежуточный илид и 1,5-дикетон с образованием замещенной изоникотиновой кислоты (43). При ее конденсации с 2-пиридинлитием образуется дипиридилкетон (44), который затем восстанавливают боргидридом натрия до спирта (45). Последний каталитически гидрируют в уксусной кислоте и получают диастереомерную смесь энпиролина (46). Селективность восстановления связана со значительно большей стерической доступностью неподеленной электронной пары азота в монозамещенном пиридиновом ядре к протонированию и отсутствием в нем электроноакцепторных заместителей. Расщеплением смеси диастереомеров получают более активный R,R-изомер энпиролина (47).

Следует подчеркнуть, что до сих пор ощущается острый недостаток новых эффективных антималярийных агентов, в связи с быстро растущем числом заболеваний в развивающихся странах.


Лекция 12

  1. ^ Антигипертензивные вещества тетрагидропиридиновой

основой

С конца 1960-х годов в лечении болезней, связанных с высоким кровяным давлением и нарушениями в сердечно-сосудистой системы, наметились серьезные позитивные сдвиги, так как в это время на фармацевтическом рынке появились первые представители блокаторов кальциевых каналов. Самыми интересными из них оказались производные 1,4-дигидропиридинов, причем наиболее эффективные препараты были синтезированы в 1980-1990-х годах. К настоящему времени они составляют большой фармацевтический блок вазодилататоров и антигипертензивных средств (несколько десятков препаратов этого типа, например,



никардипин, нифедипин, фелодипин и др.). Нифедипин в 1990-м году по сумме мировых продаж всех лекарственных веществ находился на четвертом месте

(1,95 млрд долларов).

Большинство лекарственных веществ дигидропиридинового ряда получают по методу Ганча конденсацией ароматических альдегидов с ацетоуксусным эфиром и его производными в присутствии ацетата аммония. К недостаткам указанного метода относят малую селективность и низкие выходы целевых продуктов, особенно в случае получения несимметрично замещенных дигидропиридиновых эфиров.



Механизм биодействия дигидропиридинов основан на перекрывании каналов клеточной мембраны, через которые из окружающей клетку среды (где концентрация ионов кальция составляет 3.10-3 М) внутрь клетки (концентрация Ca+2 = 1.10-7 М) поступают ионы кальция, вызывающие различные биореакции и в том числе сокращение гладких мышц сосудов. Нормальный обратный отток отработавших ионов кальция против градиента концентраций обеспечивается ферментом кальций-АТФазой (кальциевым насосом, использующим энергию АТФ, получаемую по реакции: Enz + АТФ  Enz-Ф + АДФ + Е). При нарушениях их обратного транспорта из клетки или при слишком интенсивном их поступлении внутрь ее, возникает гипертония, увеличивается нагрузка на сердечную мышцу, что может привести к инфаркту миокарда. Дигидропиридины (ДГП) взаимодействуют со своими рецепторами (ДГП-рецепторы), которые, по-видимому, расположены в непосредственной близости к кальциевым каналам и блокируют последние. Это приводит к резкому уменьшению поступления ионов кальция в клетку и, таким образом, к расслаблению мышцы кровяного сосуда, снижению

давления и облегчению работы сердца при ишимической болезни и инфарктах.


Рис. 12-1. Схема биотранспорта ионов кальция внутрь клетки и из неё. Указано место блокирования доступа Са (II) внутрь клетки при взаимодействии лекарственного вещества (ЛВ) с ДПГ-рецептором (пояснения в тексте). ИК- ионоформный канал (см. рис. 12-2).

Не так давно обнаружено, что -гидроксимасляная кислота присутствует в виде природного стереорегуляторного полиэфира (полиБОМК) в плазме крови человека. Оказалось, что этот полиэфир входит также в состав мембранных каналов, служащих для биотранспорта ионов кальция через клеточные мембраны. Поли БОМК совместно с полифосфатом образует двуспиральный комплекс, пронизывающий липидную мембрану. Спираль неорганического полифосфата расположена внутри спирали органического полиэфира. Причем липофильные метильные группы последнего ориентированы наружу, а полярные С=О и С-О-С группы - внутрь. Ионы кальция связаны с полифосфатом и координируют со сложноэфирными группами органического полимера. При ферментативном гидролизе полифосфата ионы кальция могут поступатьво внутриклеточную цитоплазму, где в качестве вторичного сигнала вызывают соответствующие биохимические реакции. Установление строения ионоформного канала позволяет приступить к синтезу новой нруппы лекарственных веществ - биомиметиков полиБОМК.

Рис. 12-2. Схема ионоформного канала для транспорта ионов кальция через клеточную мембрану (полиБОМК - поли--оксимасляная кислота).

Недавно при поиске более эффективных антигипертензивных средств в ряду производных 1,4-дигидропиридина неожиданно было открыто новейшее нейропротекторное лекарственное вещество цереброкраст. Он действительно



обладает высоким сродством к ДГП-рецепторам, но основным эффектом цереброкраста оказалось усиление функций головного мозга. Он проявляет ноотропное действие, улучшая познавательные способности и память, а также нейропротекторную активность (корректируя возрастные, антигипоксические и антиалкогольные нарушения в нейронах).

^ 5.4.2.4. Производные тетрагидропиридинов

Биологически активные тетрагидропридины представлены в современном лекарственном арсенале в основном 1,2,3,6-гидропроизводными. Хорошо известна группа гипотензивных веществ, содержащих гуанидиновую функцию, и среди них выделяется гуанциклин (5), объединяющий в своей структуре тетрагидропиридиновый скелет с гуанидилалкильным заместителем. Пиперидон (1), лежащий в основе его синтеза, получают ступенчатым присоединением двух молекул эфира пропеновой кислоты к метиламину с последующей циклизацией N-метил-N,N-бис(этоксипропионил-3)амина по методу Дикмана в 3-этоксикарбонилпиперидон-4, который затем гидролизуют и декарбоксилируют. Действием метиллития на пиперидон 1 и дегидратацией промежуточного пиперидола получают 1,4,-пиперидеин (2). Его затем N-деметилируют цианбромидом до NH-пиперидеина (3). Для введения аминоэтильной группы соединение 3 N-алкилируют хлорацетонитрилом и восстанавливают CN-группу. На последней стадии синтеза гуанциклина 5 амин (4) конденсируют с S-метиловым эфиром тиомочевины.



Широко используется в психиатрии нейролептик дроперидол (10), применяемый также в сочетании с фентанилом для успокоения и обезболивания. В синтезе этого производного тетрагидропиридина проводят конденсацию фенилендиамина с пиперидоном (6). Реакция протекает, по-видимому, через образование енамина (7) и своеобразную таутомеризацию, заключающуюся в CN перекарбэтоксилировании. Затем происходит циклоконденсация с образованием бензимидазолинового ядра. После восстановительного снятия защитной (бензильной)



группы в соединении (9) проводят алкилирование хлорбутирофеноном и получают дроперидол 10. Следует отметить, однако, что в данном случае наличие двойной связи в 6-членном азацикле не является решающим структурным фактором для проявления нейролептической активностьи, так как гидрированный аналог дроперидола 10 - бенперидол (11) также обладает свойствами транквилизатора.

Противовоспалительное средство фенпипалон (16) получают N-алкилиро-ванием тетрагидропиридина (15) 5-хлорэтилоксазолидин-2-оном (14). Последний синтезируют действием фосгена на 3-гидроксипирролидин (12) через бициклокарбамат (13).



В 1983 году у давно известного вещества 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетра-гидропиридина (ТГП, 20) были обнаружены свойства мощного нейротоксина, который продуцировал у человека симптомы болезни Паркинсона. Позднее был установлен дофаминэргический механизм его действия и показано, что замена при азоте метильной группы на другие, а также введение некоторых заместителей в

пиперидеиновое кольцо приводит к полной потере нейротоксичности. Введение же заместителей в бензольное кольцо изменяет нейротоксичность незначительно. Наличие двойной связи при С45 является решающим фактором для проявления указанных свойств. В настоящее время ведутся интенсивные исследования по синтезу многочисленных производных этого ТГП с целью поиска среди его структурных аналогов таких веществ, которые могли бы стать антипаркинсоническими лекарствами. ТГП 20 сам по себе оказался замечательным веществом, широко используемым для создания на экспериментальных животных моделей болезни Паркинсона, необходимых для эффективного выявления новых потенциальных препаратов антипаркинсонического действия.

Синтез ТГП 20 осуществляют конденсацией формальдегида с метиламином и альфа-метилстиролом (17), химизм которой представлен ниже. Промежуточный карбкатион (17а) может циклизоваться по двум каналам - с образованием



тетрагидро-1,3-оксазина (18) и пиперидола (19). Смесь этих двух веществ без разделения дегидратируют при нагревании в кислой среде. Оба вещества при этом превращаются в ТГП 20. В другом методе синтеза ТГП 20 промежуточный пиперидол 19 получают из пиперидона (1).

Антигистаминный и антихолинэргический агент тефорин (перновин, 21) имеет строение инденопиридина и включает тетрагидропиридиновый фрагмент. В качестве лекарственного вещества он применяется в виде цитрата для лечения аллергических заболеваний (крапивницы, сенной лихорадки, зудящих дерматозов, рините). Его промышленный синтез осуществляют в четыре стадии. Сначала нагреванием ацетофенона с параформом и метиламином в кислой среде получают двойную соль Манниха, которую без выделения циклизуют до 3-бензоил пиперидола (22) обработкой реакционной смеси щелочью. Последующее нагревание спирта 22 с бромистоводородной кислотой приводит к его дегидратации и электрофильной внутримолекулярной циклоконденсации промежуточного 3-бензоилпиперидеина. В результате образуется инденопиридин (23), диеновый фрагмент в котором частично восстанавливают натрийборгидридом и получают



тетрагидроинденопиридин 21. Ведутся работы по модификации заместителей и степени насыщенности этой полициклической системы с целью усиления антигистаминного действия, а также изменения картины фармакологической активности (антидипрессантный, антиаритмический и другие эффекты).

^ 5.4.3. Анальгетики и транквилизаторы пиперидинового ряда

Группа важнейших анальгетиков пиперидинового ряда берет свое начало с 1940-х годов, после создания меперидина (петидин, лидол, 23а). Это обезболивающее лекарственное вещество, обладающее кроме того выраженным спазмолитическим действием, остается до сих пор широко применяемым препаратом, наряду с целым рядом его ближайших структурных аналогов (анилеридина 23б, морферидина 23в, карбетидина 23г фуретидина 23д). Его синтез начинают с конденсации бис(2-хлорэтил)амина с нитрилом фенилуксусной кислоты в присутствии амида натрия. Полученный (21) 4-цианопиперидин гидролизуют до кислоты,

которую превращают в хлорангидрид (22). Этерификацией последнего получают меперидин 23а.

Обнаружение анальгетической активности у большой серии производных 4-фенилпиперидина, синтезированных на основе идеи упрощения структуры

известного природного анальгетика морфина, привело к выводу правила Бекетта-Кейзи, оказавшегося, несмотря на свою упрощенность, полезным на определенном этапе создания фармакологического блока морфиноподобных анальгетиков,



особенно в 1960-1970-х годах. В соответствии с этим правилом при "конструиро-вании" потенциального анальгетика опиоидного типа (взаимодействующего с рецептором морфина) необходимо, чтобы его структура включала: 1) четвертичный атом углерода; 2) ароматическое кольцо при этом атоме; 3) третичный атом азота на расстоянии, эквивалентном двум атомам углерода sp3-конфигурации, считая от указанного четвертичного атома углерода. Так, расширение шестичленного пиперидинового кольца до семичленного (см. этогептазин 27) или сужение гетероцикла до пирролидинового (см. пролидин, 29) не снижает анальгетическую эффективность.



Это правило "работает" не только в случае алкоксикарбонильного заместителя при С-4 гетероцикла, но и при его замене на такие группы, как гидроксильная, ацилоксильная, амидная и алкильная (хотя есть и значительное число примеров несоответствия этому правилу). Так, продин (28), пролидин (29) и промедол (39)являются эффективными анальгетиками. Однако сохранение высокого уровня анальгетической активности требует наличия метильной группы в -положении гетероцикла. Установлена зависимость уровня биоактивности от абсолютной конфигурации ассиметрических центров в молекуле анальгетика, например, -продин 28, имеющий 3-метильный и 4-фенильный радикалы в транс-диэкваториальном положении, обладает наибольшей активностью.

Этогептазин 27 получают последовательным алкилированием фенилацетонитрила через производные (25 и 26). Соединение 26 термически циклизуют и превращают циангруппу в этоксикарбонильную.




Для формирования несимметрично замещенного пиперидинового кольца в продине используется присоединение метиламина к акрилату, а затем -аланина (30) к метакрилату. Образовавшийся таким образом бис-(метоксикарбонилалкил)амин(31) циклизуют по методу Дикмана в пиперидон (32), который гидролизуют и декарбоксилируют, получая 3-метилпиперидон (33). Введение фенильного заместителя и пропионилирование завершают синтез продина 28.



В середине 1950-х годов был разработан синтез промедола (39), который остается ведущим анальгетиком в России. Взаимодействием ацетона с винилацетиленом по методу Фаворского (KOH, эфир) получают карбинол (34). Его дегидратируют в винилизопропенилацетилен (35) и последний гидратируют по методу Кучерова в винилаллилкетон (36), который самопроизвольно изомеризуется в дивинилкетон (37). Этот кетон циклизуют с метиламином в пиперидон (38), который в две стадии (уже рассмотренные выше) превращают в промедол 39. Постадийные выходы составляют не более 60%. Кроме того, высокую активность



проявляет лишь один стереоизомер из нескольких получаемых, и его выделение усложняет в целом процесс и удорожает производство. Поэтому в последнее время предложен альтернативный подход к синтезу промедола, базирующийся на превращении аминоспирта (40) в гидрооксазин (41) и стереоспецифичной изомеризации последнего в 1,2,5-триметил-4-фенилпиперидол-4.

Введение в положение С-4 пиперидинового кольца амидной группы [N(Ph)COEt] привело к открытию фентанила (43),самого сильного из известных анальгетиков пиперидинового ряда (его действие в 50 раз сильнее обезболивающего действия морфина). Структура этого анальгетика не отвечает полностью правилу Беккета-Кейзи. Фентанил синтезируют восстановлением имина (42) (получаемого конденсацией анилина с N-фенэтил--пиперидоном,) и последующим пропионилированием.



Все рассмотренные пиперидиновые анальгетики действуют на опиоидные рецепторы мозга, и аналогично морфину вызывают привыкание и болезненное пристрастие. Исследования по синтезу их аналогов с малой степенью привыкания (малых наркотиков, но сильных анальгетиков) привели к получению пиценадола (50), в структуре которого при С-4 пиперидинового кольца находится кроме арильного радикала алкильная группа. Базовый 1,2,3,6-тетрагидропиридин (44) получают из пиперидона 1 действием 3-метоксифениллития и дегидратацией промежуточного пиперидола. Пиперидеин 44 депротонируют с помощью бутиллития и к образовавшемуся аниону (45) добавляют пропилбромид. При этом пропилкатион вступает в бензильное положение, в результете чего образуется 4,4-дизамещенный 1,2,3,4-терагидропиридин (46), который аминометилируют в условиях реакции Манниха (диметилформамид/формальдегид) по положению С-3 через промежуточный спирт (47). Диметиламинную группу в соединении (48)



удаляют гидрогенолизом при параллельном гидрировании эндоциклической двойной связи. На последней стадии эфирную защиту в арилпиперидине (49) снимают кислым гидролизом, получая смесь изомерных фенольных изомеров, из которых перекристаллизацией выделяют цис-изомерный пиценадол 50.

Введение в -положение 4-арилпиперидола-4 ароильного радикала (вместо метильного) приводит к потере анальгетической активности. Но при этом могут проявиться другие виды биодействия, как оказалось в случае флазолона (52), который обладает противовоспалительным действием. Его синтезируют циклизацией альдольного типа (см. раздел 5.4.2.2) дикетоамина (51), получаемого конденсацией 4-фторацетофенона с формальдегидом и метиламином в кис-

лой среде.



4-Арил-4-гидроксипиперидины, имеющие при циклическом атоме азота бутирофенонный заместитель, были синтезированы при поиске новых анальгетиков (начиная с 1960-х годов). Они обладали слабыми анальгетическими свойствами, но зато оказались мощными транквилизаторами и составили новый класс препаратов, действующих на центральную нервную систему. К настоящему времент синтезированы и испытаны многие тысячи подобных структур. Некоторые из них сейчасшироко сейчас используются при лечении психических расстройств, например, шизофрении. Синтез этих лекарственных веществ основан на конденсации ацетофенонов с формальдегидо и хлоридом аммония по Манниху. На этом этапе образуется смесь соответствующих оксазинов и пиперидолов, которую, в связи с трудностью разделения и малого выхода пиперидолов, при нагревании в растворе HCl превращают в пиперидеины (53) (см. раздел 5.4.3.4). Их гидробромируют до бромпроизводных (54) и в последних атом брома нуклеофильно замещают гидроксилом. Спирты (55) N-алкилируют 1-хлорбутирофеноном, получая транквилизаторы (56 а-в) (галоперидол, трифлуперидол, моперон).



При лечении гипертонической болезни, спазмах сосудов и гладкой мускулатуры нашли применение 1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин (пирилен 59) и производное 2-пиперидинкарбоновой кислоты (димеколин 62), которые используются в виде водорастворимых четвертичных солей. На первой стадии синтеза пирилена 59 конденсируют ацетон с аммиаком в присутствии хлорида кальция, получая NH-пиперидон (57). Затем проводят восстановление карбонильной группы гидразингидратом и N-метидирование по Лей карту-Валлаху. Полученный таким образом пентаметилзамещенный пиперидин (58) кватернизуют пара-толуолсульфокислотой.



Димеколин (62) получают этерификацией 2-пиридинкарбоновой кислоты (61) этанолом с последующей переэтерификацией N,N-диметилэтанолом и кватернизацией обоих атомов азота.



В классе 2,6-диоксопиперидинов также найдены различные лекарственные вещества.Такое производное циклического имида пентандиовой (глутаровой)

кислоты, как бемегрид (63), является антагонистом снотворных и наркотиков. Его назначают в качестве аналептика при отравлениях ими или после наркоза для пробуждения и стимулирования центральной нервной системы, дыхания и кровообращения. В то же время, его близкий аналог (глютетимид 66), в котором два заместителя находятся не при С-4, а при С-3 пиперидинового цикла, обладает



противоположным биодействием - снотворным и седативным (успокаивающим ЦНС). Глютетимид получают на основе последовательных конденсаций фенил-

ацетонитрила сначала с этилхлоридом и далее с метилакрилатом. Образующийся при этом эфир (65а) гидролизуют до моноамида дикарбоновой кислоты (65б), который затем циклизуют в пиперидиндион 66 кратковременным нагреванием в кислой среде.


Лекция 13





  1. оставить комментарий
    страница4/6
    Дата03.10.2012
    Размер1,48 Mb.
    ТипЛекция, Образовательные материалы
Добавить документ в свой блог или на сайт

страницы: 1   2   3   4   5   6
хорошо
  1
Ваша оценка:
Разместите кнопку на своём сайте или блоге:
rudocs.exdat.com

Загрузка...
База данных защищена авторским правом ©exdat 2000-2017
При копировании материала укажите ссылку
обратиться к администрации
Анализ
Справочники
Сценарии
Рефераты
Курсовые работы
Авторефераты
Программы
Методички
Документы
Понятия

опубликовать
Загрузка...
Документы

наверх