«биологическая активность» icon

«биологическая активность»


1 чел. помогло.
Смотрите также:
Биологическая активность выщелоченных черноземов юго-востока республики татарстан 03. 00. 04...
Публикации в периодических изданиях...
Лечебно-профилактические гомогенизированные гели из бурых водорослей: биологическая активность...
Синтез, свойства и биологическая активность новых водорастворимых производных на основе ω...
Биологическая активность липидов и фотосинтетических пигментов водорослей дальневосточных морей...
Лекция № Введение в курс. Медико-биологическая статистика. Медицинская и биологическая физика...
Синтез, свойства и биологическая активность...
«биологическая активность»...
Синтез, строение и биологическая активность новых производных гидразида салициловой кислоты 02...
План Классификация микроорганизмов по механизму функционирования электронотранспортной цепи...
Примерная программа наименование дисциплины «Биологическая химия» Рекомендуется для направления...
Учебно-методический комплекс дисциплины «Биологическая химия» вузовского компонента цикла дс...



Загрузка...
страницы: 1   2   3   4   5   6
вернуться в начало
скачать
вещества

Путь лекарственного вещества от замысла синтетика до выпуска готовой формы сложен, трудоемок и долог. Суммарные затраты при этом могут достигать многих десятков миллионов долларов. Схема разработки нового препарата

от структуры к активности включает следующие стадии (см. рис. 2). На первой стадии проводится умозрительный или машинный перебор химических структур и выбор базовой потенциально активной структуры. На этой стадии создается замысел, что синтезировать, зачем и как. Производится анализ информации о



наличии разнородных элементов, групп атомов, функциональных группировок,

типах связей между ними, электронном строении, пространственном расположении. Совокупность этих данных (как фраза, составленная из букв, слов и связок слов, получает смысловое звучание) может сообщить целевому веществу потенциал свойств, включая физиологическую активность. В разработке целевых структур участвуют специалисты по органической, фармацевтической, биоорганической химии и химии природных и биологически активных соединений. Они же осуществляют и вторую стадию, которая заключается в лабораторной

разработке путей и методов синтеза целевого вещества и его близких структурных аналогов, их отборе по устойчивости, простоте получения, выходу, растворимости и технико-экономическим показателям. Биотестирование на третьей ступени схемы - главное сито, на котором отбраковывается основная масса неактивных и малоактивных синтезированных соединений, и остаются для продолжения углубленных испытаний наиболее перспективные вещества, обадающие высокой физиологической активностью и не проявляющие при этом токсичности и других побочных эффектов. Наиболее ответственной стадией является четвертая -клинические испытания на людях, на которой подтверждается высокая лечебная

эффективность лекарственного вещества и выясняется наличие или отсутствие неблагоприятных побочных эффектов при лечении больных. Третий и четвертый этапы наиболее длительны, и в них принимают участие фармакологи, биологи, токсикологи и медики. В случае положительных клинических испытаний лекарственное вещество получает официальный статус и передается на разработку технологии его промышленного синтеза - пятую стадию, которая является самой дорогостоящей, трудоемкой и энергоемкой. Осуществлением этой стадии занимаются технологи, инженеры, химики, физико-химики и экономисты. С заводского производства лекарственное вещество поступает в продажу (шестая стадия). Эффективность рекламы полученного таким образом препарата и объемы его

продажи определяют в дальнейшем срок жизни самого лекарственного вещества.

^ 1.7. Классификация лекарственных веществ.

Существует три основных типа классификации лекарственных веществ: 1) по медицинскому назначению; 2) по источникам получения; 3) по химическому строению. По лечебному действию лекарственные вещества подразделяют на три группы - химиотерапевтическую, нейрофармакологическую и регуляторную. К химиотерапевтическим относят противоинфекционные лекарственные вещества, действующие на паразитические организмы: антивирусные, антимикробные (антибиотики, антисептики), антитуберкулезные, антималярийные, фунгицидные, противоопухолевые, антигельминтные препараты. В нейрофармакологической группе различают лекарственные вещества, действующие на центральную

нервную систему (наркотические обезболивающие средства, снотворные и другие психотропные препараты); и действующие на периферийную нервную систему (например, местные анестетики). Отметим, что всемирная организация здравоохранения классифицировала психотропные лекарственные вещества центрального действия по специфичности их воздействия на различные психозы следующим образом: нейролептики (или большие транквилизаторы) - вещества, которые успокаивают, уменьшая реакции на внешнее возбуждение, снимают напряженность, чувство страха, агрессивность, бред, галлюцинации; седативные средства (или малые транквилизаторы) - препараты, которые также уменьшают напряженность, страх и тревогу, но в отличие от нейролептиков не проявляют антипсихотического эффекта; антидепрессанты - вещества, которые снимают угнетенные состояния (депрессии); психостимуляторы - вещества, которые стимулируют функции головного мозга, психическую и физическую деятельность. Группа регуляторных лекарственных веществ включает витамины, гормоны, метаболиты и антиметаболиты (вещества, регулирующие активность ферментных, гормональных, иммунных и генных систем).

По источникам получения лекарственные вещества делят на синтетические (составляют около 70% от всех лекарственных веществ), полусинтетические (получают из природных веществ путем их химической модификации, например, антибиотики цефалоспоринового и пенициллинового ряда) и природные (например, алкалоиды, витамины, гормональные вещества и др.).

По химическому строению лекарственные вещества разделяют на неорганические (соли, оксиды, комплексные соединения), органические синтетические производные алифатического, алициклического, ароматического и гетероциклического ряда (внутри каждого ряда лекарственные вещества подразделяют на

группы, основываясь на наличии тех или иных функциональных групп и заместителей), органические природные соединения (алкалоиды, антибиотики, гормоны, витамины, гликозиды и др.).

^ 1.8. Основные болезни человека и ведущие группы лекарственных веществ на современном фармацевтическом рынке.

Современная практическая медицина насчитывает более 10 тысяч болезней человека (теоретически возможно несколько десятков тысяч). Полагают, что из известных заболеваний около 3 тысяч являются наследственными, т.е. имеющими генетическую («молекулярную») природу. Наиболее серьезными и широко распространенными являются в настоящее время болезни сердечно-сосудистой системы, злокачественные опухоли, язвенные заболевания желудочно-кишечного

тракта, инфекционные болезни, а также заболевания нервной системы. Приведем некоторые данные по инфекционным заболеваниям, опубликованные в журнале Science за 1994 год (P.1371). Число заболеваний малярией в развивающихся странах достигает 300-500 млн случаев в год при смертности до 2,7 млн человек/год (оценка на период 1985-1992 гг.). Туберкулезом заболевают до 3,4 млн человек. Ежегодная смертность от дизентерии (диарреи), вызываемой вирусом rotavirus gastroenteritis, достигла четырех миллионов человек (1- миллион из них - дети). Число инфицированных вирусом иммунодефицита человека в развивающихся странах составило (по данным всемирной организации здравоохранения) к началу 90-х годов около двух миллионов человек. Для промышленно развитых стран характерными инфекционными заболеваниями являются ОРЗ, пневмония и грипп (около 4 млн случаев в год, из них около одного процента с летальным исходом).Постепенно растет число «молекулярных» болезней, которые связаны, например, с недостаточностью какого-либо фермента в организме больного, или же с аномальной последовательностью аминокислотных остатков в ферменте. Например, отсутствие фенил-4-монооксигеназы в печени приводит к тому, что природная аминокислота фенилаланин не превращается по нормальному пути ее метаболизма в тирозин, а окисляется в фенилпировиноградную кислоту (ФПК), вызывая умственную отсталость у детей (олигофрению).



По числу препаратов, производимых химико-фармацевтической промышленностью, первое место занимают лекарственные вещества для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Второе место принадлежит антибактериальным средствам. В ведущую группу входят также обезболивающие и противоопухолевые лекарственные вещества.

Общая сумма продаж лекарственных веществ в мире составила в 1990 г. 155 млрд долларов, а в 1995 г. - 160 ( доля США - 38%, Японии -19%, Германии -

12%). Ведущими по продажам группами лекарственных веществ в отдельных странах на 1995 г. являлись : в США - лекарственные вещества от болезней нервной системы (17% от суммы продаж лекарственных веществ в стране); в Японии - лекарственные вещества от болезней желудочно-кишечного тракта (15%); в Англии и Испании - кардиологические лекарственные вещества (12%); во Франции - антиинфекционные антибиотики (15%); в Германии - лекарственные вещества для лечения респираторных заболеваний (11%). Суммарно во всем мире больше всего закупали лекарственные вещества от ОРЗ, пневмонии и гриппа (10%), сердечно-сосудистые средства (8%), противоревматические (4%) и анальгетики (2%). Из отдельных групп лекарственных веществ первое место по сумме продаж в мире занимают пенициллиновые и цефалоспориновые антибиотики (около 8%). Первое место среди индивидуальных препаратов в 1993 г. занял противоязвенный препарат зантак (ранитидин), который был продан на общую сумму 3,5 млрд долларов.


Лекция 3

^ 2. Синтез лекарственных веществ алифатического ряда

2.1. Алкилгалогениды для наркоза

Такие алкилгалогениды, как хлористый этил (1) , трихлорметан (2) (хлороформ) и 1-хлор-1-бром-2,2,2-трифторэтан (3) (фторотан или галотан) нашли применение для ингаляционного наркоза (общие анэстетики). Установлено, что при увеличении числа атомов галогенов, а также при переходе от иодидов к бромидам и далее к хлоридам, обычно наркотические свойства алкилгалогенидов возрастают. Этилхлорид и хлороформ получают в промышленности высокотемпературным (400 С) хлорированием этана и метана:



Хлороформ синтезируют также действием гипохлоритов на этанол, этаналь или пропанон ( в присутствии гипойодита образуется йодоформ, используемый в медицине только в качестве антисептика).



Промышленное производство фторотана основано на радикальном (при

высокой температуре) бромировании или хлорировании соответствующих фреонов :



  1. ^ Группа противораковых веществ с дихлордиэтиламинным

фармакофором

Раковые болезни по смертности занимают в настоящее время второе место после сердечно-сосудистых заболеваний. В основе канцерогенеза может лежать нерациональное питание, курение и неблагоприятные экологические факторы. Причинами возникновения опухолевых клеток могут служить канцерогенные вещества (бензол, пирены, ароматические амины и т.д.), некоторые вирусы и радиация. Определенная доля раковых заболеваний ( 3%) связана с генетическими факторами. В нормальных молекулах ДНК есть участки, содержащие протоонкогены и антионкогены, от активности которых зависит возможность возникновения опухолевых клеток. При появлении таких клеток может образоваться злокачественной опухоли в месте их зарождения. Кроме того опухолевые клетки могут отрываться от однородной ткани и разноситься кровью или лимфой по организму и образовывать на чужой территории очаги роста опухоли (явление метастазирования). Опухолевая клетка характеризуется автономным от целого организма (неподконтрольным ему) и беспредельным по числу жизненных циклов ростом. Нормальная же клетка находится под контролем систем организма и после определенного числа циклов подвержена апоптозу - запрограммированному отмиранию. Кроме того быстрота деления раковой клетки намного превышает скорость деления нормальной клетки.

Химиотерапия рака имеет важнейшее значение и предназначена для подавления роста и распространения злокачественных опухолей. Современный междунаролный рынок противораковых лекарственных веществ насчитывает около сорока препаратов. Ранняя терапия рака базировалась на алкилирующих агентах (цитостатиках), первыми из которых являлись азотистый иприт и аналогичные ему вещества, содержащие в качестве фармакофорной группы 2,2’-дихлордиэтиламинный фрагмент, связанный с алифатической, ароматической



или гетероароматической основой. Предполагают, что эти агенты алкилируют гуаниновое основание ДНК опухолевой клетки по имидазольной части, приводя к отщеплению сахарофосфата и останавливая таким образом размножение клеток.

Общий метод получения бис(2-хлорэтил)аминов заключается в исчерпывающем алкилировании первичных R-аминов хлорэтанолом или оксираном с последующим нуклеофильным замещением OH-групп в образующемся диэтаноламине на атомы хлора действием тионилхлорида:



Самым распространенным лекарственным веществом этого класса является циклофосфан (R=H), а более новым препаратом, имеющим аналогичную активность, но на более широком круге опухолей, является трофосфамид (R=CH2CH2Cl). Циклофосфан получают конденсацией оксихлорида фосфора (POClз) с пропаноламином с последующим замещением атома хлора в промежуточном хлороксиде

оксаазафосфорана (7) на бис(2-хлорэтил)аминную группу:



^ 2.3. Алканолы, аминоалканолы и их эфиры. Нейромедиатор

ацетилхолин и холиномиметики

Из алифатических спиртов в лечебном деле используется этанол как антисептик и раздражающее при обтираниях и компрессах. Его также широко применяют для приготовления экстрактов и лекарственных форм. В промышленности этанол получают парофазной (прямой) или жидкофазной (через промежуточный



этилсульфат) гидратацией этилена. Кроме того его произволят из сахаридов ферментативным путем. Так из крахмала под действием амилазы солода (измельченного проросшего ячменя) на первой стадии образуется дисахарид

мальтоза, которая затем в присутствии дрожжевой мальтазы превращается в глюкозу. Последующее брожение глюкозы под действием дрожжевой зимазы оканчивается образованием этанола. Полученную в последнем случае бражку,



содержащую от 14 до 18% спирта ректифицируют и очищают на активированном угле.

Для общей анестезии уже более 150 лет используется диэтиловый эфир. Его получают нагреванием этанола в присутствии каталитического количества серной кислоты. Замедленность начала и конца биодействия, а также высокая горючесть и взрывоопасность ограничивают масштабы применения диэтилового эфира в медицинской практике.

Двухатомный спирт (10) (1,1-дигидрокси-2,2,2-трихлорэтан) или хлоральгидрат также известен с давних времен. Его используют в качестве успокаивающего, снотворного и противосудорожного средства. Производство хлоральгидрата основано на предварительном превращении этанола в присутствии хлора в трихлор-1-этоксиэтанол (11). Этот полуацетат затем при обработке серной кис-

лотой отщепляет молекулу этанола и превращается в трихлорэтаналь (хлораль, 12), гидратация которого приводит к кристаллическому хлоральгидрату 10.



Дикарбаматное производное алкилзамещенного 1,3-диола (мепробамат, мепротан, 15) применяют при нервно-психических заболеваниях для успокоения и купирования судорог. Его синтез осуществляют восстановлением 2-метил-2-пропилмалоната с помощью литийалюминийгидрида до промежуточного диола



(14), который затем обрабатывают хлорангидридом аминокарбоновой кислоты.

Сложные эфиры азотистой и азотной кислот с одно- и полиатомными спиртами широко известны как прекрасные быстродействующие спазмолитики (коронарорасширяющие средства). К ним относится изопентиловый эфир азотистой кислоты (амилнитрит, 16). Для его синтеза изоамиловый спирт превращают в алкилсерную кислоту, которую действием нитрита натрия (переэтерификация) превращают в целевой эфир 16.

Полинитраты глицерина (нитроглицерин, 17) и тетрагидроксиметилметана (эринит,18) производят этерификацией полиолов смесью азотной и серной кислот



при охлаждении. Недавно установлено, что нитроэфиры являются лишь пролекарствами, которые легко превращаются в организме в нитрат-анионы, восстанавливаемые затем гемоглобином крови и железосодержащими ферментами в монооксид азота (NO). Последний и оказывает лечебное действие, расслабляя



гладкие мышцы сосудов, снижая кровяное давление и снимая ишемические боли сердца. За последние 10-лет сложилось представление, что NO является эндогенной молекулой с функциями сигнала межклеточного взаимодействия. Эта сигнальная молекула образуется в организме эндогенно из аргинина ферментом NO-



синтетазой. Монооксид азота выполняет в организме роль нейромедиатора, развивает иммунные реакции и участвует в системе долговременной памяти. За это открытие ученым была присуждена Нобелевская премия в области медицины за 1998 год. В настоящее время ведутся интенсивные работы по синтезу и поиску новейших лекарственных вществ, генерирующих NO в организме.

К классу биологически важных аминоалканолов принадлежит 2-аминоэтанол (холин), который в виде ацетилхолинхлорида (19) синтезируется биогенно (в организме) и участвует в передаче нервного импульса, являясь нейромедиатором возбуждения.



Как известно, клетки нервной системы (нейроны), не имеют непосредственного контакта друг с другом. Они разделены синаптическими щелями, через которые сигнал (передаваемый в виде бегущей по нейронной мембране волны поляризации-деполяризации) пройти не может без определенного посредника, называемого нейромедиатором (или нейротрансмиттером). Передача нервного импульса от одного нейрона к другому происходит следующим образом (см. рис.3). По достижении нервным сигналом конца возбужденной клетки (нейрон 1) в ее пресинаптической области синтезируется нейротрансмиттер (АХ), который затем выбрасывается в синаптическую щель и быстро диффундирует к своему рецептору (R) , расположенному в постсинаптической мембране покоящейся клетки (нейрое 2). Один из рецепторов ацетилхолина представляет собой белок,



Рис.3. Передача нервного импульса ацетилхолином (АХ) через синапти-

ческую щель. Расширение ионофорного канала под действием АХ.


состоящий из пяти субъединиц (схема Б). Он образует цилиндрический канал, который с одной стороны выступает на 65 ангстрем в синаптическую щель, а с другой - пронизывает липидный бислой мембраны, входя на 15 ангстрем внутрь клетки. Этот узкий канал (или пора) расширяется до 20 ангстрем при "посадке" на рецептор нейромедиатора (комплекс R.Х) за счет резкого уменьшения вращательного (конформационного) движения субъединиц. Увеличение размера канала облегчает прохождение ионов K+ и Na+ через мембрану против электрохимического градиента. При этом изменяется мембранный потенциал появившегося нейрона 2 и в нем генерируется нервный импульс. После этого нейромедиатор гидролизуется ацетилхолинэстеразой до неактивного холина и инофорный канал закрывается.

Биодействие ацетилхолина не ограничивается передачей нервного сигнала. Он замедляет сердечные сокращения, расширяет периферийные кровеносные сосуды, понижает артериальное и внутриглазное давление. В медицине используют кроме самого ацетилхолина ряд холиномиметических лекарственных веществ. Так, при атонии кишечника и мочевого пузыря, гипертонии и тахикардии

применяют карбахолин (20) - N-(2-карбамоилоксиэтил)триметиламмоний

хлорид.

Лекарственные вещества 19 и 20 синтезируют на основе оксирана, легко присоединяющего нуклефильные агенты с раскрытием цикла. При синтезе ацетилхолина оксиран обрабатывают триметиламином и водой, что приводит к образованию холин гидроксида, который затем последовательно действием хлористого водорода и уксусной кислоты превращается в соль 19. Карбохинолин 20



получают через 2-хлорэтанол, который затем при взаимодействии с хлорангидридом карбаминовой кислоты превращают в карбамоилоксиэтилхлорид.



На следующей стадии осуществляют нуклеофильное замещение атома хлора на триметиламинную группу. Карбахолин 20 более активен и оказывает более продолжительное действие, чем ацетилхолин 19, т.к.не гидролизуется ацетилхолин-

эстеразой.

^ 2.4. Альдегиды и кислоты. Витамины F и В15

Простейший альдегид - метаналь - используют наружно как антисептик в виде слабых водных растворов для дезинфекции рук, кожи и инструментов. В промышленности его получают окислением метанола (350 С, оксиды Fe/Mo) либо метана (600 С, катализатор диоксид азота).



Антисептическое действие гексаметилентетрамина (уротропина, 22), используемого в медицине с 1895 г., основано, по-видимому, на его постепенном разложении до формальдегида, ускоряемом при кислых значениях pH. Следовательно уротропин можно считать пролекарством. Тетраазаадамантан 22 легко получают конденсацией водных растворов метаналя и аммиака через промежуточный гексагидротриазин (21).



Для вводного и базисного наркоза применяют гамма-гидроксибутират натрия (24). Его синтез осуществляют в четыре стадии. Конденсацией ацетилена с формальдегидом получают 1,4-бутиндиол, который гидрируют до бутандиола.



Нагреванием (300о С) на медном катализаторе этот диол дегидроциклизуют в гаммабутиролактон 23. Щелочное расщепление последнего приводит к образованию гидроксибутирата 24.

Уреид альфа-бромизовалериановой кислоты (25) используется под названием бромурал в медицине как успокаивающее и умеренное снотворное средство.



Получают его из 3-метилбутанола-1 окислением перманганатом калия до изовалериановой кислоты, которую действием хлорокиси фосфора переводят в хлорагидрид и бромируют последний по альфа-положению. Затем взаимодействием с мочевиной получают бромурал.

К классу производных алифатических кислот принадлежат два витамина - F и B15. Группа природных веществ, носящих с 1912 года название "витамины", объединяет ряд метаболитов, которые образуются главным образом в растениях и микроорганизмах и участвуют в виде комплексов с белками во многих важнейших биохимических реакциях в качестве биокатализаторов или переносчиков функциональных группировок. Важно подчеркнуть, что организм человека и других животных их не синтезирует самостоятельно, хотя и остро нуждается в этих жизненно важных биорегуляторах (веществах, действующих на регуляторные механизмы). Недостаток витаминов в рационе признается важной причиной

роста заболеваемости и смертности людей. В этой связи во всех странах мира создаются программы витаминизации массовых продуктов питания, прежде всего хлеба и других мучных изделий, что значительно снизит затраты на лекарства и лечение от различных болезней, возникающих при дефиците витаминов. Поставщиками витаминов для организма человека являются пищевые продукты, главным образом растительного происхождения, и этот факт любопытен тем, что

он указывает на интеграцию всех живых организмов на земле, их взаимозависимость.

Условно витамины обозначают заглавными латинскими буквами, иногда с цифровым индексом, если под одной буквой был обозначен витамин, оказавшийся при последующем исследовании смесью нескольких соединений с витаминной активностью (иногда индекс получали близкие по структуре, но открытые в разное время вещества). Начиная с 1906 года - времени открытия первого витамина (B1, тиамин), за последующие 50 лет были открыты все известные в настоящее время витамины (около 20), изучено их строение и осуществлены их синтезы (за исключением витамина В12, синтезированного позднее в 1972 г.).

Многие витамины утрачивают свое специфическое действие при химической модификации структуры (иногда даже появляется антивитаминная активность у модифицированной молекулы). Однако в некоторых случаях у производных витаминов наблюдается и усиление витаминного действия или проявление новой фармакологической активности, используемой для лечения разнообразных патологических состояний.

Витамин F представляет собой смесь трех ненасыщенных алифатических монокарбоновых кислот, в которых все двойные связи имеют цис-замещение. Линолевая (26) и линоленовая (27) кислоты имеют по 18 углеродных атомов. Они встречаются как в растениях, так и в животных жирах. Первая из них содержит две несопряженные двойные связи (9,12-октадекадиеновая кислота), а вторая - три (9,12,15-октадекатриеновая кислота). Третьим компонентом витамина F является арахидоновая кислота (28), которая входит в состав только животных жиров.



Она содержит 20 углеродных атомов и четыре двойных несопряженных связи в положениях 5,8,11 и 14 (эйкозатетраеновая кислота). Линолевая кислота при метаболизме переходит в арахидоновую, которая в свою очередь превращается в такие биорегуляторы, как простагландины и тромбоксаны (30), имеющие в основе молекулярный скелет простановой кислоты (29) и различающиеся главным образом строением пятичленного цикла. Эти вещества являются модуляторами



гормонов и используются для стимулирования родов или прерывания беременности.

В составе растительных масел ненасыщенные кислоты находятся в виде смешанных глицеридов вместе с насыщенными, более устойчивыми, кислотами. Первые при хранении, будучи малоустойчивыми, окисляются воздухом по ненасыщенным связям и расщепляются с образованием низкомолекулярных альдегидов и кислот (например, гексеналя и масляной кислоты), придающих неприятный вкус и запах прогоркшему маслу. В промышленности жидкие растительные масла подвергают каталитическому гидрированию при нагревании и получают таким образом твердые продукты - маргарины, которые могут долго храниться без прогоркания. Однако это химическое воздействие имеет две отрицательные стороны. Во-первых, при гидрировании резко уменьшается содержание важнейшей ненасыщенной цис-кислоты 27 (линоленовой), которая предотвращает атеросклероз - основную причину возрастной смертности. А во-вторых, часть природных цис-изомерных ненасыщенных кислот может претерпевать в указанном химическом процессе изомеризацию в транс-изомеры, которые развивают сердечную патологию, увеличивают риск диабета, ухудшают иммунитет, обмен простагландинов и другие показатели. В связи с этими данными развиваются исследовательские работы по замене гидрогенизации растительных масел на переэтерификацию насыщенными кислотами без затрагивания линоленовой кислоты и исключая ее цис-транс-изомеризацию.



Витамин B15 (33) имеет строение пентагидроксизамещенной гексановой кислоты, в которой OH-группа при С-6 этерифицирована N,N-диметиламиноуксусной кислотой. Этот витамин используется в клинике в виде кальциевой соли для комплексной терапии и профилактики атеросклероза,гепатита, цирроза печени и алкогольной интоксикации. Его получают окислением D-глюкозы (31) диоксидом марганца до D-глюконовой кислоты(32), которую затем этерифицируют по 6-ОН N,N-диметилглицином и переводят образовавшийся эфир в кальциевую соль (33) действием гидроксида кальция.



Лекция 4

  1. Аминокислоты

^ 2.5.1.Производные -аминокислот. Витамин U . Эндогенные

олигопептиды

В настоящее время суммарное производство -аминокислот составляет в мире около полумиллиона тонн в год. Оно стало крупнотоннажным благодаря их широкому применению как в медицине, так и в сельском хозяйстве (ростстимули-рующие кормовые добавки) и в пищевой промышленности (вкусовые и консервирующие вещества). О практическом значении индивидуальных аминокислот говорят масштабы их химического и биохимического синтеза: триптофан производят в количестве от 0,2 до 0,3 тысяч тонн, глицин - 7-10 тысяч тонн, лизин - около 50 тысяч тонн, метионин - 150-200 тысяч тонн и глутаминовую кислоту - более 200 тысяч тонн в год.

Метионин (2-амино-4-метилбутановая кислота, соединение 4) используют в медицине для лечения и профилактики токсических поражений печени и при диабете. Его получают синтетически, исходя из акролеина и тиометанола. Реакция присоединения тимеланола по С=С связи акролеина дает метилтиопропаналь (1). Последний по реакции Штреккера легко цианируется по карбонильной группе



с образованием циангидрина (2), в котором затем аммиак нуклеофильно замещает ОН-группу. На следующей стадии образовавшийся таким образом геминальный аминонитрил (3) гидролизуют в щелочной среде до рацемического метионина (4). Его активную L-форму выделяют ферментативным путем или раскристаллизацией с оптически активными соединениями.

Природный метилметионинсульфонийхлорид (5) называют витамином U. Им богаты капуста, томаты и петрушка. Он рекомендуется для лечения язвы желудка. Этот витамин играет в биопроцессах роль донора метильных групп. В производстве его получают хлорметилированием L-метионина (4).



Триптофан (аминокислота 8 с гетероароматическим - индольным заместителем) используется для лечебного питания. На первой стадии его синтеза проводят аминометилирование индола по методу Манниха. Полученный при этом 3-аминометилиндол (6) конденсируют затем с эфиром нитроуксусной кислоты. В



ходе реакции метиленовая группа этого эфира отщепляет протон (как СН-кислота) и образовавшийся карбанион легко вытесняет диметиламиногруппу в индоле (4), что приводит к метилату 3-индолилнитропропионовой кислоты (7). Далее восстанавливают нитрогруппу до аминной и после щелочного гидролиза получают триптофан (8) или его натриевую соль.

Глутаминовая кислота (2-амино-1,5-пентандиовая кислота, 11) находит применение при лечении заболеваний ЦНС (эпилепсии, психозов; у детей при полиомиелите и задержке психического развития). Её натриевая соль используется как вкусовая и консервирующая добавка в пищевые продукты. Глутаминовую кислоту 11 синтезируют на основе акрилонитрила, который гидрокарбонилируют в присутствии катализаторов (триарилфосфинкарбонилы кобальта или рения) до



нитрилальдегида (9). Последний превращают по методу Штреккера в аминодинитрил глутаровой кислоты (10), который затем омыляют в присутствии щелочи при 100оС в D,L-динатрийглутамат. Расщепление рацемата на индивидуальные энантиомеры осуществляют кристаллизацией его раствора в присутствии L-глутаминовой кислоты (L-форма соли при этом выпадает в осадок).

В 1999 году был открыт необычный нейромедиатор - D-серин, OCH2CH(NH2)COOH. Оказалось, что эта правосторонняя -аминокислота вырабатывается в организме человека из левосторонних -аминокислот (из их L-форм). Ещё одна неожиданность заключалась в том, биосинтез D-серина осуществляется не в самих нейронах, а в астроцитах - клетках, покрывающих нейроны. Из астроцита этот нейромедиатор затем диффундирует в нервную клетку и взаимодействует со специальными рецепторами. Начинается разработка лекарственных веществ, регулирующих активность фермента, контролирующего синтез D-серина, и которые, как ожидается, могут оказаться полезными при инсультах, гипертонических кризах и помогут защищать нейроны от необратимых повреждений.

Ряд олигомеров -аминокислот играет значительную роль в жизнедеятельности организма и некоторые из них применяют в медицинской практике. Так, метиловый эфир дипептида L-аспарагил-L-фенилаланина (аспартат, аспартам) используют при диабете как малокалорийный заменитель сахара (в 150 раз слаще глюкозы). Его производят синтетическим (или микробиологическим) путем конденсацией аспарагина и метилата фенилаланина.



Природный антибиотик грамицидин S, продуцируемый споровой палочкой (bacillus brevis), представляет собой циклический декапептид. Он обладает



бактериостатическим и бактерицидным действием и применяется для лечения ран, ожогов, воспалительных заболеваний, а также в качестве противозачаточного средства. Этот бактериальный пептид интересен также тем, что в его составе фенилаланин имеет D-форму. В последнее время было выделено несколько небольших природных пептидов (из кожи древесных лягушек, ганглий улиток, яда пауков), которые содержат одну или две D-аминокислоты. Было подтверждено, что D-форма аминокислотного остатка такого рода в пептидах резко увеличивает их устойчивость к гидролитическому действию экзо- и эндопротеаз. Этот факт

учитывается при создании олигопептидных лекарственных веществ пролонгированного действия.

За последние 25 лет выделены и охарактеризованы многообразные эндогенные пептиды человеческого организма: пептиды сна, нейропептиды и пептидные гормоны.Так, сон вызывается нонапептидом Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu. Подобные пептиды оказались очень лабильны и пока их трудно использовать в качестве снотворных лекарственных веществ. Энкефалины и эндорфины являются природными опиоидными пептидами, обладающими мощным агонистическим действием на опиатные рецепторы (нейропептиды):



Некоторые пептиды обладают гормональным действием. Эти гормоны синтезируются в разных органах - гипоталамусе, гипофизе, поджелудочной железе, плазме крови Пептидные гормоны, как и все гормоны, выполняют роль регуляторов активности органов и клеток, служа в основном для изменения скорости синтеза ферментов, биокатализа и проницаемости биомембран. Их синтез железами внутренней секреции и выброс в кровь находится под контролем нервной системы. Инсулин представляет собой димер, в котором унэйкозапептид связан с трикозапептидом двумя дисульфидными мостиками. Он вырабатывается у человека поджелудочной железой и служит регулятором уровня глюкозы в крови. Его применяют против сахарного диабета. Важнейшими регуляторами кровяного давления являются гормональные окта- и декапептиды, названные ангиотензинами II и I (они повышают давление крови), а также нонапептиды брадикинин

(понижает давление) и вазопрессин (повышает давление и является кроме того антидиуретиком).



Почки обладают эндокринной функцией и выделяют в кровь протеолитический фермент ренин, который превращает один из белков плазмы крови (ангиотензиноген) в декапептид ангиотензин I (рис. 4.1; схема А). От последнего затем ферментативно удаляется С-концевой дипептид, что приводит к образованию более активного ангиотензина II. Поскольку пептидные гормоны не проникают в клетку, они передают несомую ими сигнальную информацию внутрь клетки посредством связывания с рецептором (хемоцептором или ионным каналом), представляющим собой совокупность белковых или небелковых молекул.


Рис.4-1. Схема передачи гормонального и вторичного сигнала

в клетку.

- 6 -


В данном случае ангиотензин II образует с хеморецептором (R-белок) комплекс, который активирует (через внутриклеточный специальный G-белок) фермент аденилат-циклазу (схема Б). Она затем ускоряет внутриклеточный синтез вторичного сигнального мессенджера - аденозин-3',5'-цикломонофосфата (цикло-АМФ) из аденозинтрифосфата (АТФ). Этот циклический нуклеотид был открыт в 50-х годах, что привело к созданию концепции вторичных сигналов (в отличие от первичных, внешнеклеточных: гормональных и нейротрансмиттерных) передачи информации внутри клетки. Он является универсальным посредником передачи гормонального сигнала в клетке и активирует внутриклеточные ферменты



(протеинкиназы), участвующие в синтезе белков и различных ферментов. Кроме

цикло-АМФ вторичными мессенджерами служат также гуанозинцикломонофосфат (цикло-ГМФ), инозит-1,4,5-трифосфат (ИТФ), катион Ca(II), NO и др.



Лекарственные вещества, снимающие артериальную гипертонию

(анаприлин и капотен см. разделы 3.3.3 и 5.3.2), блокируют фермент, который ускоряет превращение ангиотензина I в II. В последнее время разработаны лекарственные вещества, служащие антагонистами (блокаторами) рецепторов ангио-

тензина II, которые сами "садятся" на рецептор, вытесняя с него нативный гормон.

^ 2.5.2. Производные -аминокислот. Витамин В3

Витамин В3 (пантотеновая кислота) содержит фрагмент -аланина (3-аминопропионовой кислоты). Этот витамин входит в состав кофермента А - переносчика ацильных групп в биореакциях. В лечебных целях его применяют приполиневритах, дерматозах, бронхитах, атонии кишечника, трофических язвах и ожогах. Его промышленный синтез в виде пантотената кальция (8) осуществляют

конденсацией -аланина с 2,4-дигидрокси-3,3-диметилбутановой кислотой (6) в присутствии CaO и диметиламина. Кислоту 6 синтезируют окислением изобутанола (1) в 2-метилпропаналь (2),который гидроксиметилируют формальдегидом



в присутствии карбоната калия по активированной метиновой группе. Полученный таким образом альдегидоспирт (3) превращают действием цианида калия в циангидрин (4), легко циклизующийся в устойчивый пантолактон (5) при нагревании с водным хлоридом кальция. Кислотный гидролиз лактона 5 приводит к кислоте 6. -Аланин (7) получают аммонизацией акрилонитрила с последующим омылением промежуточного аминопропионитрила.

^ 2.5.3. Производные -аминомасляной кислоты. Нейротропные средства. Витамин ВТ

Природный гомолог витамина В3 - пантогам (9) встречается в растительном и животном мире. В пантогаме 9 остаток аланина заменен на -аминомасля-ную кислоту (ГАМК), которая определяет спектр физиологического действия этого лекарственного вещества, применяемого при лечении умственной недостаточности, олигофрении и задержке речевого развития у детей и при эпилепсии у взрослых. Синтез пантогама аналогичен синтезу пантотената 8 (см. раздел 2.5.2).

Сама ГАМК также является природным веществом и была обнаружена в головном мозгу млекопитающих в 1950 году (впервые она была синтезирована еще в 1883 году). Установлено, что она выполняет роль медиатора торможения при передаче нервных импульсов. ГАМК (амнолон, гамалон) применяют при лечении нарушений нервной системы: растройства речи, ослаблении памяти, атеросклероза мозговых сосудов, умственной осталости у детей. Она обладает ноотропными свойствами - стимулирует обучение, улучшает умственную деятельность и память. Недавно показано, что ГАМК в определенных условиях может не

только тормозить передачу нервного импульса, но и возбуждать нейроны и служить метаболическим предшественником как тормозящих, так и возбуждающих веществ в мозгу. ГАМК синтезируется в нейроне из глутамата , выделяется в синаптическую щель и попадает на ГАМК-рецептор постсинаптического нейрона, (для активизации рецептора достаточно двух-трех молекул этого нейромедиатора). Комплекс ГАМК с ее рецептором индуцирует конформационные изменения в фосфолипид-протеиновом комплексе клеточной мембраны, что приводит к открытию пор размером от 3,7 до 6,0 ангстрем, достаточным для прохождения ионов хлора, которые вызывают тормозящий эффект. ГАМК является гибкой цвиттерионной молекулой, которая может существовать в разных конформациях. Методами квантовохимических расчетов, рентгеноструктурного анализа, изучением биодействия синтетических аналогов с жестко фиксированным строением и ряда природных агонистов и антагонистов ГАМК было надежно установлено, что наиболее предпочтительной для тормозящего эффекта является вытянутая конформация ГАМК (расстояние между заряженными атомами N+ и O- составляет в этом случае 5,4  0,4 ангстрем; для свернутой конформации оно находится в пределах 4,2-4,7 ангстрем). В настоящее время изучено терапевтическое действие



многочисленных производных ГАМК и ее аналогов. Идея использовать ГАМК и ее аналоги в качестве лекарственных веществ явилась частью эффективной стра-

тегии поиска лекарств со структурой, подобной эндогенным соединениям. Это позволяет гарантировать селективность их центрального действия и низкую токсичность. Показано, что введение различных радикалов R1- R6 в молекулу ГАМК приводит к значительным изменениям активности получаемых производных. Наличие атома хлора или гидроксильной группы при С-2 ГАМК (R6 =Cl, ОH ) придает седативные и антиконвульсивные свойства этим производны, а в случае аминогруппы ( R6 =NH ) ГАМК-подобная активность у этого природного метаболита (который обладает кроме того определенной токсичностью) уменьшается. Введение по положению С-3 ГАМК гидроксильной группы (R5 =ОН, также метаболит) приводит к появлению противосудорожного эффекта. Этот препарат (гамибетал, буксамин) применяют в клинике эпилепсии. В случае производного ГАМК с R5 =Ph (противоэпилептический препарат фенигама) обнаружено седативное действие, а при R56Н4Cl-p - антиспастическое. Этерификация карбоксильной группы улучшает торможение моторной активности (ГАМК в виде эфира лучше преодолевает гематоэнцефалический барьер),но при этом увеличивается токсичность препарата. Метилирование аминогруппы (R1 и R2 =Me) или введение метильной группы по С-2 (R6 =Me) уменьшает ГАМК-эффект синаптического блокирования. Этот эффект совсем исчезает у амидной формы ГАМК, у -бутиролактама и при введении в молекулу ГАМК по С-2 фенильного заместителя (R6 =Ph). Введение винильной группы в -положение ГАМК усиливает её противоэпилептические свойства. Этот препарат вигабатрин ингибирует (необратимо) фермент ГАМК-трансферазу. В арсенал противоэпилептических средств вошел также габапентин, в структуре которого -углеродный атом ГАМК входит в циклогексановое кольцо. Оказалось, что циклоалкановый фрагмент способствует лучшему проникновению препарата через гематоэнцефалический барьер. Считают, габапентин стимулирует ГАМК-рецепторы.

В целом считается, что для проявления нейротропной ГАМК-подобной

активности у потенциального лекарственного вещества в его структуре предпочтительно иметь свободные амино- и карбоксильную группы, что связано с необходимостью создания анионного и катионного зарядов (в виде бетаина) для взаимодействия с рецептором. Некоторые заместители могут резко изменять пространственную ориентацию лекарственной молекулы относительно ГАМК-рецептора. Оптимальная длина её цепочки достигается при четырех атомах углерода с расстоянием 5-6 ангстрем между зарядами для максимального ингибирующего действия и 3,7-4,5 ангстрем - для возбуждающего эффекта. Хиральность молекулы также может играть решающую роль, так, как у 3-фенилГАМК (фенигама) активна только (S)-(+)-форма.

ГАМК синтезируют из бутиролактона, получаемого на основе ацетилена. На первой стадии ацетилен гидроксиметилируют формальдегидом до 1,4-

бутиндиола, который гидрируют до 1,4-бутандиола. Последний затем при нагревании над медным катализатором дегидроциклизуют в бутиролактон. Лактон при нагревании под давлением аммиака переводят в -пирролидон, гидролизуемый затем в присутствии кислоты или щелочи в ГАМК.



3-Арилзамещенные производные ГАМК - фенигама (4) и лиоресал (5) по-

лучают в промышленности конденсацией ароматических альдегидов с нитрометаном через -нитростиролы (1), которые реакцией присоединения диэтилмалоната превращают в этилат 2-карбэтокси-3-арил-4-нитробутановой кислоты (2). Это нитропроизводное затем восстанавливают водородом в присутствии никеля



Ренея до лактама (3), последующий гидролиз которого в 20%-й HCl, сопровождающийся термическим декарбоксилированием, приводит к фенигаме (4)

или лиоресалу (5).

Другая схема синтеза лиоресала основана на конденсации ArCHO ацетоуксусным эфиром. Последовательно получают производные дикарбоновой (глу-

таровой кислоты (1,2), ее циклического ангидрида (3) и имида (4). Затем щелочным гидролизом имид 4 превращают моноамид 3-арилглутаровой кислоты (5). Его обрабатывают бромом и проводят перегруппировку Гофмана в присутствии щелочи, которая приводит к образованию целевой аинокислоты (лиоресала).

Гамибетал синтезируют фотохимическим хлорированием ГАМК до её 3-хлорпроизводного, в котором затем под действием щелочи атом хлора нуклео-

фильно замещают на гидроксигруппу.



Разработан также оригинальный метод синтеза гамибетала взаимодействием хлорметилоксирана с цианидом натрия и имидом орто-фталевой кислоты.



Образующийся на первой стадии 4-фталимидо-3-гидроксибутиронитрил, затем легко гидролизуют в гамибетал.

Исчерпывающим N-метилированием гамибетала получают хлорид 4-триметиламино-3-гидроксибутановой кислоты (хлорид карнитина), который называют "витамин роста" (витамин Вт). Он встречается в некоторых растениях и



мышечной ткани животных. Витамин ВТ является активным метаболитом, стимулирует биосинтез белка, проявляет анаболическое действие, нормализуя белковый и жировой обмен, улучшая аппетит, ускоряя рост и увеличивая массу тела. Показан в педиатрии, а также взрослым при хронической ишемической болезни сердца, нервном и физическом истощении, после операций и в спортивной медицине.

^ 2.5.4. Другие аминокислоты

6-Аминогексановая (-аминокапроновая) кислота применяется в медицине для остановки сильных кровотечений, так как она способствует эффективному свертыванию крови. Некоторые ее циклические аналоги (например, 4-аминометилциклогексан карбоновая кислота) также ускоряют свертывание крови. Синтезируют -аминокапроновую кислоту из циклогексанона через оксим,



который перегруппировывают по Бекману в капролактам, а последний гидролизуют в присутствии HCl в аминокислоту.

В заключение раздела по аминокислотам приведем пример лекарственного вещества, структуру которого составляет производное дитиокарбаминовой кислоты - тетраметилтиурамдисульфид (тетурам, антабус, 7). Его используют как антиалкогольное средство. Синтезируют антабус на основе конденсации диэтиламина с сероуглеродом в присутствии гидроксида натрия. На первой стадии получается натриевая соль N, N-диэтилдитиокарбаминовой кислоты (6), которую затем димеризуют под действием кислорода, перекиси водорода или хлора.




Лекция 5

^ 3. Лекарственные вещества алициклического ряда.

Из производных с малым циклом в медицине используют лишь незамещенный циклопропан. Он является малотоксичным наркотическим средством применяемым для ингаляционного наркоза (общей анестезии, в смеси с кислородом). В промышленности циклопропан получают из аллилхлорида присоединением бромистого водорода с последующим дегидрогалогенированием образовавшегося 1-бром-3-хлорпропана в присутствии цинка.



^ 3.1. Замещенные циклогексаны. Витамин А.

Ментол (2-гидрокси-1-изопропил-4-метилгексан, в котором

все заместители находятся в экваториальном положении) применяют

как наружное болеутоляющее и как антисептик при воспалительных

заболеваниях верхних дыхательных путей. Кроме того его используют и как спазмолитик при стенокардии (под названием валидол, который состоит из смеси 25% ментола с 75% ментилового эфира изовалериановой кислоты). Ментол обладает чистым мятным запахом, холодящим вкусом и его используют также для ароматизации пищевых продуктов и зубной пасты. Он содержится в природных эфирных маслах (мятном и гераниевом). В промышленности его получают в виде рацемата реакцией электрофильного алкилирования мета-крезола 2-хлорпропаном в присутствии кислот Льюиса. Изопропильная группа в



основном замещает водород по стерически наименее затрудненному орто-положению относительно фенольного гидроксила. Этот изомер затем гидрируют под давлением над никелем при нагревании с получением ментола.

Витамин А принадлежит к тетраеновым производным циклогексена и включает четыре изопреновых фрагмента. Известно несколько витамеров, из которых ретинол содержит концевую гидроксиметильную группу (он необходим для роста и нормального функционирования кожных и костных тканей, а также для стимулирования образования спермы). Ретиналь содержит альдегидную группу (он важен для функционирования зрения), а ретиноевая кислота - карбоксильную группу (ее биофункция аналогична ретинолу). Все экзоциклические двойные связи имеют транс-конфигурацию, за исключением ретиналя, в



котором предпоследняя двойная связь имеет цис-конфигурацию (цис-ретиналь), легко переходящую в транс-конфигурацию при поглощении кванта света. Эта изомеризация лежит в основе поглощения света зрительным пигментом родопсином, в состав которого входит ретиналь, и превращения

светового импульса в нервный. Жир печени рыб содержит большое количество витамина А. Растения богаты провитаминами, главным из которых является бета-каротин (морковь, салат, зеленый лук). Каротин в организме подвергается окислительному ферментативному расщеплению с образованием ретиналя, который восстанавливается в ретинол, а последний в виде эфиров высших жирных кислот депонируется в печени.



Применяют витамин А для лечения заболеваний глаз, кожи, некоторых простудных и инфекционных болезней.

Промышленно витамин А (содержащий в своей молекуле 20 атомов углерода), получают, постепенно наращивая углеродную цепь с использованием на разных стадиях простых исходных соединений - ацетилена, ацетона, дикетена,

хлоруксусной кислоты и метилвинилкетона. Однотипные реакции нуклеофильного присоединения ацетилена к ацетону (первая стадия) и к ацилпроизводному (4), используются для синтеза третичных ацетиленовых спиртов (1 и 5). Ацетиленовую связь спиртов 1 и 13 восстанавливают водородом на палладии до винильной группы (соединения 2 и 14).



Реакцию ацилирования спиртов до эфиров 3 и 6 с последующей термической перегруппировкой ацетонильного фрагмента этих эфиров, сопровождающейся декарбоксилированием, также проводят дважды. Кетотриен (7) (псевдоионон) циклизуют в серной кислоте в бета-ионон (8). В присутствии щелочного агента ионон 8 превращают присоединением эфира хлоруксусной кислоты в хлоргидрин (9), который затем дегидрохлорируют с получением оксирана (10). При нагревании в щелочной среде оксиран 10 гидролизуется с отщеплением диоксида углерода, раскрытием гетероцикла и образованием альдегида (11), содержащего 14 атомов углерода. Последующая стадия заключается в синтезе спирта (13) (содержащего 20 углеродных атомов) взаимодействием альдегида 11 с димагний бромидом винилацетиленового спирта 12 (его синтез приведен в конце раздела).

Синтезированное таким образом ацетиленовое производное 13 селективно гидрируют до тетраендиола 14, который на последних двух стадиях ацилируют уксусным ангидридом (ацилируется только первичный гидроксил) и обработкой йодом дегидратируют с образованием полностью сопряженной транс-системы

двойных связей молекулы витамина А в виде О-ацетата.

Производное спирта 12 получают из ацетилена и метилвинилкетона через несопряженный вторичный спирт, который перегруппировывают действием серной кислоты в первичный сопряженный ненасыщенный спирт.



Существует также биотехнологический путь производства ретинола из бета-каротина с использованием фермента каротиндегидрогеназы.

^ 3.2. Противозачаточные и противовоспалительные вещества.

на основе циклопентафенантрена. Синтез витамина D.

Структура стероидных гормонов - естественных метаболитов, выполняющих регуляторные функции в организме - включает циклопентановый и циклогексановые фрагменты. Гормоны стероидного типа, в отличие от пептидных гормонов, могут проникать через мембрану в клетку в виде комплекса с рецептором и воздействовать на клеточное ядро и синтез нуклеиновых кислот. Некоторые из них, например, эстрон (7) и его 17-этинилпроизводные (8, 9), используют в медицине. Женский половой гормон эстрон 7 обнаружен 70 лет назад в моче беременных женщин. Он контролирует в организме развитие и функционирование половых органов и отвечает за проявление вторичных половых признаков. Вещества 7-9 применяют в качестве противозачаточных средств. Их промышленный синтез основан на гидрировании 2-метокси-нафталина (1) до тетралина (2), окислением которого хромовой кислотой до тетралона (3) и обработкой последнего винилмагнийбромидом получают спирт (4). 2-Метилциклопентандион-1,3 как СН-кислота легко присоединяется по винильной группе спирта 4, образуя после деги-

дратации щелочью соединение (5), которое далее подвергают кислотнокатализируемой циклизации с отщеплением одной молекулы воды. В результате возникает конденсированный четырехъядерный остов молекулы (6). Гидрированием (H2 /Pd) олефиновой связи с последующим гидролизом метоксильной группы, получают эстрон 7



Из эстрона присоединением ацетилена синтезируют эстрогенные компоненты эффективных пероральных противозачаточных средств (антиовуляторов) этинилэстрадиола 8 (R=OH) и местранола 9 (R=OMe), которые тормозят наступление овуляции. На основе эстрона осуществлены синтезы ряда других веществ аналогичного биодействия. Следует отметить, что ведутся работы по замене стероидных противозачаточных средств на агенты нестероидного типа в связи с тем,

что появляются данные по проявлению тромбозов у женщин, а также случаи генерации опухолей у лабораторных животных под действием стероидных антиовуляторов.



Ряд стероидов обладает противовоспалительным и антиаллергическим действием. К ним относятся кортизон, преднизон и преднизолон, которые в виде сложных моноэфиров, проявляющих лучшую лечебную активность, назначаются при ревматизме, полиартритах, бронхиальной астме, экземе, аллергических и других заболеваниях. Их получают из природного вещества холестерина по следующей схеме. Сначала холестерин (1) окислительным отщеплением боковой алкильной группы при С-17 хромовымангидридом (после предварительной защиты ОН и С=С групп, соответсвенно, ацилированием и бромированием) переводят в дибромкетон (2). Этот кетон дебромируют действием Zn и получают ацетат дегидроэпиандростерона (3), в котором затем кольцо D химически модифицируют. Его цианируют ацетонциангидрином до спирта (4а), который далее дегидратируют хлороксидом фосфора в присутствии пиридина как акцептора HCl. В результате этого получают цианпроизводное (4б), обработка которого метилмагнийбро-

мидом дает промежуточный имин (4в), легко гидролизуемый последующим добавлением воды, что позволяет преобразовать циангруппу в ацетильную и кроме того снять ацетильную защиту с ОН группы при С-3. В синтезированном таким образом кетоне (5) селективно окисляют пероксидом водорода С=С связь в положении 16 в оксиран (6). Спиртовую группу при С-3 оксирана 6 (кольцо А) превращают в оксогруппу. Реакция идет в присутствии триалкоксиалюминия и циклогексанона (акцептор водорода) и сопровождается изомеризацией двойной связи из кольца В в кольцо А, что приводит к сопряженному енону 7а. На следующей



стадии оксирановое кольцо в соединении 7а расщепляют действием HBr и получают бромгидрин 7б, который дебромируют водородом на никелевом катализаторе до третичного спирта (8). Этот спирт обрабатывают затем йодом и водой, превращая его в кетодиол (9). Решающей стадией этой схемы является селективное биогидроксилирование диола 9 по С-11 с использованием культуры бактерий

Rhizopus N.. Биоокисление позволяет получать триол (10) с выходом более 50%. Последующим химическим окислением ОН группы при С-11 в кетогруппу получают кортизон (11, R=H). Ацетилированием боковой гидроксиметильной группы кортизона синтезируют также ацетат (12, R=Ac).

Ниже представлены структурные формулы преднизона, преднизалона и их моноэфиров - лекарственных веществ, структурно близких кортизону (его гидрированные и дегидрированные формы).



Витамины группы D (кальциферолы 4 и 5),регулируют обмен кальция и фосфора и особенно важны в раннем возрасте. Их используют для лечения рахита, остеопороза, туберкулеза костей и др. Холекальциферол (4) (витамин D3) синтезируют из холестерина 1 бромированием бромсукцинимидом аллильного положения С-8 с последующим дегидробромированием бромпроизводного (2) органическим основанием, что приводит к сопряженному диену (3). Его фотохимической дециклизацией (по кольцу B) получают витамин D3.



^ 3.3. Камфора. Производные адамантана в качестве антивирусных средств

Камфора - относится к производным бициклогептана. Природную (+)-камфору получают из камфорного дерева (Китай, Япония) перегонкой с паром. Рацемическую камфору (3) синтезируют из альфа-пинена (1) через формиат (2).



Она возбуждает центральную нервную систему (ЦНС), стимулирует дыхание и обменные процессы в миокарде (кардиотоник). Назначают ее при сердечной недостаточности, отравлениях наркотиками и снотворными и для растираний при ревматизме. Введение атома брома в альфа-положение к кетонной группе резко меняет фармакологическую картину у производного камфоры. Бромкамфора (4), улучшая сердечную деятельность, приобретает седативные свойства и успокаивает ЦНС. Применяют ее при неврастении и неврозах сердца.

Производные полициклической адамантановой системы предложены в качестве антивирусных средств. 1-Аминоадамантан (4) (мидантан, амантадин) получают бромированием адамантана (1) в присутствии меди до 1-бромадамантана (2), который действием формамида переводят в 1-формиламинопроизводное (3). Гидролиз последнего в присутствии HCl приводит к мидантану (первое синтетическое антигриппозное средство). Алкилированием аминоадамантана 1-хлор-глюкуроновой кислоты в присутствии основания получают его глюкуронид (5)



(глудантан, лекарственное вещесьво для лечения паркинсонизма и вирусных заболеваний глаз - конъюнктивитов.

Еще одно антигриппозное лекарственное вещество - ремантадин (9)- синтезируют замещением брома в соединении 2 на карбоксильную функцию, действуя муравьиной кислотой в олеуме (эта система генерирует CO + H2O, необходимые для заместительного гидроксикарбонилирования. Далее с помощью тионилхлорида превращают кислоту (6) в ее хлорангидрид, который обрабатывают



этоксимагниймалоновым диэфиром и превращают в ацилпроизводное (7). Его без выделения гидролизуют до дикислоты, а последнюю декарбоксилируют и получают 4-ацетиладамантан (8). Соединение 8 затем подвергают восстановительному аминированию в системе формамид/муравьиная кислота, что приводит к ремантадину 9.


Лекция 6

^ 4. Синтез производных ароматического ряда

  1. Аминоалкилбензолы в качестве психостимуляторов,

антибиотиков и гормонов

Аминоалкилзамещенные бензолы составляют группу биологически важных веществ. Так, 2-аминопропильный фрагмент сообщает производным бензола свойства стимуляторов нервной системы. Большая часть из них (соединения (1-) содержит первичную или вторичную аминогруппу. Родоначальником этих



психостимуляторов был фенамин (1),который (как и депранон (4) в настоящее время используют только как анорексигенные лекарственные вещества, способствующие снижению аппетита (анорексия - отсутствие аппетита) в комплексном лечении ожирения. Установлено, что фенфлурамин 2 не возбуждает ЦНС, а повышает уровень потребления сахара в мышцах. Синтез фенамина осуществляют



аминированием метилбензилкетона по методу Лейкарта-Валлаха (действием муравьиной кислоты и ее амида) с последующим кислым гидролизом промежуточного 2-(N-формил)аминопропилбензола и расщеплением оптических изомеров.

Депранон 4 получают бромированием фенилэтилбензола по альфа-метиленовому положению и последующим нуклеофильным замещением атома брома на диэтиламинную группу.



К этой же группе психостимуляторов относится алкалоид эфедрин (6) [(-)-форма], который стимулирует рецепторы адреналина (адреномиметик), повышает



артериальное давление за счет сужения сосудов и расширяет бронхи. Его применяют при аллергиях (бронхиальной астме, сенной лихорадке и др.) так же, как и адреналин. Синтезируют рацемический эфедрин (псевдоэфедрин) действием ме-тиламина на 1-фенил-1,2-пропандион с последующим восстановлением промежуточного имина. Адренэргическим и сосудосуживающим действием обладает также и норэфедрин (6). Первая стадия его синтеза заключается в конденсации бензальдегида с нитроэтаном, которая проводится в присутствии водного карбоната калия при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученный при этом нитроспирт затем восстанавливают в амин (7) в системе Zn/AcOH.



Природный антибиотик левомицетин (хлорамфеникол, 8) также со-

держит 2-амидопропильную боковую группу в бензольном кольце. Он относится к редко встречаемым в природе соединениям, содержащим в своей молекуле нитрогруппу и атом галогена. Этот антибиотик эффективен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий (активен только D-(-)-трео-изомер). Его применяют для лечения брюшного тифа, дизентерии, коклюша, пневмонии и др. заболеваний. Для увеличения водорастворимости левомицетин используют в виде сукцината натрия, а для пролонгирования его действия получают левомицетина стеарат. Его антимикробное действие связано с ингибированием синтеза белка у патогенных организмов. Промышленное производство левомицетина начинается с хлорирования стирола в метаноле с получением 2-хлор-1-метоксиэтилбензола (9), который нитруют и выделяют пара-нитроизомер (10). Последний дегидрохлорируют щелочью, а промежуточный метоксиалкен затем омыляют в кислой среде, что приводит к образованию нитроацетофенона (11а).



Бромированием этого соединения получают 2-бромацетофенон (11б) последующая обработка которого аммиаком (или уротропином) и защитой аминогруппы промежуточного амина (11в) приводит к амидоацетофенону (12). Его гидроксиметилируют формальдегидом до (13) и восстанавливают последний в присутствии изопропилата алюминия в 1,3-диоламид (14). После гидролитического снятия ацильной защиты рацемический диоламин расщепляют (+)-винной кислотой, выделяя D-(-)-трео-изомер, который затем ацилируют метиловым эфиром дихлоруксусной кислоты с получением левомицетина 8.

Адреналин (16) - гормон надпочечников - содержит 2-(N-метил-амино)этильный заместитель в дигидроксибензольном кольце, а его предшественники - нейромедиаторы норадреналин (17) и дофамин (18),- первичную аминогруппу (все три биогенных амина носят название катехоламинов). Если адреналин применяют при аллергиях, то норадреналин - для повышения артериального давления. В промышленности норадреналин и адреналин получают из

пирокатехина (19), ацилируя его хлоруксусной кислотой в присутствии AlClз до хлорметилкетона (20), который затем аминируют аммиаком или метиламином с получением аминокетонов (21). В случае N-метилпроизводного 21 восстановление на никеле Ренея с последующим расщеплением энантиомеров с помощью (+)-винной кислоты приводит к D-(-)адреналину 16. В случае каталитического гидрирования первичного амина 21 синтезируют норадреналин 17. В альтернативном подходе осуществляют формилирование пирокатехина в системе



CHClз/NaOH до альдегида (22), который либо цианируют до цианпроизводного (23) либо конденсируют с нитрометаном до нитроспирта (24). Затем оба соеди-

нения 23 и 24 превращают каталитическим гидрированием в норадреналин 17. Восстановлением первичного амина 21 с помощью комплексных гидридов получают дофамин 18.

^ 4.2. Антигистаминные препараты группы диарилметана

Важную фармакологическую группу препаратов составляют производные диариламиноалкилметана, проявляющие разнообразные лечебные свойства -

противогистаминные, антиаллергические, анальгетические, антипаркинсонические, диуретические и др. Этот структурный фрагмент иногда даже называют "магической" фармакофорной группой. Очень популярным в начале 90-х годов был антиаллергический препарат терфенадин (селдан) (5), который по сумме продаж (около 0,5 млрд долларов в год) входил в первую двадцатку лекарственных веществ в мире. На конечной стадии синтеза его получают из азациклонола (3), также используемого в медицине против аллергии, который N-алкилируют арилхлорбутанолом (4). На первой же стадии синтеза обоих антиаллергенов 3 и 5 (в которых аминоалкильная функция содержится в виде пиперидинового ядра) используют реакцию дифенилирования 4-этоксикарбонилпиридина (1) двумя эквивалентами реактива Гриньяра. Полученный таким образом триарилкарбинол (2) гидрируют над платиновым катализатором до азациклонола (3).



В структуру цетирзина (9) - антигистаминного средства, включено пиперазиновое кольцо. Это лекарственное вещество синтезируют моно- N-алкилирова-нием пиперазина диарилхлорметаном (6) до промежуточного производного (7),

в котором оставшуюся вторичную аминогруппу алкилируют хлорэтоксиацетамидом (8). Промежуточный амид затем гидролизуют до кислоты 9.



Димедрол (дифенгидрамин) (13) является мощным противогистаминным веществом, применяемым при лечении крапивницы, сенной лихорадки, насморка и других аллергических заболеваний. Его производят нуклеофильным замещением атома брома в дифенилбромметане (11) аминоэтанолом (12) при нагревании



их смеси в присутствии карбоната натрия. Соединение 11 получают из бензальдегида и фенилмагнийбромида через дифенилкарбинол, в котором гидроксильную группу замещают бромом.

Анальгетик дифенилметанового ряда - метадон (фенадон) (17), несмотря на отсутствие явных структурных черт морфина, обладает спектром его биодействия. Его также применяют как антидот героина (снимает синдром пристрастия). Начальная стадия синтеза метадона - взаимодействие аллилбромида с дифенилацетонитрилом (14). Полученное при этом соединение (15) гидробромируют (присоединение HBr следует правилу Марковникова) и затем промежуточный бромид аминируют диметиламином. Образовавшийся аминоцианид (16) обрабатывают этилмагнийиодидом и после стадии гидролиза получают метадон 17.



Другими примерами лекарственных веществ диарилметанового ряда служат антипаркинсоническое средство циклодол (20) и диуретик хлорталидон (22). Синтез циклодола, применяемого против симптомов болезни Паркинсона (дрожания и мышечной ригидности) осуществляют двумя путями: реакцией Гриньяра между бензоилциклогексаном (18) и N-пиперидилэтилмагнийхлоридом (19) либо конденсацией ацетофенона с формальдегидом и пиперидином по методу Манниха с последующим взаимодействием промежуточного аминокетона с литийциклогексаном.



Пероральный мочегонный агент хлорталидон получают из хлорангидрида сульфокислоты (21), превращая его действием аммиака в сульфамид (22а), который находится в равновесии с циклической (изоиндолиноновой) таутомерной формой (22б).



^ 4.3. Антисептики и адреноблокаторы фенольного ряда

Фенол как антисептик был впервые применен более 130 лет назад (в 1867 году) в хирургической операции. В связи с выраженной токсичностью он обычно используется только для дезинфекции инструментов, белья и т.п. в виде слабого (3-5%) водного раствора. Его производят при коксовании угля, выделяя из каменноугольной смолы щелочно-кислотной обработкой. Фенол можно получить также сплавлением бензолсульфокислоты со щелочью с последующим действием кислоты на образующийся фенолят натрия. Однако основным промышленным способом его крупномасштабного синтеза является жидкофазное окисление изопропилбензола до гидроперекиси, которую затем подвергают перегруппировочному расщеплению под действием серной кислоты. В результате образуются два ценных продукта - фенол и ацетон.



Тимол (24) [2-изопропил-5-метилфенол,содержится в виде эфира в траве чабреца (тимиана,Thymus vulgaris L.)] имеет малую токсичность, поэтому может применяться не только наружно для полосканий рта и носоглотки, но и внутрь как антисептик при заболеваниях желудочно-кишечного тракта (понос, метео-

ризм), а также как противоглистное средство. Синтезируют тимол из пара-цимола (23) сульфированием до сульфокислоты и ее сплавлением со щелочью. В альтернативном методе исходным веществом служит мета-крезол, который сначала ацилируют, а затем конденсируют с ацетоном при 300о С. При этом образуется замещенный стирол (25), который гидрируют до тимола 24.



Резорцин (1,3-дигидроксибензол) - антисептик для наружного применения против экзем, себореи, грибковых заболеваний. Входит в состав шампуней. Производят омылением мета-бензолдисульфокислоты.

Фенолфталеин (27) [пурген, 1,1-ди-(4-оксифенил)бензодигидрофуран-3-он] - слабый антисептик, но обладает сильным слабительным действием и применяется при хронических запорах с 1871 года. Получают его через парофазное окисление нафталина над оксидом ванадия при 450-500о С. Нафталин превращается в этих условиях в ангидрид фталевой кислоты (26). Его затем конденсируют с фенолом при 110 С в присутствии серной кислоты, что приводит к слабительному 27.



Ряд ароматических углеводородов, в которых гидросигруппа этерифицирована 3-аминопропан-1,2-диолом,проявляют свойства -адреноблокаторов с антигипертензивным и противоаритмическим действием. С середины 1960-х годов в медицине используется анаприлин (пропранолол, 29) для лечения стенокардии и антиаритмии. Его синтез основан на конденсации 2-гидроксинафталина с 2-хлорметилоксираном в присутствии щелочи. В полученном эфире (28) затем расщепляют оксирановый цикл по связи О(1)-С(3) действием изопропиламина, который нуклеофильно присоединяется по С-3 атому с образованием анаприлина.



Другое более современное антигипертензивное лекарственное вещество буфетолол (адобиол, 33) синтезируют из пирокатехина, последовательно О-алкилируя его сначала тетрагидрофурфуриловым спиртом (30) до моноэфира (31), а затем эпихлоргидрином до диэфира (32). Под действием трет-бутиламина легко раскрывается только напряженное оксирановое кольцо и его остаток N-алкилирует этот амин, образуя буфетолол 33.



Введение аналогичного фармакофора (аминоглицидилового спирта) в гетероциклическое тиадиазольное ядро привело к соединению (37) - тимололу, который оказался почти на порядок более активным, чем пропранолол 29. В 90-х годах тимолол (тимоптик) занимал ведущее место в офтальмологии, в частности, для лечения глаукомы. Получают его из 3-гидрокситиазола (35) теми же реакциями, которые использовались выше при синтезе буфетолола. Исходное соединение 35 синтезируют последовательным нуклеофильным замещением в 3,4-дихлортиа-диазоле (34) одного атома хлора на морфолиновый остаток, а второго - на гидроксильную группу.



^ 4.4. Аминофенолы в качестве обезболивающих и противотуберкулезных средств

Анилин проявляет жаропонижающие свойства, однако он слишком токсичен для использования в лечебном деле. Введение различных заместителей в бензольное ядро и по аминогруппе приводит к получению соединений с широким диапазоном фармакологического действия. Производные пара-аминотолуола тиаацетазон (3) и его водорастворимая форма солютизон (4) являются дешевыми и эффективными в малых дозах противотуберкулезными лекарственными веществами. Их получают на основе окисления пара-нитротолуола (1) диоксидом марганца в нитробензальдегид, который восстанавливают в аминоальдегид (2). Конденсацией последнего с тиосемикарбазидом синтезируют тиосемикарбазон и затем алкилируют в нем бензольную аминогруппу гидроксиметилсульфонатом натрия, получая солютизон 4. В случае синтеза тиаацетазона 3 сначала ацетилируют аминобензальдегид, а затем проводят конденсацию с тиосемикарбазидом.



Производные пара-аминофенола парацетамол (панадол,8) и фенацетин (9) обладают свойствами антипиретиков (жаропонижающих) и анальгетиков (обезболивающих), рекомендуюемых при невралгии, головной боли и воспалительных процессах. Их синтезируют из пара-нитрохлорбензола, который действием этанола в присутствии щелочи и диоксида марганца превращают в нитроэфир (6). Восстановлением нитрогруппы в аминогруппу с ее последующим ацетилированием получают фенацетин 9. Для получения парацетамола 8 эфир 9 сначала гидролизуют, а затем избирательно N-ацетилируют образовавшийся аминофенол.



Из пара-аминофенола получают ряд мышьяксодержащих орто-аминофенолов, обладающих антисифилитическим действием. В синтезе одного из них - осарсола (12) (3-ацетиламино-4-гидроксибензолмышьяковой кислоты), пара-аминофенол переводят в соль диазония, при обработке которой солью мышьяковистой кислоты образуется фенолмышьяковая кислота (10). Ее затем нитруют в орто-положение к гидроксильной группе обычной нитрующей смесью и восстанавливают нитрогруппу в аминную, получая соединение (11). Последнее ацилируют уксусным ангидридом и получают осарсол 12. Кроме антисифилитического действия осарсол обладает также трихомонацидным и амебоцидным эффектом.



^ 4.5. Производные орто-гидроксибензойной кислоты. Аспирин

орто-Гидроксибензойная (салициловая) кислота (3) является природным веществом, содержащимся в виде эфира уксусной кислоты (4) - О-ацетилсалициловой кислоты, в цветах растений вида спиреи (spiraea ulmaria). Этот эфир 4 был введен в медицинскую практику лечения острого суставного ревматизма еще в 1874 году, а как синтетическое лекарственное вещество стал выпускаться в промышленных масштабах в конце прошлого века под названием аспирин (приставка "а" означала, что данное лекарственное вещество не добывается из спиреи, а делается химическим путем). Аспирин называют лекарством 20-го столетия, и в настоящее время его производят в мире в количестве, превышающем 100 тысяч тонн в год. Известны его противовоспалительные, жаропонижающие и болеутоляющие свойства. Обнаружено также, что он препятствует образованию тромбов, оказывает сосудорасширяющее действие и начинает при-

меняться даже для профилактики и лечения инфарктов и инсультов. Считают, что весь потенциал лечебных свойств этого вещества еще не исчерпан. В то же время аспирин раздражает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, что может вызывать кровотечения. Возможны также аллергические реакции. Аспирин в организме влияет на синтез простагландинов (контролирующих в частности образование тромбов) и гормона гистамина (расширяющего сосуды и вызывающего приток иммунных клеток к месту воспаления; кроме того он может препятствовать при воспалительных процессах биосинтезу болевых веществ).

Схема синтеза аспирина включает карбоксилирование сухого фенолята натрия

  1. при нагревании под давлением. После выделения орто-салицилата натрия (2), его превращают действием HCl в свободную салициловую кислоту 3, которую затем ацетилируют уксусным ангидридом или кетеном.



Метилированием кислоты 3 метанолом синтезируют метилсалицилат (салол, 5), применявшийся ранее наружно при ревматизмах, артритах и радикулите. Действием водного аммиака на салол 5 синтезируют салициламид (6) - еще одно лекарственное вещество со свойствами аспирина. Ведутся работы по синтезу других производных с фрагментом салицилата. Так, получен препарат флюфенизал (11), который в четыре раза более активен, чем аспирин по противовоспалительному действию (в ревматоидном артрите) и мягче в отношении слизистой



оболочки желудка. Его получают фторсульфонированием производного дифенила (7) до соединения (8), в котором затем элиминируют SO2 в присутствии трифенилфосфинродийфторида. Образовавшийся фторид (9) гидрируют для снятия бензильной защиты, затем получают фенолят, который карбоксилируют по методу Кольбе до арилсалицилата (10).После ацилирования соединения10 получают флюфенизал 11.


Лекция 7

^ 4.6. Анестетики и противотуберкулезные средства на основе пара-

аминобензойной кислоты.

Среди многих тысяч производных пара-аминобензойной кислоты найден ряд эффективных местных анестетиков - веществ, подавляющих чувствительность (возбудимость) нервных окончаний. Такие ее эфиры, как анестезин (4), новокаин (5) и дикаин (8) стали успешно заменять в клинике алкалоид кокаин, благодаря имитации его фармакофорной (анестезиофорной) группы -N-(C)n-X-C(=O)Ar, не вызывая при этом болезненного привыкания к лекарству. Синтезируют все эти три лекарственных вещества из пара-нитротолуола (1), который окисляют до нитробензойной кислоты (2). Затем стандартными реакциями этерификации, восстановления и переэтерификации получают последовательно



эфир (3), анестезин 4 и новокаин 5. Алкилирование амина (6) бутилбромидом с последующей этерификацией бутиламина (7) аминоэтанолом приводит к

дикаину 8.

Производные пара-аминосалициловой кислоты ПАСК (11) и БеПАСК (12) используют при лечении туберкулеза. Механизм антибактериального действия этих препаратов аналогичен действию сульфаниламидов (ошибочное включение патогенной бактерией лекарственного вещества в структуру фолиевой кислоты - фактора роста; см. раздел 4.7.). Хотя биоактивность соединения 11 и 12 высока, у патогенных микобактерий быстро вырабатывается к ним устойчивость. Методы синтеза этих препаратов основаны на превращении нитробензола в мета-аминофенол (9) обычными последовательными реакциями электрофильного замещения (сульфирования), восстановления нитрогруппы в аминную и нуклеофильного ипсо-замещения (сульфогруппы на гидроксильную). Реакцией Кольбе



аминофенол 9 затем карбоксилируют, получая аминосалицилат калия (10) и действием кислоты выделяют ПАСК 11. Обработкой ПАСК бензоилхлоридом, а затем хлоридом кальция синтезируют ее N-бензоилпроизводное 12 в виде кальциевой соли.

  1. ^ Производные пара-аминодензолсульфокислоты с антибактери

альным и диуретическим действием

Перед самым началом Второй мировой войны были обнаружены родоначальники очень представительной группы антимикробных лекарственных веществ, содержащих пара-аминосульфаниламидный фармакофор. Свойства поражать стрептококковые бактерии наблюдали прежде всего у красного азакрасителя (13), который назвали "красным стрептоцидом". Позднее было установлено,



что это вещество не являлось лекарством, а было пролекарством, так как действующим началом оказался его метаболит (14) - сульфамоилфениламинометилсульфонат натрия, представляющий собой водорастворимую форму «белого» (т.е., не имеющего окраску) стрептоцида (15).

Производят стрептоцид 15 из анилина. Сначала в анилине защищают

аминогруппу, переводя ее в карбаматную (соединение 16). Затем действием хлорсульфоновой кислоты получают сульфонилхлорид (17), который обрабатывают



аммиаком. В полученном таким образом сульфонамиде (18) гидролизом регенерируют для свободную аминогруппу. Было синтезировано несколько десятков тысяч производных стрептоцида 15, из которых в практику внедрено более 30 лекарственных веществ. Модификации структуры проводились главным образом по двум аминогруппам и приводили к заметным изменениям фармакологической картины биодействия получаемых производных, что позволяло конкретизировать пути их применения (при инфекциях желудочно-кишечного тракта, мочевых путей, глазных и др. болезнях),улучшить их проникание в биожидкости, ткани, через клеточные мембраны, а также пролонгировать действие лекарственных веществ. Следует отметить, что перемещение в фармакофоре аминогруппы из положения 4 в положение 2 или 3, а также ее замена на любой безазотистый заместитель ведет к исчезновению биоактивности. Введение заместителей в сульфамоильную группу изменяет токсичность лекарственного вещества. Ниже представлена схема синтеза четырех лекарстенных веществ сульфаниламидной серии - сульгина (23), сульфадимезина (24), норсульфазола (25) и сульфафуразола (26), получаемых типичной конденсацией ароматического сульфонилхлорида 17 с различными аминными компонентами (19-22).



Механизм антибактериального действия сульфаниламидов хорошо изучен. Известно, что микроорганизмы в своем развитии синтезируют фолиевую кислоту (27, витамин ВС), которая контролирует биосинтез аминокислот, пуриновых и пиримидиновых оснований. Структура нормальной фолиевой кислоты содержит



фрагмент пара-аминобензойной кислоты. Однако фермент, осуществляющий синтез этого витамина в присутствии лекарственного вещества, вместо аминобензойной кислоты использует ее имитатор - антагонистический сульфаниламидный фрагмент. В результате микроорганизм синтезирует псевдофолиевую кислоту (28), что блокирует образование дигидро- и тетрагидрофолиевых кислот - нормальных метаболитов. В целом нарушается синтез нуклеиновых кислот и клеточных белков, что и лежит в основе бактериостатического и бактерицидного действия лекарственного вещества. Эти препараты не действуют подобным образом на клетки человека, т.к. его организм не вырабатывает витамины, а получает их с пищей.

Изучение побочных эффектов сульфаниламидных антибиотиков и синтез их многочисленных структурных аналогов привели к открытию среди них диуретиков и антидиабетических средств. Так, нуклеофильным замещением одного из двух атомов хлора в кислоте (29) первичным амином (30) (региоселективность этой реакции диктуется, по-видимому, стерическими затруднениями, создаваемыми сульфамоильным заместителем) получен фуросемид (31), обладающий



диуретическими и антигипертензивными свойствами. Аналогичным биодействием обладает ряд дисульфамидов (например, 35 и 36), в которых вторая сульфамидная группа формирует тиадиазиновое ядро. Их синтезируют введением двух сульфамоильных групп действием хлорсульфоновой кислоты на мета-хлоранилин (32). Дисульфаниламид (33) затем нагревают в муравьиной кислоте, что приводит к N-формиланилину (34), который циклизуют при нагревании в бензо-1,2,4-тиадиазин (хлортиазид, 35). При его гидрировании над катализатором или с помощью натрийборогидрида в водно-щелочной среде получают другой диуретик - гидрохлортиазид (36). Установлено, что обязательным для диуретиков этого типа



является наличие сульфамидной группы при С-7 (в пара-положении к аминной группе, что роднит их структурно с антимикробными сульфаниламидами), а также присутствие хлора (или нитрогруппы, или трифторметильной группы) при С-6. Введение в положение С-3 циклоалкильного радикала заметно усиливает полезный биоэффект, а наличие заместителей при N-4 или С-8 полностью дез-

активирует молекулу. Следует отметить, что сульфамиды 31, 35 и 36 нашли широкое применение в медицине.

В середине 50-х годов найдены аналоги сульфаниламидов, проявляющие гипогликемические (антидиабетические, сахароснижающие) свойства. К настоящему времени созданы и испытаны многие десятки тысяч подобных соединений и показана решающая роль арилсульфуреидного фармакофора для проявления указанного лечебного действия. Препараты (37-40) получают из алкил- и пиперидилалкилов (17а) через изоцианаты (37б). Например, карбутамид 37 синтезируют нагреванием н-бутилизоцианата с метилкарбанилатом фенилсульфонамида 18, а в случае синтеза толбутамида 38 - с тозилатом натрия. Аналогичным путем получают толазамид 39 и хлорпропамид 40.






оставить комментарий
страница2/6
Дата03.10.2012
Размер1,48 Mb.
ТипЛекция, Образовательные материалы
Добавить документ в свой блог или на сайт

страницы: 1   2   3   4   5   6
хорошо
  1
Ваша оценка:
Разместите кнопку на своём сайте или блоге:
rudocs.exdat.com

Загрузка...
База данных защищена авторским правом ©exdat 2000-2017
При копировании материала укажите ссылку
обратиться к администрации
Анализ
Справочники
Сценарии
Рефераты
Курсовые работы
Авторефераты
Программы
Методички
Документы
Понятия

опубликовать
Загрузка...
Документы

наверх