Обзор: Эпидемиология, патогенез и принципы антибактериальной терапии тяжелой внебольничной пневмонии в военных коллективах icon

Обзор: Эпидемиология, патогенез и принципы антибактериальной терапии тяжелой внебольничной пневмонии в военных коллективах



Смотрите также:
Календарно-тематический план лекций по фтизиопульмонологии кафедра факультетской терапии...
Эффективность антибактериальной терапии у больных острым стрептококковым неосложненным...
№1. История фтизиатрии, эпидемиология, этиология, патогенез, иммунология...
Вентиляционная функция легких при внебольничной пневмонии 14. 00. 43 пульмонология...
Эпидемиология и профилактика инфекций кровотока в отделении ожоговой реанимации и интенсивной...
Доклад Выступление...
Современные особенности внебольничной пневмонии детского возраста: этиологическая характеристика...
Книги
Вопросы по инфекционным болезням...
Аспирационная пневмония: некоторые аспекты этиологии, патогенеза...
Изучить этиологию, патогенез, особенности клинического течения...
Изучить этиологию, патогенез, особенности клинического течения...



скачать
ОБЗОР: Эпидемиология, патогенез и принципы антибактериальной терапии тяжелой внебольничной пневмонии в военных коллективах.


Внебольничная пневмония (ВП) остается распространенным и тяжелым заболеванием, несмотря на совершенствование методов диагностики и лечения, успехи вакцинопрофилактики. В США пневмония входит в число 6 ведущих причин смертности и занимает первое место в структуре летальности среди инфекционных заболеваний. Учитывая значимость заболевания, за последнее десятилетие во многих странах были разработаны национальные руководства по ведению пациентов с ВП, в том числе в США [5, 6, 12, 19], Великобритании [4, 18], Франции [7], Канаде [8], Италии [21], России [17, 10]. В США гайдлайны были выпущены Американским обществом инфекционных заболеваний [5, 19] Американским торакальным обществом [6] и Центрами по контролю и профилактике (США) [20]. Последнее руководство, в основном, посвящено лечению и контролю резистентных форм Streptococcus pneumonia. Европейское респираторное общество также опубликовало обзор рекомендаций по ведению инфекций нижних отделов респираторного тракта, включая пневмонию, для стран Европы [11].


Эпидемиология.

Заболеваемость ВП, по данным проспективных исследований, проведенных в Великобритании [1], Финляндии [2] и Северной Америке [3] составляет от 5 до 11 случаев в год на 1000 человек взрослой популяции. Заболеваемость в России, согласно официальной статистике (Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения), в 2003 году во всех возрастных группах составляла 4 случая на 1000 населения в год, в Свердловской области отмечались схожие показатели – 3,5 случая на 1000 человек [17].

Доля взрослых пациентов, госпитализированных с внебольничной пневмонией, которые нуждаются в госпитализации в ОРИТ (ICU) колеблется от 5% в мультицентровом исследовании британского торакального общества до 10%, по данным исследования проведенного в Испании. Среди всех случаев госпитализации в ОРИТ (ICU) доля пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией составляет 8 – 10 %.

Заболеваемость значимо варьирует в зависимости от возраста. По данным исследования, проведенного в Финляндии, ежегодная заболеваемость в возрастной группе 16 – 59 лет составляла 6 случаев на 1000 человек населения, 20 для возрастной группы старше 60 лет и 34 случая на 1000 человек для возрастной группы старше 75 лет [2]. Схожее распределение было получено по данным исследования, проведенного в Сиэтле, США [26].

Высокий уровень заболеваемости отмечается в организованных военных коллективах России и зарубежных стран. Так, по данным ежегодных отчетов Министерства обороны РФ, заболеваемость ВП у военнослужащих срочной службы в 2000 – 2003 годах превышала 40 случаев на 1000 человек в год [17]. В 2001 г. заболеваемость ВП достигла 43,8‰ [24]. Особенно тревожная ситуация отмечается в частях, в которых происходит существенное обновление коллектива за счет молодого пополнения. Характерным примером являются учебные центры округов и флотилий, ставшие традиционными очагами эпидемических вспышек ВП. Именно здесь наблюдается крайне высокий уровень заболеваемости, достигающий к окончанию 1 и в течение 2 месяцев от момента комплектования учебной группы 50‰ (до 200‰ за 6 мес) [25]. Характерной чертой эпидемического процесса является примерно одинаковый уровень заболеваемости как в зимнее, так и в летнее время, что связано с формированием новых коллективов в ноябре–декабре и апреле–мае. Если сравнить эти показатели с заболеваемостью среди лиц, проходящих военную службу по контракту, то в последнем случае она в десятки раз меньше и составляет 4,7‰ [23].

Подобная ситуация прослеживается в Вооруженных силах других стран. По данным Медицинского исследовательского центра Военно-морских сил США, в структуре инфекционной патологии 25–30% госпитализаций обусловлено ВП [27]. До внедрения вакцинации и антибиотикопрофилактики до 20% новобранцев в первые 2 мес службы требовали госпитализации по поводу острых инфекций нижних дыхательных путей [28]. О вспышках ВП в учебных центрах в пределах 7% сообщает S.Craig [29]. Еще большее значение (12,6%), приводит J.Sanchez [30]. Традиционно подавляющее количество случаев заболевания регистрируется в первый месяц после прибытия в учебный центр, т.е. во время адаптации к новым жизненным условиям. Такой подъем заболеваемости, по всей видимости, обусловлен непривычными для призывного контингента физическими нагрузками, недостаточностью потребления белков, витаминов и микроэлементов. Об этом, в частности, свидетельствует связь острых инфекций и активации хронических очагов инфекции с психологическим стрессом, ведущим к снижению иммунного ответа [31, 32, 33]. Так, в исследованиях, выполненных среди новобранцев США, R.Moore убедительно доказал снижение функции клеточного T-звена иммунитета, ассоциированное с наблюдаемым в первые 4–6 нед стрессом и обусловленное недостаточным энергетическим рационом, 15,6% снижением массы тела [34, 35].

Исследования в Великобритании и других странах со схожей системой здравоохранения докладывают об уровне летальности среди взрослых от 8% до 14% [36, 37]. В госпиталях Северной Америки обычно сообщается о более высоком уровне смертности. Вероятно, это связано с тем, что большее количество пациентов ведутся амбулаторно, а госпитализируются только пациенты с тяжелой пневмонией или сопутствующими заболеваниями [17]. В России смертность при ВП колеблется от 1-3 % у лиц молодого и среднего возраста без сопутствующих заболеваний до 15-30 % среди пациентов старше 60 лет и при наличии серьезной сопутствующей патологии [17].

Среди пациентов с тяжелой ВП, госпитализированных в ОРИТ (ICU) уровень смерти достаточно высок. Например, в Национальной Системе Здоровья Великобритании, где почти все критически больные пациенты, которые поступают в ОРИТ, нуждаются в проведении вспомогательной вентиляции, докладывается уровень летальности выше 50% [13, 29]. С другой стороны, уровень смертности в многоцентровом исследовании, изучавшем пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией, госпитализированных в четырех ОРИТ во Франции, составил 35 %, а ИВЛ проводилась только 52% больных [39]. В специализированном ОРИТ в Испании уровень смертности составлял 22 %, увеличиваясь до 36% среди 61% пациентов, которым требовалось проведение вспомогательной вентиляции [40].

Факторы риска летального исхода при ВП, представлены в таблице 1 :


Таблица 1: ^ Вероятность летального исхода больных ВП, в зависимости от данных анамнеза, физического обследования и лабораторных данных [41]





Определение.

Американское общество инфекционных заболеваний (IDSA) определяет ВП как «острую инфекцию паренхимы легких, которая ассоциирована как минимум с одним симптомом острой инфекции и сопровождается признаками «свежей» инфильтрации на рентгенографии грудной клетки или аускультативными признаками острой пневмонии, у пациента, который не госпитализировался либо не находился в отделении длительного ухода (long-term care facility) в течение 14 суток и более» [19]. Определение в российских методических рекомендациях 2006 года [17] включает те же самые принципиальные позиции : «Внебольничная пневмония – острое заболевание, возникшее во внебольничных условиях, т.е. вне стационара, или диагностированное в первые 48 часов от момента госпитализации, или развившееся у пациента не находившегося в домах сестринского ухода/отделениях длительного медицинского наблюдения ≥ 14 суток, сопровождающееся симптомами инфекции нижних отделов дыхательных путей (лихорадка, кашель, выделение мокроты, возможно гнойной, боль в грудной клетке, одышка) и рентгенологическими признаками «свежих» очагово-инфильтративных изменений в легких при отсутствии очевидной диагностической альтернативы.


Этиология.

Нет двух исследований по этиологии ВП, которые показывали одинаковые результаты. Наблюдаемые различия в частоте выявления возбудителей могут быть связаны с множеством факторов, включая характеристику изучаемой популяции, методологию проведения бактериологического исследования и интерпретацию результатов [4]. Тем не менее, большинство исследователей сходится во мнении, что основным возбудителем пневмоний, вне зависимости от степени тяжести и возраста, является S. pneumoniae, составляющий 35-55% от всех идентифицированных патогенов. Более чем в половине случаев (67,6%) S.pneumoniae выделяется в ассоциациях с другими микроорганизмами, главным образом внутриклеточными [42]. Вспышки пневмококковой инфекции в воинских коллективах - явление нередкое [43]. Изучению роли пневмококка при вспышках ВП посвящено ограниченное число работ. По опубликованным данным, до 35–50% случаев ВП в Вооруженных силах обусловлены Streptococcus pneumoniae [23, 24]. Об актуальности пневмококковых ВП (50%) в организованной популяции военнослужащих указывает J.Sanchez, по данным которого частота пневмококковых пневмоний среди госпитализированных военнослужащих (средний возраст 24 года) составила 61,1% (11/18).

   Микроорганизм рассматривается не только как ведущий возбудитель ВП, но и как основная причина летальных исходов. Пневмококковая пневмония чаще других осложняется вторичной бактериемией (до 30% случаев), летальность при которой у ослабленных лиц достигает 15–20%, соответствуя аналогичным показателям в доантибиотическую эру [23].

Значимую проблему представляет распространение антибиотикорезистентных форм пневмококка. В некоторых странах устойчивость пневмококков к пенициллину достигает 60%, причем часто ассоциируется с устойчивостью к трем и более классам антибиотиков. Такие штаммы пневмококков называют полирезистентными [20].

Данные мониторинга резистентных форм S. pneumoniae в РФ в рамках многоцентрового исследования ПеГАС, проводившегося в период с 1999 по 2005, представлены в таблице 2. Как показывает исследование, частота выявления пневмококков, резистентных к пенициллину в нашей стране не превышает 10%, при этом в большинстве случаев выявляются умеренно-резистентные штаммы. Все пенициллинорезистентные пневмококки в России сохраняют чувствительность к амоксициллину/клавуланату, а резистентность к цефтриаксону варьирует от 0 до 2% [125].

Резистентность S. Pneumoniae к макролидам также остается невысокой: частота выявления штаммов, нечувствительных к 14- и 15-членным макролидам (эритромицин, кларитромицин, азитромицин) составляет 6 – 9%. Уровень устойчивости к 16-членным макролидам (спирамицин) и динкозамидам оказывается еще более низким (≤ 4,5%) [125].

Высокую активность в отнощении S. Pneumoniae сохраняют респираторные фторхинолоны (частота выявления резистентности среди пневмококков к левофлоксацину в 2003 – 2005 гг. составила 0,1%) и ванкомицин [125].


Таблица 2: ^ Распределение штаммов (%) S. pneumoniae к различным антимикробным препаратам (по данным многоцентрового исследования ПеГАС, в 2003 – 2005 гг. [125])




Примечание: УР – умеренно-резистентные, Р - резистентные


Рисунок 1. ^ Частота выявления в РФ штаммов (%) S. pneumoniae резистентных к различным антимикробным препаратам [126].





Распространенность пенициллиноустойчивых пневмококков среди военнослужащих в России также находится на относительно низком уровне 5–12% (в среднем 9%). Только 2% изолятов имеют клинически значимую минимальную подавляющую концентрацию (МПК)2 мг/л [47]. Однако ситуация в регионах не столь однозначна. Свидетельством этому служат данные, полученные у военнослужащих на Дальнем Востоке (Pen-R – 23%: R – 16%, I – 84%), и результаты трехлетнего мониторинга, выполненного в Москве (Pen-R – 24%: R – 17%, I – 83%) [48, 49]. Отрицательной динамикой характеризуется и рост устойчивости S. pneumoniae к макролидам, достигший в 2002 г. в среднем 6%, а на Урале и Юге России – 14–25 и 9–10% соответственно [49]. Менее благоприятная ситуация отмечена в Москве (Ery-R – 15%) и во Владивостоке (Ery-R – 35,8%) [48, 49].

Основным механизмом устойчивости пневмококка к -лактамам является изменения ферментов-мишеней (пенициллинсвязывающие белки), участвующих в синтезе пептидогликана клеточной стенки. Доминирующими во всех случаях являлись механизмы, связанные с выведением антибиотиков из клеток (>60%) и метилированием рибосом. Однако в последнее время сообщается о резистентности, ассоциированной с мутациями в области рибосомального белка (L4, L22) и V домена 23S рРНК [49].

Существенное значение в этиологии пневмоний в организованных коллективах имеют также внутриклеточные возбудители. Частота их обнаружения вариабельна и составляет 3,4-26,0% для Chlamydophila pneumoniae (прежнее название Chlamydia pneumoniae) и до 56% для Mycoplasma pneumoniae [42, 45]. По данным, полученным в России, C.pneumoniae и M.pneumoniae при “атипичных” пневмониях в разнородной популяции пациентов обнаруживаются в 11% и 29,3% случаев, соответственно [46].

Роль атипичных возбудителей остается недостаточно изученной. Если высокая частота пневмоний, обусловленных, в закрытых коллективах не вызывает сомнений, то единого представления о роли C. pneumoniae нет. Последний возбудитель часто выявлется в смешанных культурах [44]. M. Pneumoniae - Факультативный внеклеточный (но может находиться и внутриклеточно) анаэроб, лишенный пептидогликановой клеточной стенки. Таксономически отличен от бактерий и принадлежит к классу Mollicutes. Имеет высокую степень адгезии к клеточной мембране, а также механизм мимикрии под антигенный состав клетки хозяина, что способствует длительной персистенции и снижению эффективности иммунной защиты [23]. Высокий уровень хламидийных и микоплазменных ВП был зарегистрирован среди новобранцев в Финляндии, где C. pneumoniae выявлена более чем у 50% заболевших, а также в США и Саудовской Аравии, где причиной примерно половины случаев заболевания являлась M. pneumoniae. Значимость атипичных микроорганизмов показана при вспышке ВП в учебном центре Военно-морских сил США [23].

Пневмококк и атипичные возбудители являются основными, но не единственными возбудителями, обусловливающими вспышки ВП. В течение ноября–декабря 2002 г. в Военно-морской медицинский центр Сан-Диего (США) было госпитализировано 128 военнослужащих из молодого пополнения с диагнозом ВП. Основной причиной данной вспышки явился стрептококк группы А, выделенный у 31 (24%) пациента [50].

В этиологии пневмоний в организованных коллективах невелик удельный вес ^ Haemophilus influenzae. Этот возбудитель чаще выделяется при хроническом бронхите/хронической обструктивной болезни легких и у курильщиков, достигая в этих случаях 12%. Более высокие показатели в последнее время подвергаются сомнению [44].

Распространено мнение, что стафилококковая пневмония учащается в периоды эпидемий гриппа А. Однако проведенные в последние годы исследования не подтвердили это расхожее представление [13]. Более частое выделение данного микроорганизма, вероятно, обусловлено нарушением симбиоза макроорганизма и его аутофлоры, что ведет к колонизации S.aureus, E.coli и др. Возможно, что S.aureus обеспечивает благоприятные условия для внедрения и существования других возбудителей, но не всегда сам вызывает инфекцию. Например, сочетание S.aureus и H.influenzae может быть объяснено продукцией первым из них никотинамид динуклеотида (НАД), вызывающего рост H.influenzae [44].

Спектр возбудителей, вызывающих внебольничную пневмонию, различается в зависимости от тяжести состояния больных. S pneumoniae – наиболее часто выявляемый возбудитель на всех этапах лечения от амбулаторных пациентов, до пациентов ОРИТ. Такие возбудители, как Legionella pneumophila, энтеробактерии, грамотрицательные неферментирующие бактерии и Staphylococcus aureus встречаются достаточно редко и обусловливают, как правило, тяжелое течение пневмоний у пациентов со сниженной иммунологической реактивностью организма [44]. Вклад различных возбудителей в этиологическую структуру заболевания на различных этапах лечения отражен в таблицах 2, 3 и 4.


Таблица 3: ^ Возбудители внебольничной пневмонии в Великобритании в зависимости от тяжести заболевания [4]




В Руководстве Американской торакальной ассоциации по лечению внебольничных пневмонии [6] приведены следующие сведения об этиологии ВП в ОРИТ (10% от всех больных ВП) :

Str.pneumoniae - 30%

Enterobacteriaceae -22%

P.aeruginosa - 10-15%


Летальность при внебольничной пневмонии также различается в зависимости от возбудителя. Наиболее высокая летальность отмечается при пневмонии, вызванной K. Pneumoniae, Staph. Aureus и Legionella spp [17].


Таблица 4: ^ Смертность в зависимости от возбудителя [4]





Патогенез.

Клинические исследования показывают, что место первичной инфекции является важным детерминантом для развития системного воспаления. Так, показано, что у пациентов с пневмонией гораздо более вероятно, развитие тяжелого сепсиса по сравнению с инфекциями других областей (например, мочевого тракта или кожи) или с первичной бактериемией.

Успех или несостоятельность легочной защиты хозяина - критический детерминант для появления клиники заболевания легкого и его системных проявлений (например, сепсиса и септического шока). Антимикробная защита легких – это сложная система, которая включает физические механизмы защиты (например, фильтрацию воздуха в верхних отделах, и кашель) и клеточные механизмы защиты (например, альвеолярные макрофаги, нейтрофилы и лимфоциты). Среди клеточных механизмов защиты, две фагоцитирующие клетки, альвеолярные макрофаги (АМ), и полиморфноядерные (ПМЯ) нейтрофилы вносят наибольший вклад в раннее устранение бактерий. Известно, что АМ играют основную роль в легочной защите хозяина и удалении бактерий из легких. После распознавания бактериальных патогенов, АМ должны элиминировать микроорганизмы из альвеол. АМ способны к самостоятельному уничтожению и фагоцитозу небольших доз Staphylococcus aureus, однако если в легкое попадают граммотрицательные бактерии, АМ становится эффекторной клеткой, инициирующим миграцию и активацию ПМЯ [51-54]. Было показано, что обеднение альвеолярными макрофагами пространства легких перед инстилляцией граммотрицательных бактерий, нарушало активацию легочных ПМЯ, уменьшало элиминацию бактерий и увеличивало смертность [55, 56].

Микроорганизмы, которые могут быть связаны с развитием пневмонии, отличаются большим разнообразием. Различные виды микроорганизмов имеют свои специфические особенности в патогенезе данного заболевания. Это может быть связано с наличием определенных факторов вирулентности у микроорганизмов или особым характером реагирования защитных систем организма на тот или иной вид возбудителя. Так, связывание эндотоксина с поверхностными рецепторами клетки, включая CD14, по всей видимости, отличается от связывания клеточной стенки граммположительных бактерий и приводит к индукции цитокинов различными путями [64-66]. Имеются данные, подтверждающие эту гипотезу, так мыши у которых был смоделирован дефект определенных компонентов воспалительного каскада, например, отсутствие NF-kB или рецептора для фактора некроза опухоли - имеют повышенную восприимчивость к грамм-положительной, но не к грамм-отрицательной бактериальной инфекции [67, 68].

Наиболее часто встречающимся возбудителем внебольничной пневмонии остается Streptococcus pneumoniae. Изучение этого микроорганизма привело к значительному прогрессу в понимании патогенеза пневмококковой пневмонии. Капсульный полисахарид защищает пневмококка от фагоцитоза полиморфноядерными лейкоцитами. Вирулентность пневмококка определяется химическим составом капсулы и, в меньшей степени, ее размером [69]. Очищенный капсульный полисахарид не вызывает воспалительного ответа, при инстилляции непосредственно в легкое, в отличие от недекапсуллированного пневмококка, который имеет выраженную воспалительную активность [70]. Покрытая капсульным полисахаридом, клеточная стенка доступна для некоторых компонентов острофазового ответа, что подтверждается ее способностью фиксировать комплемент. Компоненты пневмококковой клеточной стенки привлекают лейкоциты в легкие [70, 71], увеличивают проницаемость эндотелия сосудов мозга и легочного альвеолярного эпителия [70], стимулируют продукцию цитокинов [72-75], инициируют каскад свертывания [76], стимулирует продукцию тромбоцит-активизирующего фактора (PAF) [75], вызывают прямое повреждение нейронов [78]. Присутствие тейхоевой кислоты в компонентах клеточной стенки увеличивает ее провоспалительную активность [72, 76, 79]. Необычная и важная особенность пневмококковой тейхоевой кислоты – это наличие фосфорилхолина. Фосфорилхолин является также критическим детерминантом биоактивности PAF. Увеличенная адгезивная способность к активированным клеткам может заключаться во взаимодействии между фосфорилхолином клеточной стенки и PAF-рецепторами, последний, положительно регулируется цитокиновой стимуляцией [81]. Существуют также наблюдения, что адгезия пневмококков in vitro усиливается вирусами и цитокинами [80, 81].

Компоненты клеточной стенки объясняют много особенностей пневмококковой пневмонии. Проверяя капсулу, клеточную стенку, и фракции цитоплазматической клеточной мембраны пневмококка на способность их стимулировать накопление белка в бронхоальвеолярной лаважной жидкости, исследователи идентифицировали фактор, который вызывал отек так же как клеточная стенка [82], который связывается с эпителием и эндотелием [83]. В культуре ткани, это связывание ведет к разделению смежных эндотелиальных клеток - эффект, сопоставимый с потерей барьерной функции эндотелия [84]. Он также выраженно активирует прокоагулянтный каскад [76]. Эта активность может объяснить развитие отека и отложение фибрина при ранних пневмонических повреждениях. Если бактериальное размножение происходит беспрепятственно, постоянное высвобождение компонентов клеточной стенки может вызвать значительный отек и отложение фибрина, что приводило к смерти лабораторных животных [85]. Лейкоциты играют основную роль в прерывании этих событий. В легком, подвергшемся воздействию относительно низкой дозы пневмококка, небольшое количество лейкоцитов выходит к месту повреждения, устраняет пневмококков, и отек разрешается без остаточных повреждений в легких. Большая доза пневмококка вызывает пропорционально больший лейкоцитоз, инициируя стадию серого опеченения [86]. Комплемент усиливает этот воспалительный ответ [87]. Лейкоциты перемещаются в альвеолярное пространство двумя способами. Молекулы интегрины, лейкоцитарной адгезии, семейства (CD18) участвуют в привлечении приблизительно половины лейкоцитов, что доказано способностью анти-CD18 антител уменьшать количество лейкоцитов в бронхоальвеолярной лаважной жидкости [77]. Дополнительно лейкоциты привлекаются менее хорошо изученным, CD18-независимым путем, который является уникальным для легочного воспаления, вызванного пневмококком [88].

При гибели пневмококка, клеточная стенка распадается, запуская непродолжительный выброс провоспалительных компонентов. Если концентрация компонентов клеточной стенки превышает пороговое значение 100,000 частиц в миллилитре, пациент отвечает выраженной активацией воспалительного каскада, что демонстрировалось при экспериментальной инфекции после антибиотико-терапии [70]. Если пациент перенесет это, то последующее уменьшение высвобождения вредных бактериальных продуктов, в свою очередь, уменьшит выброс провоспалительных медиаторов. Этот возможный путь восстановления согласовывается с молекулярными механизмами клинической токсемии, за которой следует резкий спад. Такой ответ может напоминать реакцию Яриша-Герксгеймера, которая является результатом высвобождения эндотоксина спирохет, подвергшихся воздействию препаратов мышьяка или пенициллина [88].


Р
исунок 2. ^ Механизм воспалительного ответа на пневмококковую клеточную стенку в легком.


Последовательность событий изображена слева направо. Пневмококки связываются с альвеолярными клетками и размножаются в альвеолярном пространстве. Клеточные стенки растущих бактерий фиксируются на эпителии, эндотелии и лейкоцитах, вызывая продукцию интерлейкина (IL-1), разделение эндотелиальных клеток, и накопление серозного экссудата в альвеолах в течение стадии гиперемии. Активированный эндотелий выделяет тканевой фактор, который формирует платформу для прокоагулянтной активности (бурое опеченение), и тромбоцит-активирующего фактора (PAF), который привлекает тромбоциты и лейкрциты к инфицированному участку.

В течение стадии серого опеченения, полиморфноядерные лейкоциты привлекаются селектин-CD18 интегриновым путем, а также PAF-зависимым путем, уникальным для пневмококкового воспаления в легком. Активация клеточной стенкой альтернативного механизма каскада комплемента, еще более усиливает привлечение лейкоцитов. Поскольку лейкоциты начинают контроллировать размножение пневмококков, гибнущие бактерии высвобождают клеточные стенки, пневмолизин, и другие компоненты, приводя к еще большему воспалению и цитотоксическим эффектам на все клетки легкого (обозначенные значками молнии). Последние события значительно увеличиваются при лечении антибиотиками. Результат инфекции зависит, по крайней мере частично, от способности хозяина противостоять воспалению, связанному с гибелью бактерий.


Первичное распознавание граммотрицательных бактерий происходит благодаря набору генетически-кодируемых рецепторов. Эти рецепторы, обычно называемые рецепторами распознавания структуры, включают рецептор к маннозе, скавенджер-рецепторы, и CD14 [89-91]. Последний является частью системы, состоящей из липополисахарид-связывающего белка плазмы, рецептора CD14 и TL-рецептора [92, 93] и считается ключевым компонентом легочной защиты хозяина от граммотрицательных бактерий, поскольку приводит к клеточной активации, и продукции провоспалительных цитокинов (например, TNF-a, IL-6) и хемокинов (например., IL-8) и активации индуцибельной синтетазы оксида азота (iNOS) [94, 95].


Рисунок 3. ^ Легочные механизмы защиты в альвеолярном пространстве [123].





Основные механизмы удаления граммотрицательных бактерий из легких включают : 1) распознавание бактерий, 2) продукцию про- и противовоспалительных цитокинов, 3)продукция хемокинов и 4) Трансмиграция ПМЯ


Роль цитокинов при пневмонии до сих пор остается во многом не ясной, однако имеющиеся данные свидетельствуют об их исключительной роли в патогенезе данного заболевания. У пациентов с пневмонией, легкое является местом начального воспалительного ответа и есть убедительные данные в пользу того, что фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) является при этом ключевым медиатором [96 - 99]. В отличие от ОРДС имеются данные, полученные в исследованиях на животных, что воспалительный ответ при пневмонии, о котором свидетельствуют повышенные уровни TNF-альфа в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (BAL), первоначально ограничен областью легкого, и цитокины в системной циркуляции могут отсутствовать [100]. У пациентов с односторонней пневмонией Dehoux и соавт. обнаружили более высокие уровни TNF-альфа в BAL жидкости пораженного легкого, чем в противоположном легком [101]. Однако, при увеличении тяжести заболевания, цитокины могут также присутствовать в сыворотке пациентов с пневмонией. Обнаружимые уровни TNF-альфа в сыворотке были найдены у пациентов с тяжелой пневмонией. [102, 103].

TNF-альфа и интерлейкина-1 (IL-1) бета имеют схожие эффекты на клеточные функции и обычно классифицируются вместе, согласно их положению в воспалительном каскаде, как проксимальных (инициирующих) цитокинов [96]. Уровни TNF-и IL-1 в сыворотке постоянно повышены при тяжелой пневмонии, и степень их повышения отражает тяжесть заболевания и прогноз [104]. Их корреляция с показателями тяжести пневмонии, проверенная мультивариантным анализом также отмечалась в исследовании Bauer с соавт. [96]. Отсутствие или ограничение эндогенной активности IL-1 положительно влияют на защиту хозяина при псевдомонадной пневмонии [105].

Была установлена диагностическая ценность при пневмонии измеряемых концентраций в крови интерлейкина 6 (IL-6) и интерферона гамма [106]. IL-6 находится более дистально в провоспалительном каскаде (дистальный цитокин) и его основные физиологические эффекты отличаются от таковых TNF-альфа и IL-1 бета. Системные эффекты IL-6 включают индуцирование лихорадки, влияние на продукцию белков острой фазы в печени, таких как C реактивный белок, и регуляцию иммунного ответа [107]. Это могло бы объяснять, по крайней мере частично, почему уровни в сыворотке IL-6, в отличие от TNF-альфа и IL-1 бета, коррелируют с показателями шкалы SAPS II [96].

Регуляция воспалительного ответа при бактериальной пневмонии зависит от сложных взаимодействий между иммунными клетками, про- и противовоспалительными цитокинами. Интерлейкин-1 и TNF являются важными провоспалительными цитокинами. Интерлейкин-1 рецепторный антагонист (IL-1ra) конкурентно связывает рецепторы IL-1 рецептора, что оказывает ингибирующий эффект на IL-1 зависимое воспаление. Растворимый рецептор к фактору некроза опухоли I (sTNF-RI) представляет укороченную форму TNF рецептора и нейтрализует биологическую активность TNF, конкурируя с рецепторами на поверхности клеток за связывание с TNF. Синтез белка IL-1ra и выделение его лейкоцитами стимулируются LPS, GM-CSF, TNF, IL-1, и IL-10 in vitro [109]. Данные свидетельствуют о том, что TNF может быть ранним пусковым медиатором ответа IL-1ra при пневмонии [110]. Исследования ясно показали важность эндогенного IL-1ra и sTNF-RI в уравновешивании провоспалительного каскада и ограничении последующего повреждения органов. В исследовании Kollinga и соавт была отмечена существенная корреляция между выделением противовоспалительных цитокинов (IL-1 рецепторный антагонист и растворимый рецептора TNF типа I ) в цельной крови при стимуляции липополисахаридом у пациентов с внебольничной пневмонией и количеством лейкоцитов в крови. Дополнительный в эксперимент in vitro показал, что совместная инкубация в периферической крови мононуклеарных клеток с аутологичными PMN также приводила к заметному увеличению выделения этих цитокинов. Эти результаты показывают, что PMN могут быть ответственными за повышение уровней противовоспалительных цитокинов при пневмонии [108].

При ОРДС, высокие уровни цитокинов, например IL-6, присутствуют локально в легком и системно [112]. Была предложена гипотеза, что легкое само может быть важным органом продукции цитокинов [113]. Вентилятор-индуцированное повреждение легкого при использовании большого объема инфузии, как было показано, связано с увеличением продукции цитокинов в легком, которое затем приводит к повышению их концентрации в крови[114]. Опыты с миоцитами, и эпителиальными клетками in vitro показали, что они способны продуцировать цитокины [115]. На животных моделях и в недавно проведенном рандомизированном контролируемом клиническом исследовании, было показано, что использование «протективной стратегии для легких», связанной с ограничением объема инфузионной нагрузки и давления плато приводит к уменьшению выброса повоспалительных цитокинов [111]. Таким образом, адекватность метода механической вентиляции, может улучшить результат, благодаря уменьшению продукции цитокинов в легком, которые затем проникают в системный кровоток [3].В исследовании S. Donnelly и соавт. концентрации про- и противовоспалительных цитокинов (TNF, IL-1, IL-8, IL-10, IL-1 рецепторный антагонист) в жидкости бронхоальвеолярного лаважа были значительно повышены у пациентов с ОРДС, по сравнению с контролем. Не было обнаружено существенной корреляции между уровнями провоспалительных цитокинов, и уровнем смертности, однако низкие концентрации противовоспалительных цитокинов IL-10 и IL-1 рецепторного антагониста в жидкости бронхоальвеолярного лаважа у пациентов с ОРДС, были связаны худшим прогнозом [116].

Schütte и соавт. изучали уровни цитокинов у пациентов с ОРДС, тяжелой пневмонией, и кардиогенным отеком легких и обнаружили постоянно повышенные уровни IL-8, IL-6, и TNF-альфа в бронхоальвеолярной лаважной жидкости (BAL) и сыворотке пациентов с тяжлой пневмонией и/или ОРДС чем у пациентов с отеком легких [117]. Пневмония и ОРДС вызывают местный воспалительный ответ в легком, но появление и уровень цитокинов в системной циркуляции могут быть полезными для дифференцирования между этими двумя состояниями. ОРДС может быть вызван и часто сопровождается системным воспалительным ответом, однако при тяжелой пневмонии системный воспалительный ответ присутствует не всегда [118]. В исследовании Bauer T. и соавт. уровни TNF-α уровни были значительно выше у пациентов с ОРДС, чем у пациентов с тяжелой пневмонией и у пациентов контроля и, вероятно, отражают тяжесть повреждения легкого. Для уровней IL-1 β и IL-6 не отмечалось статистически существенных различий между пациентами с ОРДС, тяжелой пневмонией и контролем [119]. TNF-альфа главным образом продуцируется моноцитами и макрофагами, но может также выделяться лимфоцитами. Он вызывает выброс других провоспалительных медиаторов и стимулирует привлечение полиморфноядерных лейкоцитов из сосудистого русла [120]. Роль TNF-альфа у пациентов с ОРДС полностью не ясна. Постоянно высокий уровень TNF-альфа может быть обусловлен существованием внелегочного очага инфекции. С другой стороны, ОРДС может быть вызван прямым повреждением легкого и уровни TNF-альфа в сыворотке отражают системный ответ на первоначальное местное повреждение [121]. Однако в упомянутом выше исследовании [119] не было найдено никаких различий между концентрациями в сыворотке TNF-альфа у пациентов с прямым и непрямым повреждением легкого.


Рисунок 4. ^ Отличия между воспалением, вызванным клеточной стенкой грамм-положительных бактерий и вызванным эндотоксином грамм-отрицательных бактерий.





Эндотоксин (липополисахарид [ЛПС]) связывается с ЛПС-связывающим протеином (LBP) в плазме, после чего перемещается к рецептору на клеточной мембране CD-14 и активирует клетки, такие как лейкоциты, как показано. Вероятно, существует связывающий белок для клеточной стенки (cwBP) в сыворотке. Некоторые из эффектов клеточной стенки осуществляются через CD14, хотя, вероятно, другие рецепторы (обозначенные “?”) также присутствуют. Рецептор для тромбоцит-активирующего фактора (PAF) служит для фиксации пневмококка к клеткам, но после этого взаимодействия никакого сигнала не следует. Различия при связывании ЛПС и клеточной стенки с CD14 показаны в наблюдении, что, хотя ЛПС и клеточная стенка связываются с CD14 у C3HHeJ мышей, погибали только мыши с грамм-положительной инфекцией. Результаты взаимодействия ЛПС и клеточной стенки с клетками хозяина отличаются, как показано, направлением воспалительного ответа [122].

TNF – фактор некроза опухоли, а IL-1 - интерлейкин-1.


^ Принципы антибактериальной терапии.

Антибактериальная этиотропная терапия является ключевым моментом в лечении тяжелой ВП. Риск смертности у пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией достаточно высок и состояние может значительно ухудшиться до того, как будут получены результаты микробиологического исследования. Антибактериальную терапию целесообразно начинать незамедлительно после установления диагноза или при подозрении на нее при тяжелом состоянии пациента. Замена первоначально выбранного препарата при его неэффективности или плохой переносимости практически всегда проводится эмпирически. Показаниями к переходу на альтернативный препарат служит отсутствие клинического эффекта в течение 48–72 часов при нетяжелой и 36–48 часов при тяжелой пневмонии, а также развитие серьезных нежелательных лекарственных реакций [44].

Критерии тяжелого течения ВП, согласно российскому руководству 2006 года [17] представлены в таблице 5. При наличии хотя бы одного из указанных факторов, пневмония расценивается как тяжелая. Наличие каждого из указанных критериев достоверно повышает риск неблагоприятного исхода. Рекомендации по выбору антибактериальных препаратов у госпитализированных пациентов с ВП, согласно этому же руководству, представлены в таблице 7.


Таблица 6: ^ Критерии тяжелого течения внебольничной пневмонии [17]





Таблица 7: Антибактериальная терапия ВП у госпитализированных пациентов [17]





Зарубежные рекомендации по выбору стартовой эмпирической терапии тяжелой ВП принципиально не отличаются. В руководстве по лечению ВП Американского Общества Инфекционных Заболеваний (IDSA) 2003 года указывается, что пациентам, нуждающимся в госпитализации в ОРИТ необходимо назначать комбинированную антибактериальную терапию: β-лактам + макролид, либо β-лактам + фторхинолон. Суть такой комбинации у пациентов ОРИТ заключается в том, чтобы обеспечить активность в отношении двух наиболее часто выделяемых возбудителей, выделяемых у умерших больных - S pneumoniae и Legionellaspp. В рекомендациях IDSA отдается предпочтение следующим β-лактамам и комбинированным с ингибиторами β-лактамазы препаратам : цефотаксим, цефтриаксон, ампициллин/сульбактам и пиперациллин/сульбактам. Рекомендуемыми фторхинолонами являются левофлоксацин, гатифлоксацин и моксифлоксацин. Пациентам со структурными заболеваниями легких, такими кА бронхоэктатическая болезнь легких или муковисцидоз, IDSA рекомендует назначть препараты с активностью против видов Pseudomonas [5].

В рекомендациях Американского Торакального Общества (ATS) 2001 года, также отмечается, что пациенты с тяжелой ВП должны получать антибиотик, активный в отношении S pneumoniae и Legionellaspp. , но пациенты должны быть разделены по наличию факторов риска инфекции P. aeruginosa.

Группа А. Отсутствуют факторы риска инфекции P. aeruginosa (наличие у пациента муковисцидоза либо бронхоэктатической болезни). Рекомендуется использование β-лактамов, активных в отношении антибиотикорезистентного S. pneumoniae в комбинации с макролидом, либо фторхинолоном. ATS не поддерживает использование β-лактамов, активных в отношении P. Aeruginosa при отсутствии подозрений на инфекцию, связанную с этим микроорганизмом. В связи с недостаточностью данных, ATS не рекомендует монотерапию фторхинолонами у пациентов с тяжелой ВП до тех пор, пока не будет опубликовано больше исследований по проблеме.

Группа В. Если у больного имеются факторы риска инфекции P. aeruginosa, рекомендуется назначать два антисинегнойных препарат, активных также в отношении антибиотикорезистентных штаммов S. Pneumoniae и видов Legionella. Этот режим может включать некоторые β-лактамные антибиотики, такие, как цефепим, пиперациллин и тазобактам в комбинации с антипсевдомонадными фторхинолонами (ципрофлоксацин – единственный антибиотик, активный в отношении P. aeruginosa). В качестве альтернативы, согласно этим рекомендациям, можно использовать схему, включающаю три антибактериальных препарата: β-лактам плюс аминогликозидный антибиотик плюс непсевдомонадный фторхинолон, такой как левофлоксацин, моксифлоксацин или гатифлоксацин. У пациентов с гиперчувствительностью к β-лактамам, при подозрении на инфекцию P. aeruginosa, может использоваться азтреонам [6].

В рекомендациях Британского Торакального Общества (BTS) при тяжелой ВП рекомендуемая схема включает: ко-амоксиклав, либо цефуроксим, либо цефотаксим в комбинации с эритромицином, либо кларитромицином. К комбинации возможно добавление рифампицина. В качестве альтернативной комбинации возможно назначение комбинации левофлоксацина и бензилпеницилина [4].

В отечественных рекомендациях 2006 года при тяжелой ВП неизвестной этиологии рекомендован 10-дневный курс антибактериальной терапии. В случае наличия клинических и/или эпидемиологических данных о хламидийной или микоплазменной этиологии, продолжительность антимикробной терапии, согласно рекомендациям, должна составлять 14 дней. При стафилококковой этиологии ВП, а также при указании на легионеллезную инфекцию или при ВП, вызванной грамотрицательными микроорганизмами, рекомендуемая продолжительность антибактериальной терапии составляет 14-21 день [17]. Сохранение отдельных клинических, лабораторных и рентгенологических признаков ВП не является абсолютным показанием для продолжения антибактериальной терапии. В подавляющем большинстве случаев, их разрешение происходит самостоятельно. Длительно сохраняющийся субфебрилитет также не является признаком продолжающейся бактериальной инфекции [17].


Таблица 8: ^ Природная активность in vitro основных антимикробных препаратов в отношении основных возбудителей ВП.





Список использованной литературы.


  1. Woodhead MA, Macfarlane JT, McCracken JS, et al. Prospective study of the aetiology and outcome of pneumonia in the community. Lancet 1987;i:671–4.

  2. Jokinen C, Heiskanen L, Juvonen H, et al. Incidence of community-acquired pneumonia in the population of four municipalities in eastern Finland. Am J Epidemiol 1993; 137:977–88.

  3. Foy HM, Cooney MK, Allan I, et al. Rates of pneumonia during influenza epidemics in Seattle, 1964 to 1975. JAMA 1979;241:253–8.

  4. British Thoracic Society. British Thoracic Society guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. Thorax 2001;56; 1-64

  5. Mandell LA, Bartlett JG, Dowell S., et all. Update of Practice Guidelines for the Management of Community-Acquired Pneumonia in Immunocompetent Adults. Clinical Infectious Diseases 2003; 37:1405–33

  6. Niederman M.S., Mandell L.A., Anzueto A., et al. American Thoracic Society. Guidelines for the Management of Adults with Community-acquired Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med Vol 163. pp 1730–1754, 2001

  7. Conference Report. Infections des voies respiratoires. Conference de consensus en therpeutique anti-infectieuse. MedMal Infect 1991;21(Suppl):1–8

  8. Mandell LA, Marrie TJ, Grossman RF, et al. Canadian guidelines for the initial management of community acquired pneumonia: an evidence-based update by the Canadian Infectious Diseases Society and the Canadian Thoracic Society. The Canadian Community-Acquired Pneumonia Working Group. Clin Infect Dis 2000;31:383–421.

  9. Gialdroni GG, Bianchi. Guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults. Monaldi ArchChest Dis 1995;50:21–7.

  10. Синопальников А.И., Страчунский Л.С. , Сивая О.В. Новые рекомендации по ведению взрослых пациентов с внебольничной пневмонией: диагностика, оценка степени тяжести, антибактериальная терапия, профилактика. КМАХ, Том 3, N 4, 2001 стр. 355-370

  11. Huchon GWM. Management of adult community acquired lower respiratory infections. Eur Respir Rev 1998;8:391–426.

  12. Management of community-acquired pneumonia in the era of pneumococcal resistance. A report from the drug-resistant Streptococcus pneumoniae therapeutic working group. Arch Intern Med 2000; 160: 1399-408.

  13. British Thoracic Society Research Committee and Public Health Laboratory Service. The aetiology, management and outcome of severe community-acquired pneumonia on the intensive care unit. Respir Med 1992;86:7–13.

  14. Torres A, Serra-Batlles J, Ferrer A, et al. Severe community acquired pneumonia. Epidemiology and prognostic factors. Am Rev Respir Dis 1991;144:312–8.

  15. Woodhead MA, Macfarlane JT, Rodgers FG, et al. Aetiology and outcome of severe community-acquired pneumonia. JInfect 1985;10:204–10.

  16. Almirall J, Morato I, Riera F, et al. Incidence of community acquired pneumonia and Chlamydia pneumoniae infection: a prospective multicentre study. Eur Respir J1993;6:14–8.

  17. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С. и др. Внебольничная пневмония у взрослых : практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Клин микробиол антимикроб химиотерапия 2006; Том 8, N 1; 54-86

  18. British Thoracic Society guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults – 2004 update. Available from : http://www.brit-thoracic.org.uk

  19. Bartlett JG, Dowell SF, Mandell LA, et al. Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis 2000; 31: 347-82.

  20. Heffelfinger JD, Dowell SF, Jorgensen JH, et al. Management of community acquired pneumonia in the era of pneumococcal resistance: a report from the drug resistant Streptococcus pneumoniae therapeutics working group. Arch Intern Med 2000;160:1399–408.

  21. Gialdroni GG, Bianchi. Guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults. Monaldi Arch Chest Dis 1995;50:21–7.

  22. Клинические рекомендации. Внебольничная пневмония у взрослых / под редакцией А.Г. Чучалина, А.И. Синопальникова – М.: Атмосфера, 2005

  23. И.А.Гучев. Внебольничная пневмония как проблема организованного коллектива. Consilium-Medicum 2004; Том 06/N 1:

  24. Мельниченко П.И., Огарков П.И., Жоголев С.Д. и др. Особенности эпидемиологии и профилактики пневмоний у военнослужащих в условиях локальных войн и вооруженных конфликтов. Воен.-мед. журн. 2001; 322 (8): 54–61.

  25. Гучев И.А., Клочков О.И. Антибиотикопрофилактика вспышек внебольничной пневмонии в гомогенной популяции. Качествен. клин. практика. 2003; 1: 24–9.

  26. Foy HM, Cooney MK, Allan I, et al. Rates of pneumonia during influenza epidemics in Seattle, 1964 to 1975. JAMA1979;241:253–8.

  27. Gray GC. Acute respiratory disease in the military. Federal Practitioner 1995; 12: 27–33.

  28. Dudding BA, Top FH, Winter PE et al. Acute respiratory disease in military trainees: the adenovirus surveillance program, 1966–1971. Am J Epidemiol 1973; 97: 187–98.

  29. Craig S, Kolavic S, Hastings D et al. Outbreak of pneumococcal pneumonia among Ranger students, Fort Benning, Georgia. Medical Surveillance Monthly Report 1999; 5: 2, 3, 8.

  30. Sanchez JL, Craig SC, Kolavic S et al. An outbreak of pneumococcal pneumonia among military personnel at high risk: control by low-dose azithromycin postexposure chemoprophylaxis. Mil Med 2003; 168 (1): 1–6.

  31. Cohen S, Tyrrell DA, Smith AP. Psychological stress and susceptibility to common cold. N Eng J Med 1991; 325: 606–12.

  32. Friedman H, Klein TW, Friedman AL. Psychoneuroimmunology, stress, and infection. Bocca Raton, Florida: CRC Press. 1996.

  33. Glasser R, Rabin B, Chesney M et al. Stress-induced immunomodulation: implication for infectious diseases? JAMA 1999; 281: 2268–70.

  34. Kramer TR, Moore RJ, Shippee RL et al. Effects of food restriction in military training on Tlymphocyte responses. Int J Sports Med 1997; 18 (1): S84–S90.

  35. Moore RJ, Friedl KE, Kramer TR et al. Changes in soldier nutritional status and immune function during ranger training course. Technical report T13.92.US Army Research Institute of Enviroment Medicine. 1992.

  36. British Thoracic Society and the Public Health Laboratory Service. Community-acquired pneumonia in adults in UK hospitals in 1982–1983: a survey of aetiology, mortality, prognostic factors and outcome. Q J Med 1987;62:195–220.

  37. Jokinen C, Heiskanen L, Juvonen H, et al. Incidence of community-acquired pneumonia in the population of four municipalities in eastern Finland. Am J Epidemiol 1993; 137:977–88.

  38. Hirani NA, Macfarlane JT. Impact of management guidelines on the outcome of severe community acquired pneumonia. Thorax 1997;52:17–21.

  39. Leroy O, Georges H, Beuscart C, et al. Severe community acquired pneumonia in intensive care units: prospective validation of a prognostic score. Intensive Care Med 1996;22:1307–14.

  40. Torres A, Serra-Batlles J, Ferrer A, et al. Severe community acquired pneumonia. Epidemiology and prognostic factors. Am Rev Respir Dis 1991;144:312–8.

  41. Metlay J.P., Fine M.J. Testing strategies in the initial management of patient with community-acquired pneumonia. Ann Intern Med 2003; 138 : 109-18

  42. Gray G. C. Acute respiratory disease in the military. Federal Practitioner 1995; 12: 27-33.

  43. Porath A., Schlaeffer F., Pick N., et al. Pneumococcal community-acquired pneumonia in 148 hospitalized adult patients. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis.1997;16 (12): 863-870.

  44. И.А. Гучев, Синопальников А.И. Пневмонии в военных коллективах / Русский мед журнал .-клиническая антимикробная химиотерапия, Том 3, № 1-2, 2001

  45. Marrie T. J. Incidence and clinical significance of the most common pathogens in community-acquired pneumonia. Infect. Dis. Clin. Pract. 1997; 6 (2): 32-42.

  46. Синопальников А. И., Дмитриев Ю. К., Дуганов В. К. Принципы этиологической диагностики и антибактериальной терапии атипичных пневмоний. Воен. Мед. Ж. 1999; 320 (9): 51-55.

  47. Козлов Р.С., Кречикова О.И., Сивая О.В. и др. Антимикробная резистентность Streptococcus pneumoniae в России: результаты проспективного многоцентрового исследования (фаза А проекта ПеГАС-I). Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2002; 4 (3): 267–77.

  48. Grudinina SV, Sidorenko SV, Rezvan SP et al. Five year surveillance of Streptococcus pneumoniae resistance in Moscow, Russia. 43rd ICAAC Abstracts, American Society for Microbiology, September, 2003. P.132. Abstr. C2-945.

  49. Martynova AV, Turcutyuicov VB, Strizhak IV, Andryukov BG. Antimicrobial agents resistance of Streptococcus pneumoniae at the far East of Russia: results of investigation. Abstracts and posters of ISAAR International Conference. Seul, Corea; 2003 July 16–18. Poster ST 01.

  50. CDC. Outbreak of group A streptococcal pneumonia among Marine Corps recruits – California, November 1-December 20, 2002. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2003; 52 (6): 106–9.

  51. Frevert C.W., The inflammatory response of gram-negative pneumonia and its relation to clinical disease.

  52. Green, G.M., The role of the alveolar macrophage in the clearance of bacteria from the lung. J. Exp. Med., 1964. 119: p. 167-175.

  53. Toews, G., G. Gross, and A. Pierce, The relationship of inoculum size to lung bacterial clearance and phagocytic cell response in mice. Am. Rev. Respir. Dis., 1979. 120: p. 559-566.

  54. Toews, G. and E. Hansen, Pulmonary host defenses and oropharyngeal pathogens. 1990. 88(suppl 5A): p. 20S-24S.

  55. Hashimoto, S., J.-F. Pittet, K. Hong, et al., Depletion of alveolar macrophages decreases neutrophil chemotaxis to Pseudomonas airspace infections. Am. J. Physiol., 1996. 270: p. L819-L828.

  56. Broug-Holub, E., G.B. Toews, J.F. van Iwaarden, et al., Alveolar macrophages are required for protective pulmonary defenses in murine Klebsiella pneumonia Infect Immun, 1997. 65(4): p. 1139-46.

  57. Pugin, J., I.D. Heumann, A. Tomasz, et al., CD14 is a pattern recognition receptor. Immunity, 1994. 1(6): p. 509-16.

  58. Medzhitov, R. and C.A. Janeway, Jr., Innate immune recognition and control of adaptive immune responses [In Process Citation]. Semin Immunol, 1998. 10(5): p. 351-3.

  59. Medzhitov, R. and C.A. Janeway, Jr., An ancient system of host defense. Curr Opin Immunol, 1998. 10(1): p. 12-5.

  60. Ulevitch, R.J., Endotoxin opens the Tollgates to innate immunity. Nat Med, 1999. 5(2): p. 144-5.

  61. Wright, S.D., Toll, a new piece in the puzzle of innate immunity. J Exp Med, 1999. 189(4): p. 605-9.

  62. Ulevitch, R.J. and P.S. Tobias, Receptor-dependent mechanisms of cell stimulation by bacterial endotoxin. Annu Rev Immunol, 1995. 13: p. 437-57.

  63. Schroeder, R.A., A. delaTorre, and P.C. Kuo, CD14-dependent mechanism for endotoxin-mediated nitric oxide synthesis in murine macrophages. American Journal Of Physiology Cell Physiology, 1997. 42(3): p. C1030-C1039.

  64. Riesenfeld-Orn I, Wolpe S, Garcia-Bustos JF, Hoffmann MK, Tuomanen E. Production of interleukin-1 but not tumor necrosis factor by human monocytes stimulated with pneumococcal cell surface components. Infect Immun 1989;57:1890-3.

  65. Heumann D, Barras C, Severin A, Glauser MP, Tomasz A. Gram-positive cell walls stimulate synthesis of tumor necrosis factor alpha and interleukin-6 by human monocytes. Infect Immun 1994;62:2715-21.

  66. Pugin J, Heumann D, Tomasz A, et al. CD14 is a pattern recognition receptor. Immunity 1994;1:509-16.

  67. Pfeffer K, Matsuyama T, Kundig TM, et al. Mice deficient for the 55 kd tumor necrosis factor receptor are resistant to endotoxic shock, yet succumb to L. Monocytogenes infection. Cell 1993;73:457-67.

  68. Sha W, Liou H, Tuomanen E, et al. Targeted disruption of the p50 subunit of NF-k B leads to multifocal defects in immune responses. Cell 1995;80:321-30.

  69. Knecht JC, Schiffman G, Austrian R. Some biological properties of Pneumococcus type 37 and the chemistry of its capsular polysaccharide. J Exp Med 1970;132:475-87.

  70. Tuomanen E, Rich R, Zak O. Induction of pulmonary inflammation by components of the pneumococcal cell surface. Am Rev Respir Dis 1987;135:869-74.

  71. Tuomanen E, Liu H, Hengstler B, Zak O, Tomasz A. The induction of meningeal inflammation by components of the pneumococcal cell wall. J Infect Dis 1985;151:859-68.

  72. Riesenfeld-Orn I, Wolpe S, Garcia-Bustos JF, Hoffmann MK, Tuomanen E. Production of interleukin-1 but not tumor necrosis factor by human monocytes stimulated with pneumococcal cell surface components. Infect Immun 1989;57:1890-3.

  73. Heumann D, Barras C, Severin A, Glauser MP, Tomasz A. Gram-positive cell walls stimulate synthesis of tumor necrosis factor alpha and interleukin-6 by human monocytes. Infect Immun 1994;62:2715-21.

  74. Pugin J, Heumann D, Tomasz A, et al. CD14 is a pattern recognition receptor. Immunity 1994;1:509-16.

  75. Saukkonen K, Sande S, Cioffe C, et al. The role of cytokines in the generation of inflammation and tissue damage in experimental gram-positive meningitis. J Exp Med 1990;171:439-48.

  76. Geelen S, Bhattacharyya C, Tuomanen E. Induction of procoagulant activity on human endothelial cells by Streptococcus pneumoniae. Infect Immun 1992;60:4179-83.

  77. Cabellos C, MacIntyre DE, Forrest M, Burroughs M, Prasad S, Tuomanen E. Differing roles for platelet-activating factor during inflammation of the lung and subarachnoid space: the special case of Streptococcus pneumoniae. J Clin Invest 1992;90:612-8.

  78. Tauber M, Sachdeva M, Kennedy SL, Loetscher H, Lesslauer W. Toxicity in neuronal cells caused by cerebrospinal fluid from pneumococcal and gramnegative meningitis. J Infect Dis 1992;166:1045-50.

  79. Tomasz A, Saukkonen K. The nature of cell wall-derived inflammatory components of pneumococci. Pediatr Infect Dis J 1989;8:902-3.

  80. Hakansson A, Kidd A, Wadell G, Sabharwal H, Svanborg C. Adenovirus infection enhances the in vitro adherence of Streptococcus pneumoniae. Infect Immun 1994;62:2707-14.

  81. Cundell DR, Weiser JN, Shen J, Young A, Tuomanen EI. Relationship between colonial morphology and adherence of Streptococcus pneumoniae. Infect Immun 1995;63:757-61.

  82. Sutliff WD, Friedemann TE. A soluble edema-producing substance from the pneumococcus. J Immunol 1938;34:455-67.

  83. Tuomanen E, Baruch A. New antibodies as adjunctive therapies for Grampositive bacterial meningitis. Pediatr Infect Dis J 1989;8:923-8.

  84. Geelen S, Bhattacharyya C, Tuomanen E. The cell wall mediates pneumococcal attachment to and cytopathology in human endothelial cells. Infect Immun 1993;61:1538-43.

  85. Winternitz MC, Hirschfelder AD. Studies upon experimental pneumonia in rabbits. J Exp Med 1913;17:657-65.

  86. Hamburger M, Robertson OH. Studies of the pathogenesis of experimental pneumococcus pneumonia in the dog. I. Secondary pulmonary lesions: relationship of bronchial obstruction and distribution of pneumococci to their inception. J Exp Med 1940;72:261-74.

  87. Toews GB, Vial WC. The role of C5 in polymorphonuclear leukocyte recruitment in response to Streptococcus pneumoniae. Am Rev Respir Dis 1984;129:82-6.

  88. Tuomanen E.I., Austrian R., Robertmasure H., pathogenesis of pneumococcal infection. The new england journal of medicine May 11, 1995; Vol. 332 No. 191280 – 84.

  89. Wright, S.D., Toll, a new piece in the puzzle of innate immunity. J Exp Med, 1999. 189(4): p. 605-9.

  90. Villard, J., F. Dayer-Pastore, J. Hamacher, et al., GRO alpha and interleukin-8 in Pneumocysis carinii or bacterial pneumonia and adult respiratory distress syndrome. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995. 152: p. 1549-1554.

  91. Standiford, T.J., S.L. Kunkel, and R.M. Strieter, Role of chemokines in antibacterial host defense. Methods Enzymol, 1997. 288: p. 220-41.

  92. Tsai, W.C., R.M. Strieter, J.M. Wilkowski, et al., Lung-specific transgenic expression of KC enhances resistance to Klebsiella pneumoniae in mice. J Immunol, 1998. 161(5): p. 2435-40.

  93. Rolfe, M.W., S.L. Kunkel, T.J. Standiford, et al., Pulmonary fibroblast expression of interleukin-8: a model for alveolar macrophage-derived cytokine networking. Am. J. Respir. Cell Molecular Biology, 1991. 5(5): p. 493-501

  94. Colditz, I., R. Zwahlen, B. Dewald, and M. Baggiolini. 1989. In vivo inflammatory activity of neutrophil-activating factor, a novel chemotactic peptide derived from human monocytes. Am. J. Pathol. 134:755–760.

  95. Fagon, J. Y., J. Chastre, A. J. Hance, P. Montravers, A. Novara, and C. Gibert. 1993. Nosocomial pneumonia in ventilated patients: a cohort study evaluating attributable mortality and hospital stay. Am. J. Med. 94:281–288.

  96. Nelson S, Mason CM, Kolls J, et al. Pathophysiology of pneumonia. Clin Chest Med 1995;16:1–12.

  97. Nelson S, Noel P, Bokulic R, et al. Murine recombinant tumor necrosis factor enhances pulmonary host defense against Staphylococcus aureus. Am Rev Respir Dis 1989;139:A357.

  98. Kolls JK, Lei D, Nelson S, et al. Exacerbation of murine P carinii infection by adenoviral-mediated gene transfer of a TNF soluble receptor. Am J Respir Crit Care Med 1995;151:A13.

  99. Maus U, Rosseau S, Knies U, et al. Expression of pro-inflammatory cytokines by flow-sorted macrophages in severe pneumonia. Eur Respir J 1998;11:534–41.

  100. Fox-Dewhurst R, Alberts M, Kajikawa O, et al. Pulmonary and systemic inflammatory responses in rabbits with Gram-negative pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:2030–40.

  101. Dehoux MS, Boutten A, Ostinelli J, et al. Compartmentalized cytokine production within the human lung in unilateral pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1994;150:710–6.

  102. Moussa K, Michie HJ, Cree IA, et al. Phagocyte function and cytokine production in community-acquired pneumonia. Thorax 1994;49:107–11.

  103. Sloane PJ, Gee MH, Gotlieb JE. A multicenter registry of patients with acute respiratory distress syndrome. Am Rev Respir Dis 1992;146:419–26.

  104. Monton, C, Torres, A, El-Ebiary, M, et al (1999) Cytokine expression in severe pneumonia: a bronchoalveolar lavage study. Crit Care Med 27,1745-1753

  105. Schultz M. J., Rijneveld A. W., Florquin S. et al, Role of interleukin-1 in the pulmonary immune response during Pseudomonas aeruginosa pneumonia. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 282: L285-L290, 2002. Vol. 282, Issue 2, L285-L290.

  106. P Kragsbjerg, I Jones, T Vikerfors and H Holmberg Diagnostic value of blood cytokine concentrations in acute pneumonia Thorax, Vol 50, 1253-1257.

  107. Colditz, I., R. Zwahlen, B. Dewald, and M. Baggiolini. 1989. In vivo inflammatory activity of neutrophil-activating factor, a novel chemotactic peptide derived from human monocytes. Am. J. Pathol. 134:755–760.

  108. Kollinga U K, Hansena F, Brauna J, et al, Leucocyte response and anti-inflammatory cytokines in community acquired pneumonia Thorax 2001( February );56:121-125

  109. Malyak M, Smith MF, Abel AA, et al. Peripheral blood neutrophil production of interleukin-1 receptor antagonist and interleukin-1 beta. J Clin Immunol 1994;14:20-30[Medline].

  110. Van der Poll T, van Deventer SJ, ten Cate H, et al. Tumor necrosis factor is involved in the appearance of interleukin-1 receptor antagonist in endotoxinemia. J Infect Dis 1994;169:665-667

  111. Fein A. M., Abraham E. M., Can We Make Sense Out of Cytokines? Chest. 2000;117:932-934.

  112. Monton, C, Torres, A, El-Ebiary, M, et al (1999) Cytokine expression in severe pneumonia: a bronchoalveolar lavage study. Crit Care Med 27,1745-1753

  113. Ranieri, VM, Suter, PM, Tortorella, C, et al (1999) Effect of mechanical ventilation on inflammatory mediators in patients with acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA 282,54-61.

  114. Vlahakis, NE, Schroeder, MA, Limper, AH, et al (1999) Stretch induces cytokine release by alveolar epithelial cells in vitro. Am J Physiol (Lung Cell Mol Physiol) 277,L167-L173.

  115. Tremblay, L, Valenza, F, Ribeiro, SP, et al (1997) Injurious ventilatory strategies increase cytokines and c-fos m-RNA expression in an isolated rat lung model. J Clin Invest 99,944-952.

  116. Donnelly S.C., Strieter R.M., Reid P.T., Kunkel S.L., Burdick M.D., Armstrong I. Et al, The Association between Mortality Rates and Decreased Concentrations of Interleukin-10 and Interleukin-1 Receptor Antagonist in the Lung Fluids of Patients with the Adult Respiratory Distress Syndrome 1996 Vol. 125 Iss. 3; 191-196

  117. Schütte H, Lohmeyer J, Rosseau S, et al. Bronchoalveolar and systemic cytokine profiles in patients with ARDS, severe pneumonia and cardiogenic pulmonary oedema. Eur Respir J 1996;9:1858–67.

  118. Montón C, Torres A, El-Ebiary M, et al. Cytokine expression in severe pneumonia: a bronchoalveolar lavage study. Crit Care Med 1999

  119. Bauer T.T., Montón C., Torres A., Comparison of systemic cytokine levels in patients with acute respiratory distress syndrome, severe pneumonia, and controls Thorax 2000 Vol.55 N.1

  120. Meduri GU, Headley S, Kohler G, et al. Persistent elevation of inflammatory cytokines predicts a poor outcome in ARDS. Chest 1995;107:1062–73.

  121. Chollet-Martin S, Montravers P, Gibert C, et al High levels of interleukin-8 in the blood and alveolar spaces of patients with pneumonia and adult respiratory distress syndrome Infect. Immun., 11 1993, Vol 61, No. 11. 4553-4559,

  122. Tuomanen EI, Austrian R, Robertmasure H. Pathogenesis of pneumococcal Infection The new England Journal of Medicine 1995, Vol. 32 No. 19: 1280-1284

  123. Frevert CW. The inflammatory response of gram-negative pneumonia and its relation to clinical disease. (available at: http://the-vcrs.org/1999/CRSProceedings/FrevertPaper.doc)

  124. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Об утверждении стандартов (протоколов) диагностики и лечения больных с неспецифическими заболеваниями легких. Приказ № 300 от 09.10.98. М., 1998.

  125. Kozlov RS, Sivaja OV, Stratchounski LS. 7-years monitoring of resistance of clinical S.pneumoniae in Russia: results of prospective multicenter study (PEHASus). Proceedings of 45th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), 2005 Dec 16–19; Washington DC.

  126. Sivaja O, Kozlov RS, Stratchounski LS, PEHASus project group. Current state of antimicrobial resistance of S.pyogenes (GAS) in Russia: results of prospective multicentre study (PEHASus-I, PHASE “B”). Proceedings of the 1st FEMS Congress of European Microbiologists. Ljubljana, Slovenia; June 29 – July 3, 2003; p. 235.




Скачать 294,07 Kb.
оставить комментарий
Дата28.07.2012
Размер294,07 Kb.
ТипДокументы, Образовательные материалы
Добавить документ в свой блог или на сайт

отлично
  1
Ваша оценка:
Разместите кнопку на своём сайте или блоге:
rudocs.exdat.com

Загрузка...
База данных защищена авторским правом ©exdat 2000-2017
При копировании материала укажите ссылку
обратиться к администрации
Анализ
Справочники
Сценарии
Рефераты
Курсовые работы
Авторефераты
Программы
Методички
Документы
Понятия

опубликовать
Документы

наверх