Требования к информации, необходимой при представлении заявок на включение/исключение/изменение лекарственных средств в Республиканский формулярный список лекарственных средств icon

Требования к информации, необходимой при представлении заявок на включение/исключение/изменение лекарственных средств в Республиканский формулярный список лекарственных средств



Смотрите также:
«генферон лайт» ( Интерферон альфа 2в – рекомбинантный...
«генферон лайт» ( Интерферон альфа 2в – рекомбинантный...
Зам министра здравоохранения республики Татарстан Яркаевой Фариде Фатыховне Заявка на включение...
Заявка на включение в Республиканский формулярный список лекарственных средств Республики...
Учреждения, представляющего заявку...
Учреждения, представляющей заявку...
Председателю Формулярно-терапевтического комитета мз заместителю министра мз рт ф. Ф...
«Мониторинг нежелательных побочных реакций при применении лекарственных средств...
Учреждения, представляющей заявку: Кафедра хирургии гоу дпо казанской государственной...
1. Резюме предложения на включение, исключение, изменение...
М. Г. Елисеева «Соблюдение условий хранения лекарственных средств и изделий медицинского...
Краткое методическое пособие для студентов заочной формы обучения фармацевтического факультета...



скачать
Требования к информации, необходимой при представлении заявок на

включение/исключение/изменение лекарственных средств в Республиканский формулярный список лекарственных средств.


1. Резюме предложения на включение, исключение, изменение лекарственных средств в Республиканский формулярный список лекарственных средств;


Вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ) развивается у 20-60% пациентов на поздних стадиях хронической болезни почек (ХБП), в том после трансплантации. Это заболевание представляет собой серьезную проблему в масштабах государства, так как ускоряет переход пациента на диализ, существенно увеличивает частоту госпитализации и повышает смертность. ВГПТ не только ухудшает качество жизно больных и осложняет лечение хронической почечной недостаточности, но и значимо повышает расходы государства.

Основной патогенетической причиной развития ВГПТ является дефицит активной формы витамина D, образование которой у здоровых людей происходит в почках. Из-за почечной недостаточности реакция образования активного витамина D у почечных больных существенно угнетается. В этой ситуации обычные пищевые формы витамина D неэффективны. В настоящее время существует ограниченное число препаратов, предназначенных для восполнения дефицита активации рецепторов к витамину D при вторичном гиперпаратиреозе. К ним относятся синтетические неселективные аналоги активного витамина D (кальцитриол, альфакальцидол и доксеркальциферол), селективные активаторы рецепторов к витамину D (парикальцитол) и кальцимиметики (цинакальцет). Неселективные аналоги витамина D снижают уровень паратгормона, однако при этом часто вызывают гиперкальциемию, приводящую к развитию кальцификации сосудов и мягких тканей, в результате которой повышается сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность. В свою очередь, цинакальцет способен снижать уровень паратгормона, однако, благодаря специфическому механизму действия, не может обеспечить замещение дефицита витамина D, который помимо регуляции костно-минерального обмена, обладает множетсвом плейотропных эффектов, в том числе затрагивающих иммунную, кровеносную, нервную систему, систему свертывания и др. В связи с этим, в клинической практике развитых стран цинакальцет применяется в комбинации с аналогами витамина D. В связи с высокой ценой цинакальцета такая стратегия приемлема только в отдельных случах, когда монотерапия активаторами рецепторов к витамину D не позволяет добиться желаемого снижения уровня паратгормона. В результате, из всех доступных вариантов лечения, наиболее удачной с точки зрения соотношения эффективность/безопасность/стоимость является группа селективных активаторов рецепторов к витамину D. Препараты этой группы с одной стороны обеспечивают необходимое замещение витамина D, а с другой - не повышают риск гиперкальциемии и связанных с ней осложнений. Из селективных активаторов рецепторов к витамину D в России доступен только один препарат - парикальцитол. Применение парикальцитола при ВГПТ позволит существенно снизить заболеваемость и смертность пациентов с хронической почечной недостаточностью в республике Татарстан, а также снизить расходы государства на их лечения, благодаря сокращению числа госпитализаций и отдалению срока перехода на диализ.


2. Полные сведения о лице, подающем заявку (ФИО, должность, телефон,

адрес, электронный адрес);

Сигал Вячеслав Ефимович, заведующий отделением гемодиализа Республиканской клинической больницы, заслуженный врач Республики Татарстан, главный специалист по гемодиализу Республики Татарстан.

Телефон (843)261-74-22(раб),89196931895 (моб),e-mail v.e. sigal@mail.ru


3. Полное название учреждения (организации), представляющей/

поддерживающей заявку;

МЗ РТ Республиканская клиническая больница,420064,г.Казань,Оренбургский тракт,д.138


4. Международное непатентованное наименование лекарственного средства

(МНН, генерическое наименование);


Парикальцитол


5. Указание лекарственной формы и дозировки (концентрации) лекарственного средства, предложенного для включения;


Раствор для внутривенного введения, 5 мкг, ампулы по 1 мл 5 ампул в упаковке. Капсулы 1 мкг №28, 2 мкг №28, 4 мкг №28


6. Доступность – указать по возможности всех производителей;


Название производителя – «Эбботт Лэбораториз Лимитед», Великобритания

Дистрибьютер Р-Фарм.


7. Информация, подтверждающая значимость заявляемого средства для

общественного здоровья и здравоохранения (эпидемиологические сведения об использования заявляемого средства);


Препарат Земплар (парикальцитол) используется для профилактики и лечения вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ) у больных на 3-5 стадиях хронической болезни почек (ХБП). Количество больных 5 стадии ХБП, получающих заместительную почечную терапию (гемодиализ, перитонеальный диализ или трансплантация почки) в России по данным Российского Диализного Общества от 2009 г составляет 24 200 чел. У 90% из них в клинической или субклинической форме существует дефицит активации рецепторов к витамину D (ВДР), приводящий к росту числа осложнений, частоты госпитализации и связанных с ней затрат со стороны системы здравоохранения, а также снижению продолжительности и качества жизни пациентов. Применение Земплара у этой категории больных позволит снизить частоту осложнений ВГПТ и как следствие – частоту госпитализации и расходы государства, а также продлить жизнь пациентам с терминальной стадией ХБП. Количество больных на 3-4 (додиализных) стадиях ХБП в России по данным ведущих специалистов Минздрава может достигать 100 000 чел. По данным крупных международных исследований, применение препаратов, активирующих рецепторы к витамину D, таких как Земплар, у этой категории больных является еще более перспективным, так как позволяет отсрочить необходимость в переходе на диализ. Отсроченный диализ не только позволяет существенно повысить качество жизни пациентов с почечными заболеваниями, но и снизить затраты государства и улучшить показатели здоровья населения.


8. Способы и особенности использования заявляемого лекарственного

средства (режим дозирования, длительность; ссылки на клинические руководства, протоколы/стандарты ВОЗ и другие; необходимость использования специального оборудования–диагностического или для мониторинга эффективности /безопасности лечения и специально обученного персонала);


^ Средне-терапевтическая разовая доза Земплара составляет 2 мкг.


Максимальная разовая доза Земплара составляет 40 мкг.


Режим дозирования:

Раствор для внутривенного введения: Раствор парикальцитола обычно вводят через катетер для гемодиализа. Если у больного отсутствует гемодиализный катетер, то препарат можно вводить внутривенно медленно в течение не менее 30 с. Выбор стартовой дозы по массе тела: Рекомендуемая стартовая доза парикальцитола составляет 0,04-0,1 мкг/кг. Выбор стартовой дозы с учетом исходного уровня ПТГ: Стартовая доза (мкг) = исходный уровень ПТГ (пг/мл)/80. Ее вводят в виде болюса не чаще, чем через день во время диализа. Капсулы принимают внутрь один раз в день ежедневно или три раза в неделю независимо от приема пищи в дозе, зависящей от стадии хронического заболевания почек.


Капсулы: Внутрь. Препарат принимать независимо от приема пищи.

Хронические заболевания почек 3 и 4 стадии.

Парикальцитол в капсулах назначается один раз в день, ежедневно или три раза в неделю
^

Стартовая доза


Стартовая доза парикальцитола в капсулах определяется исходным уровнем иПТГ.

^ Исходный уровень иПТГ

Доза при ежедневном приеме

Доза при приеме три раза в неделю*

 500 пг/мл

1 мкг

2 мкг

> 500 пг/мл

2 мкг

4 мкг

* Принимать не чаще, чем через день


Длительность терапии не лимитируется и определяется состоянием пациента (уровнем иПТГ). Специального оборудования для мониторинга эффективности не требуется.


Препарат рекомендован для использования в крупнейших Российских (Национальные рекомендации по минеральным и костным нарушениям при хронической болезни почек) и Международных рекомендациями (NKF – K/DOQI, KDIGO)


9. Резюме по сравнительной эффективности заявляемого лекарственного

средства:

• Представление клинических доказательств эффективности с обязательным

указанием стратегии поиска литературы, выявленных систематических обзоров, причин для выбора/исключения определенной информации. Должны быть проработаны все доступные источники информации;

• Резюме по имеющейся информации (описание каждого исследования, оценка его качества, релевантности исходов, резюме результатов клинических исследований);

• Резюме по сравнительной эффективности с лекарственными средствами уже включенными в формуляр;


Данный обзор содержит статьи, опубликованные в крупнейших международных изданиях. Для поиска преимущественно были использованы базы MEDLINE и EMBASE. Подавляющее большинство приведенных исследований имеют наивысший уровень доказательности (I).


^ Клиническая эффективность


Клинические исследования


  1. Мартин К.Дж., Гонзалес Е.А и др.

19-нор-1-α-25-дигидроксивитамин D2 (парикальцитол) безопасно и эффективно снижает уровень интактного паратиреоидного гормона у пациентов на гемодиализе [1] Уровень доказательности эффективности I-b


В плацебо-контролируемых исследованиях, описанных в работе Martin KJ et al., исследовалась эффективность и безопасность внутривенной формы парикальцитола у 78 пациентов, находящихся на гемодиализе. В исследованиях изучалась также возможность эскалации дозы парикальцитола с 0,04 мг/кг, не чаще 1 раза в 2 недели, до 0,24 мг/мг, с целью достижения, по меньшей мере, 30% снижения интактного паратгормона (иПТГ). За 4 последовательных недели планируемого снижения иПТГ достигли 68% пациентов в группе парикальцитола в сравнении с 8% в группой плацебо (p<0,001). При этом, в группе парикальцитола уровень иПТГ снизился с 795 пг/мл до 406 пг/мл (p<0,001), в то время как достоверного снижения иПТГ в группе плацебо не отмечалось (680 vs 592 пг/мл). Только у 2 из 40 пациентов, получавших парикальцитол, отмечались эпизоды гиперкальциемии, которые были связаны со снижением иПТГ>70%.

Достоверной разницы в частоте возникновения гиперкальциемии и гиперфосфатемии между группами парикальцитола и плацебо не отмечалось.


  1. ^ Линдберг Дж., Мартин К.Дж. и др.

Долговременное, многоцентровое исследование эффективности и безопасности парикальцитола при хронической почечной недостаточности. [2]

^ Уровень доказательности I-c.


Высокая эффективность и безопасность парикальцитола при длительном применении анализировалась в исследовании Lindberg et al. В открытое мультицентровое исследование длительностью 13 месяцев было включено 164 пациента с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе. Средний уровень иПТГ снизился с 628,3 до 295,3 за 5 месяцев и, затем, через 13 месяцев – до 409 пг/мл. Показатели кальция поддерживались на нормальном уровне (9,44-9,94 мг/дл), показатели фосфатов – на допустимом уровне (5,92 - 6,53 мг/дл) в течение всего периода исследования.У 34 пациентов, с первоначально наблюдавшейся гипокальциемией (7,7 мг/дл), уровень иПТГ снизился в среднем до 443 пг/мл, в то время как уровень кальция вырос до нормального. У 35 пациентов с гиперфосфатемией (8,0 мг/дл), уровень иПТГ снизился в среднем до 515 пг/дл, уровень фосфатов также снизился. Общее частота возникновения нежелательных явлений составила 26%, из которых наиболее часто отмечались тошнота/рвота и металлический привкус во рту.


  1. ^ Спрейг СM., Ллач Ф. и др.

Сравнение парикальцитола с кальцитриолом при лечении вторичного гиперпаратиреоза. [3]

Уровень доказательности I-b.


В двойном слепом, мультицентровом, 32- недельном исследовании Spraque уе al., проводилось сравнение эффективности парикальцитола и кальцитриола у 263 больных, находящихся на гемодиализе. Исследовалась также частота возникновения гиперкальциемии и повышения соотношения Ca/P при снижении иПТГ на 50% и более. У пациентов, получавших парикальцитол, отмечалось более быстрое снижение уровня иПТГ на 50% и более: на 15 неделе в сравнении с 23 неделями на кальцитриоле. Так же, пациенты на терапии парикальцитолом достигали терапевтически требуемого уровня иПТГ (100-300 пг/мл) примерно к 18 неделе, в то время как больные, получавшие кальцитриол не достигали этого интервала иПТГ. Кроме того, у пациентов, получавших парикальцитол, отмечалось меньше эпизодов гиперкальциемии и повышения соотношения Ca/P, чем у пациентов, получавших кальцитриол (гиперкальциемия в 2-х последовательных измерениях и/или повышение соотношения Ca/P в 4-х последовательных измерениях – 18% на парикальцитоле vs 33% на кальцитриоле, p=0,008).



  1. Тенг М., Вулф М. и др.

Выживаемость гемодиализных пациентов во время терапии парикальцитолом и кальцитриолом. [4] ^ Уровень доказательности 2-b.


В историческом когортном исследовании Теng et al., проводилась сравнительная оценка выживаемости в течение 36 мес пациентов, длительно находящихся на гемодиализе, и получающих терапию парикальцитолом (29 021 пациент) или кальцитриолом ( 38 378 пациентов) с 1999 по 2001 год. Смертность у пациентов, получавших парикальцитол, была достоверно ниже, чем у пациентов, получавших кальцитриол: на парикальцитоле – 3417/19031 пациенто-лет (0,18/1 пациенто-год) и на кальцитриоле 6805/30471 пациенто-лет (0,223/1 пациенто-год), (P<0,001). При анализе выживаемости в течение 12 месяцев при анализе по методу Kaplan-Meier также отмечалось достоверное преимущество парикальцитола (P<0,001). Дополнительно в исследовании изучалась выживаемость у пациентов, переведенных с кальцитриола на парикальцитол (14 862) и с парикальцитола на кальцитриол (1621). У пациентов, переведенных на парикальцитол отмечалась достоверно более высокая выживаемость в течение 2-х лет, чем у пациентов, переведенных на кальцитриол (73% vs 64%, p=0,04). Кроме того, при применении парикальцитола, более высокая выживаемость сопровождалась меньшим негативным влиянием на уровни Са и Р: через 12 месяцев уровни Са и Р у пациентов, получавших парикальцитол увеличились на 6,7 и 11,6 %, в то время как у пациентов, получавших кальцитриол – на 8,2 и 13,9% (P<0.001)



  1. ^ Койн Д., Ачарья М. и др.

Парикальцитол в капсулах для лечения вторичного гиперпаратиреоза при хронической болезни почек 3 и 4 стадий. [5]

Уровень доказательности I-b.


В 3-х двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях оценивалась эффективность и безопасность перорального парикальцитола у 220 пациентов с 3 и 4 стадиями заболевания хронической болезни почек и гиперпаратиреозом (Coyne et al). По меньшей мере 2 последовательных снижения уровня ПТГ на 30% и более, отмечалосьу 91% пациентов, получавших парикальцитол в сравнении с 13% на плацебо (P<0,001). При этом, снижение иПТГ<110 пг/мл отмечалось у 75% пациентов, получавших парикальцитол в сравнении с 12% на плацебо. Достоверных отличий между группами парикальцитола и плацебо в частоте возникновения гиперкальциемии, гиперфосфатемии, повышения соотношения Ca/P не отмечалось.



  1. ^ Агарвал Р., Ачарья М. и др.

Антипротеинурический эффект пероральной формы парикальцитола при хронической болезни почек. [6]

Уровень доказательности I-b.


В работе Agarwal et al был описан антипротеинурический эффект парикальцитола. В 3-х двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях оценивалась эффективность и безопасность перорального парикальцитола у 220 пациентов с 3 и 4 стадиями заболевания хронической болезни почек и гиперпаратиреозом. Из них протеинурия отмечалась у 57 пациентов. Период наблюдения составил 24 недели. Через 24 недели снижение протеинурии отмечалось у 51% пациентов, получавших парикальцитол в сравнении с 25% пациентов , получавших плацебо (p=0.004). У пациентов с протеинурией и сниженным паратгромоном в начале исследования, снижение протеинурии отмечалось у 53% пациентов, получавших парикальцитол и не отмечалось у пациентов, получавших плацебо. При этом, снижение протеинурии отмечалось преимущественно у пациентов, получавших парикальцитол, вне зависимости от возраста, пола, расы, наличия сопуствующих заболеваний (диабет, гипертензия).


7. Ллах Ф., Юд M. и др.

Применение парикальцитола у пациентов на диализе, резистентных к терапии кальцитриолом.

^ Уровень доказательности I-c.


Представляет интерес вопрос об эффективности парикальцитола у пациентов, с предшествующей неэффективностью (резистентностью) кальцитриола. В длительное, проспективное, открытое исследование Llach et al., были включены 37 пациентов с предшествующей неэффективностью кальцитриола (в течение, по меньшей мере, 6 месяцев). Парикальцитол назначался в соотношении 1:4 для первых 14 пациентов и затем в соотношении 1:3 для остальных 23 пациентов. При переводе на парикальцитол, уровень иПТГ снизился с 901 пг/мл до 165 пг/мл в течение 16 месяцев. Уровень щелочной фосфатазы снизился с 280 IU до 65 IU. Не смотря на выраженное снижение иПТГ, уровени Са и Р достоверное не изменились: показатели Са составили 9,4 в начале исследования и 9,7 мг/дл через 16 месяцев (p=0,86) : уровень Р составил 6,1 мг/дл в начале исследования и 5,8 мг/дл через 16 месяцев (p=0,77).


^ 8. Глен T. Шамок, Суррей M. Волтон и др.

Сравнительная эффективность парикальцитола и цинакальцета в лечении вторичного гиперпаратиреоза у пациентов на гемодиализе.

^ Уровень доказательности 2-b.


В ретроспективном когортном исследовании, включавшем 2 711 пациентов с ВГПТ на регулярном ГД, сравнивалоась эффективность терапии парикальцитолом (n = 1387) и цинакальцетом (n = 1317). Критерием эффективности была частота проведения паратиреодэктомии (как результата неэффективности консервативной терапии) в каждой из групп. Исследование показало, что частота проведения паратиреоидоэктомий в группе, получавшей парикальцитол, была на 74% ниже, чем в группе, получавшей цинакальцет. Модель пропорционального риска Cox, которая была адаптирована по возрасту, полу, ожирению, сопутствующим заболеваниям, длительности ГД и периоду наблюдения, показала еще большее снижение корректированного риска, которое составило 83% (отношение рисков = 0,17, p< 0,001) в группе, получавших парикальцитол в сравнение с группой, получавших цинакальцет. Вывод: больные, получающие парикальцитол значительно реже нуждаются в проведении паратиреоидоэктомии (крайняя мера лечения ВГПТ).


9. Добрез Д.Г. Матес А. и соавт. Для пациентов, получающих парикальцитол, характерны меньшая частота и лучшие исходы госпитализации в сравнении с пациентами, получающими кальцитриол в реальных клинических условиях.

^ Уровень доказательности 2-b.


Ретроспективный анализ 11443 больных, находившихся на ГД с 1999 по 2001гг сравнивал частоту госпитализаций у б-ных, получавших кальцитриол (6832) и парикальцитол (4611) [8]. Исследовние показало, что больные, получавшие парикальцитол имели риск госпитализации по любой причине на 14% ниже (p < 0,0001), чем больные получавшие кальцитриол. Также больные на парикальцитоле реже госпитализировались в течение года (риск госпитализации был ниже примерно на 35% P<0.001), меньше дней провели в стационаре (в среднем на 6, 864 дня P<0.001). Пациенты, получавшие парикальцитол, испытывали потребность в смене терапии в 5,6% случаев, а пациенты на кальцитриоле – в 41,3% случаев. Также пациенты, получавшие парикальцитол имели меньший риск госпитализации, связанной непосредственно с ВГПТ. Продолжительность госпитализации, связанной с ВГПТ в течение года также была значительно меньше в группе парикальцитола в сравнении с кальцитриолом. Вывод: использование парикальцитола снижает частоту и продолжительность госпитализации больных с ВГПТ. Раннее начало терапии парикальцитолом может привести к экономии 7 600 - 11 000$ в расчете на каждого пациента в год.


10. Маркс С.Е., Фрай К., Хан С. и соавт., Сравнительная оценка инфекционных осложнений у пациентов с вторичным гиперпаратиреозом, получающих парикальцитол или кальцитриол.


Исследование, включившее по 1266 больных на терапии парикальцитолом и кальцитриолом, не отличавшихся по основным демографическим и социальным показателям, сравнивало исходы, обусловленные инфекциями у больных ХБП с ВГПТ [10]. Было показано, что количество противоинфекционных препаратов, а так же общее количество препаратов, употреблявшихся больными в течение года, количество амбулаторных визитов и госпитализаций как по поводу инфекций, так и по любым причинам было меньше в группе, принимавшей парикальцитол.


Резюме по клинической эффективности, продемонстрированной в клинических исследованиях


Перечисленные выше исследования показали высокую эффективность парикальцитола в снижении уровня паратгормона (ПТГ), являющейся основной целью лечения ВГПТ. В соответствии с приведенными данными, эффективность снижения уровня ПТГ парикальцитолом превосходит таковую всех существующих на данный момент препаратов, предназначенных для коррекции уровня паратгормона при ВГПТ, в т.ч. кальцитриола, альфакальцидола и цинакальцета (Спрейг и соавт, Тенг и соавт, Ллах и соавт). Помимо влияния на лабораторные показатели, парикальцитол также достоверно увеличивает выживаемость пациентов с ВГПТ, превосходя по этому показателю кальцитриол (Тенг и соавт.), предотвращал необходимость проведения тиреоидектовий, превосходя по этому показателю цинакальцет на 83% (Г. Шамрок и соавт)., снижал частоту госпитализаций (Добрез и соавт.) и инфекционных осложнений (Маркс и соавт), превосходя в этом отношении кальцитриол.


10. Резюме по сравнительной безопасности:


Препарат Земплар (парикальцитол) широко применяется в 57 странах мира в течение последних 10 лет и рекомендован для лечения нарушений метаболизма кости и патологии скелета при хронической болезни почек междунароными клиническими практическими рекомендациями.

Земплар является наиболее безопасным препаратом из числа активаторов рецепторов к витамину D (ВДР), применяющихся при ВГПТ. Его безопасность обусловлена селективностью действия, которая позволяет снижать уровень иПТГ с минимальным влиянием на уровни Са и Р. Это позволяет избежать риска развития сосудистой кальцификации, развивающейся на фоне приема неселективных аналогов витамина D, таких как кальцитриол и альфакальцидол. Кальцитриол и альфакальцидол показаны при лечении гипокальциемии, так как оба препарата существенно повышают уровень кальция и фосфора. Переключение больных с в/в кальцитриола на Земплар® может привести к снижению уровней Са, Р, Са Х Р и щелочной фосфатазы Прием кальцитриола и альфакальцидола ассоциируется с повышенным риском гиперкальциемии и гиперфосфатемии

Прием друго препарата, использующегося для снижения уровня ПТГ при ВГПТ, цинакальцета ассоциируется с повышенным риском гипокальциемии. Отдаленным последствием изменений уровней Са и Р является снижение выживаемости в сравнении с поддержанием стабильного Са и Р в пределах терапевтического интервала. В долгосрочных исследованиях цинакальцета продемонсттировано развитие как гипокальциемии, так и гиперфосфатемии.

По данным проведенных исследований Профиль нежелательных явлений Земплара® близок к таковому у плацебо.



Сравнительные данные по безопасности, полученные в клинических исследованиях


В плацебо-контролируемых исследованиях, описанных в работе Martin KJ et al. [1], исследовалась безопасность внутривенной формы парикальцитола у 78 пациентов, находящихся на гемодиализе. Только у 2 из 40 пациентов, получавших парикальцитол, отмечались эпизоды гиперкальциемии, которые были связаны со снижением иПТГ>70%. Достоверной разницы в частоте возникновения гиперкальциемии и гиперфосфатемии между группами парикальцитола и плацебо не отмечалось. [Вывод: безопасность сравнима с плацебо]


Высокая безопасность парикальцитола при длительном применении анализировалась в исследовании Lindberg et al [2]. В открытое мультицентровое исследование длительностью 13 месяцев было включено 164 пациента с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе. Уровень кальция поддерживались на нормальном уровне (9,44-9,94 мг/дл), уровень фосфатов – на допустимом уровне (5,92 - 6,53 мг/дл) в течение всего периода исследования. У 34 пациентов, с первоначально наблюдавшейся гипокальциемией (7,7 мг/дл). У 35 пациентов с гиперфосфатемией (8,0 мг/дл), уровень фосфатов снизился. [Вывод: во время лечения уровни Ca и фосфора не превышали нормальный уровень]


В двойном слепом, мультицентровом, 32 - недельном исследовании Spraque et al [3]., проводилось сравнение безопасности парикальцитола и кальцитриола у 263 больных, находящихся на гемодиализе. Исследовалась частота возникновения гиперкальциемии и повышения соотношения Ca/P при снижении иПТГ на 50% и более. У пациентов, получавших парикальцитол, отмечалось меньше эпизодов гиперкальциемии и повышения соотношения Ca/P, чем у пациентов, получавших кальцитриол (гиперкальциемия в 2-х последовательных измерениях и/или повышение соотношения Ca/P в 4-х последовательных измерениях – 18% на парикальцитоле vs 33% на кальцитриоле, p=0,008). [Вывод: парикальцитол более безопасен, чем кальцитриол, т.к. частота гиперкальциемии и повышения Ca x P на фоне парикальцитола ниже примерно в два раза по сравнению с кальцитриолом]


В исследовании Теng et al [4], проводилась сравнительная оценка выживаемости в течение 36 мес пациентов, длительно находящихся на гемодиализе, и получающих терапию парикальцитолом (29 021 пациент) или кальцитриолом ( 38 378 пациентов) с 1999 по 2001 год. Смертность у пациентов, получавших парикальцитол, была достоверно ниже, чем у пациентов, получавших кальцитриол: на парикальцитоле – 3417/19031 пациенто-лет (0,18/1 пациенто-год) и на кальцитриоле 6805/30471 пациенто-лет (0,223/1 пациенто-год), (P<0,001). Кроме того, при применении парикальцитола, более высокая выживаемость сопровождалась меньшим негативным влиянием на уровни Са и Р: через 12 месяцев уровни Са и Р у пациентов, получавших парикальцитол увеличились на 6,7 и 11,6 %, в то время как у пациентов, получавших кальцитриол – на 8,2 и 13,9% (P<0.001) [Вывод: парикальцитол более безопасен, чем кальцитриол, т.к. частота гиперкальциемии и повышения Ca x P на фоне парикальцитола ниже примерно в два раза по сравнению с кальцитриолом]


В 3-х двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях [5] оценивалась безопасность перорального парикальцитола у 220 пациентов с 3 и 4 стадиями заболевания хронической болезни почек и гиперпаратиреозом (Coyne et al). Достоверных отличий между группами парикальцитола и плацебо в частоте возникновения гиперкальциемии, гиперфосфатемии, повышения соотношения Ca/P не отмечалось. [Вывод: профиль безопасности парикальцитола в отношении гиперкальциемии и гиперфосфатемии сопоставим с плацебо]


В длительное, проспективное, открытое исследование Llach et al. [8], были включены 37 пациентов с предшествующей неэффективностью кальцитриола (в течение, по меньшей мере, 6 месяцев). Несмотря на выраженное снижение иПТГ, уровени Са и Р достоверное не изменились: показатели Са составили 9,4 в начале исследования и 9,7 мг/дл через 16 месяцев (p=0,86) : уровень Р составил 6,1 мг/дл в начале исследования и 5,8 мг/дл через 16 месяцев (p=0,77). [Вывод: применение парикальцитола не повлияло на уровни кальция и фосфора]


Резюме по безопасности, продемонстрированной в клинических исследованиях


Парикальцитол является высокобезопасным препаратом. По данным приведенных исследований его профиль безопасности по основным показателям лечения ВГПТ сравним с плацебо. С одной стороны, в отличие от неселективных аналогов витамина D (кальцитриол, альфакальцидол), парикальцитол минимально влияет на уровни кальция и фосфора и не вызвает развитие внескелетной кальцификации. С другой стороны, в отличие от цинакальцета, парикальцитол не вызывает гипокальциемию, которая по данным литературы не менее опасно, чем гиперкациемия и приводит к повышению заболеваемости и смертности [12].


^

Противопоказания к применению препарата ЗЕМПЛАР


— гипервитаминоз D;

— совместный прием с фосфатами или производными витамина D;

— гиперкальциемия;

— детский возраст до 18 лет (клинические исследования не проводились);

— период грудного вскармливания;

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат одновременно с сердечными гликозидами.
^

Побочное действие


Частота нежелательных, зарегистрированных в клинических исследованиях 2 и 3 фазы

В таблице перечислены нежелательные явления любого генеза, частота которых в группе парикальцитола составляла 2% или более (больных, у которых одна и та же реакция регистрировалась повторно, учитывали 1 раз).

^ Частота нежелательных явлений во всех плацебо-контролируемых исследованиях

Нежелательные явления

Парикальцитол (n=62)

Плацебо (n=51)

Общие

Озноб

5%

2%

Недомогание

3%

0

Лихорадка

5%

2%

Грипп

5%

4%

Сепсис

5%

2%

^ Со стороны сердечно-сосудистой системы

Учащенное сердцебиение

3%

0

Со стороны пищеварительной системы

Сухость во рту

3%

2%

Желудочно-кишечное кровотечение

5%

2%

Тошнота

13%

8%

Рвота

8%

6%

^ Со стороны ЦНС

Головокружение

5%

2%

Со стороны дыхательной системы

Пневмония

5%

0

Прочие

Отеки

7%

0



^ Сравнительная частота развития тошноты, рвоты и диареи у больных на фоне терапии парикальцитолом и цинакальцетом13





^ Сранительная частота гиперкальциемии на фоне применения парикальцитола и неселективных аналогов витамина D. 14


Препарат

витамина D

^ Изменение уровня ПТГ

Гиперкальциемия

Экскреция кальция

Среднее

  • 30%

Кальцитриол

52 нед

25%

-

64%

+139%

Альфакальцидол 104 нед

28%

-

15%

+41%

Доксеркальциферол 24 нед

46%

74%

4%

+42%

Парикальцитол

24 нед

42%

91%

2%

+6%*


* разница недостоверна


^ Нежелательные реакции, зарегистрированные при постмаркетинговых наблюдениях

В клинической практике при использовании инъекционного парикальцитола редко регистрировались следующие нежелательные реакции:

^ Аллергические реакции: крапивница, отек Квинке, отек гортани.

Со стороны периферической нервной системы: извращение вкуса (металлический вкус).

^ Дерматологические реакции: сыпь, зуд.


11. Резюме имеющейся информации по сравнительным ценам и эффективности затрат внутри фармакологического класса или терапевтической группы:

• диапазон цен заявляемого лекарственного средства на фармацевтическом

рынке лекарственных средств Республики Татарстан;


^ Экономическая эффективность

Оценка эффективности затрат на парикальцитол в РФ при вторичном гиперпаратиреозе у пациентов, находящихся не гемодиализе [11].

Дизайн исследования: построение Марковской модели на основе результатов РКИ с учетом данных регистра РДО Вид анализа: « затраты-эффективность» (СЕА) Препараты сравнения: неселективные агонисты рецепторов к витамину D. Результаты: терапия парикальцитолом пациентов на гемодиализе не только влечет за собой улучшение прогноза пациентов, но и является приемлемой с экономической точки зрения для российского бюджетного здравоохранения Расчет показывает, что терапия ПК существенно увеличивает продолжительность жизни пациентов (недисконтированное увеличение продолжительности жизни при терапии ПК по сравнению с неселективными препаратами – 2,002 года для 25-летних пациентов, 1,438 года для 45-летних пациентов и 0,896 года для 65-летних пациентов).


^ Сравнительная оценка стоимости лечения препаратом Земплар и аналогами


В таблице ниже приведены данные сравнительной стоимости курсов лечения ВГПТ различными препаратами. При оценке данных в таблице нужно учитывать, что терапия кальцитриолом помимо прямых затрат повлечет существенные косвенные траты за счет большей частоты госпитализации, связанной с осложнениями терапии (данные о сравнительной частоте госпитализаций приведены выше, в разделе «клиническая эффективность»).


Препарат

Разовая доза

Курсовая

доза на месяц

Стоимость упаковки

Стоимость курса на месяц

Земплар

2 мкг/диализ*

24 мкг

6000 р

(в 1 уп 25 мкг)

6000 р

Мимпара

90 мг/сут*

2700 мг

17 000 р

(в 1 уп 840 мг)

51 000 р

Кальцитриол

1 мкг/сут

30 мкг

700 р

(7,5 мкг)

2 800 р

* взяты средние дозы после года терапии (после первоначального титрования)


^ Расчет сравнительной стоимости лечения препаратами Земплар и Мимпара в течение первых полугодоа лечения пациента с ВГПТ


В течение первых трех месяцев терапии средняя доза Земплара составляет 8 мкг/диализ (от 11,5 мкг/диализ в начале лечения до 4,5 мкг/диализ в конце 12-ой недели). Средняя доза для Мимпары на те же первые 3 месяца – 60 мг/сут. Далее, после 3-х месяцев лечения или несколько позже дозы препаратов стабилизируются - для Земплара доза доходит до 2 мкг/диализ, для Мимпары – до 90 мг/сут.


Таким образом общая курсовая доза на первые полгода лечени :

- для Земплара = 8 мкг х 12 диализов х 3 месяца + 2 мкг х 12 диализов х 3 месяца = 288 + 72 = 360 мкг

- для Мимпары = 60 мг х 90 дней + 90 мг х 90 дней = 5400 + 8100 = 13500 мг


В одной упаковке Земплара (ампулы) 5 мкг х 5 ампул = 25 мкг

В одной упаковке Мимпары (для примера, таблетки по 30 мг) 28 таб х 30 мг = 840 мг


Следовательно на первые полгода нужно: 360/25=15 пачек Земплара или 13500/840=16 пачек Мимпары.


Для рассчета стоимости курсов, взяв среднюю стоимость препаратов, получим:

Стоимость лечения Земпларом на полгода = 15 х 7 000= 105 000 р

Стоимость лечения Мимпарой на полгода = 16 х 17 000 = 272 000 р


При этом, нужно учитывать, что стоимость второго полугодия для Земплара будет меньше (т.к. уровень ПТГ снизится, что приведет и к снижению дозы), а для Мимпары – выше (доза при использовании Мимпары со временем растет).


^ Динамика изменения доз парикальцитола

и цинакальцета в ходе титрования





Зарубежные данные по экономической эффективности

Стоимость препаратов витамина D различается в зависимости от варианта назначения (в/в или перорально). В то время как лечение капсулами ассоциируется с годовой ценой €375 (Eins Alfa ®, Bocatriol®, Calcitriol-Nephro®, Decostriol®), в/в лечение стоит €2478 для альфакальцидола (Eins Alfa ®) и €3979 для парикальцитола (Zemplar IV®) за год (см. таблицу 1).

Возросшее число госпитализаций было на 0,846 меньше у больных, начавших и продолживших лечение парикальцитолом в сравнении с леченными кальцитриолом. Это снижение числа госпитализаций привело к годовой экономии в €5394 при использовании парикальцитола в/в в сравнении с кальцитриолом (0,846 госпитализаций умножить на стоимость госпитализации €6376). Общая годовая экономия составляет от €1780 до €1886 (=3976-(от 375 до 471)-5394). На основании этих расчетов использование парикальцитола в/в в сравнении с альфакальцидолом в/в предполагает годовую экономию в €3893 на одного пациента, леченного по поводу ВГПТ (=3979-2478-5394)

Показатели выгоды рассчитаны умножением вероятности госпитализации, степени выживаемости и выгоды, связанной с госпитализацией/не-госпитализацией. Сумма баллов выгоды для каждой лечебной стратегии представлена в виде оцененного годового качества жизни (ОГКЖ) и составляет 0,378336 для парикальцитола и 0,34784 для кальцитриола. В результате, лечение парикальцитолом в/в приводит к повышению ОГКЖ на 0,030 в сравнении с лечением кальцитриолом. Когда учитывается только цена препарата, повышение цены для одного дополнительного ОГКЖ должна оцениваться в €118178 ((€3,979-€375)/0,030496ОГКЖ) для парикальцитола в/в в сравнении с кальцитриолом. Включение экономии стоимости вследствие снижения числа госпитализаций демонстрирует безусловное доминирование терапии парикальцитолом (в сравнении с терапией как кальцитриолом, так и альфакальцидолом).


Базовый анализ охватывает 10- летний период наблюдения и сравнивает лечение парикальцитолом с неселективными ВДРА, которое начинается в стадии ХБП 3 и продолжается в стадиях ХБП 4 и ХБП 5. Базовый анализ основывается на допущении, что в ХБП 3 и ХБП 4 проводится лечение пероральными препаратами ВДРА, а в ХБП 5 используются формы ВДРА для в/в введения.

Оценка годовой стоимости неселективных ВДРА основывается на минимальной годовой стоимости альфакальцидола. Использование парикальцитола ведет к дополнительным затратам в £ 2569. Использование парикальцитола так же приводит к удлинению лет жизни (0,52 года) и улучшению QALY (0,47).

Использование парикальцитола приводит к ICER (коэффиценту эффективности дополнительных затрат) равному £5630/QALY от первичной стоимости соответствующей рассчетам Национальной Системы Здравоохранания (NHS). ICER равен £5512/QALY от социальной перспективной стоимостипосле включения непрямых затрат.

Использование парикальцитола уменьшает затраты связянные с клиническим событиями и ХБП 5 поскольку уменьшает число клинических событий и снижает скорость прогрессии ХБП к 5 стадии. Важно отметить, что действительное снижение затрат уменьшается, поскольку продолжительность жизни у пациетов, получающих парикальцитол, увеличивается и, следовательно, затраты, связанные с клиническими событиями и ХБП 5 так же пролонгируются в сравнении со стандартной терапией неселективными ВДРА.

Когда больные с протеинурией не имеют повышенного риска смертности, выигрыш в QALY у больных, леченых парикальцитолом снижается с 0,47 до 0,17. Уменьшение долговременного прогноза имеет позитивное влияние на разницу затрат, поскольку это уменьшает сэкономленные затраты вследствие повышенной смертности в ветви модели со стандартной терапией: уменьшение с £2563 до £467. Влияние на уменьшение затрат больше, чем влияние на QALY, т.к. ICER снижается с £5630/QALY до £2830/QALY.

Результаты анализа продолжительности жизни ведут к более значительному повышению затрат и QALY, чем базовый анализ. Абсолютные затраты и QALYпри лечении парикальцитолом и стандартной терапией возрастают, так же как и дополнительные издержки и QALY. Однако ICER только незначительно возрастает с £5630/QALY до £7665/QALY.

Базовый анализ основан на допущении, что при ХБП 3 и ХБП 4 используются пероральные формы парикальцитола и неселективных ВДРА, а при ХБП 5 используются формы для в/в введения. В этом сценарии пероральные формы продолжают использовать при ХБП 5. ICER только слегка снижается с £5630/QALY до £4822/QALY. В другом сценарии альфакальцидол заменяется на кальцитриол, который используется в пероральной форме при ХБП 3 и ХБП 4, и, в дальнейшем, в в/в форме при ХБП 5. ICER снижается с £5630/QALY до £4542/QALY. Эти варианты анализа показывают, что цена-эффективность парикальцитола зависит в определенной степени от выбора препарата сравнения и его годовой цены.

Результаты анализа без дисконтирования затрат и эффективности, демонстрируют, что дисконтирование не имеет существенного влияния в отношении 10-летнего периода: ICER снижается с £5630/QALY до £4933/QALY.

Результаты вероятностного анализа, который допускает, что использование парикальцитола ведет к такому же снижению количества клинических событий при ХБП 3 и ХБП 4, какое показано для ХБП 5 (исследование Dobrez). Результаты свидетельствуют, что это допущение имеет небольшое влияние на соотношение цена-эффективность, которая снижается с £5630/QALY до £4178/QALY. Основной причиной этого является низкая абсолютная частота клинических событий при ХБП 3(0,089) и ХБП 4(0,294).

Результаты вероятностного анализа, который допускает, что лечение парикальцитолом ведет к такому же снижению смертности при ХБП 3 и ХБП 4, какое показано для ХБП 5 (исследование Teng). Результаты свидетельствуют, что это допущение оказывает умеренное влияние на соотношение цены-качества, которое снижается с £5630/QALY до £4556/QALY.

Результаты вероятностного анализа, который допускает, что только 5% больных с ЗБП 3 начинают лечение неселективными ВДРА и 10% - лечение парикальцитолом. ICER составляет £6456/QALY. Повышение до 15% выгоды лечения парикальцитолом ведет к такому же повышению ICER до £7318/QALY.

10-летний анализ ситуации, когда парикальцитол и ВДРА назначаются впервые в стадии ХБП 4, вместо ХБП 3. Этот сценарий ведет к доминантной позиции парикальцитола, поскольку при этом увеличиваются сэкономленные затраты (£263) и выигрыш в QALY (0,21).


^ Диапазон цен на Земплар (парикальцитол) на фармацевтическом

рынке лекарственных средств Республики Татарстан


6500 рублей за упаковку ампульная форма

7500 рублей за упаковку капсульная форма


Литература:


  1. Martin K.J., Gonzalez M.G. et al. 19-Nor-1-a-25 Dihydroxyvitamin D2 (Paricalcitol) safety and effectively reduces the levels of the intact Parathyroid Hormone in patients on Hemodialysis. Am Soc Nephrol 1998; 9: 1427-1432

  2. J.Lindberg, Martin K.J et al. A long- term, multicenter study of the efficacy and safety of paricalcitol in end-stage renal disease. Clinical Nephrology, vol 56-No4/2001, p/315-323

  3. Sprague SM; Llach F; Amdahl M; Taccetta C; Batlle D. Paricalcitol versus calcitriol in the treatment of secondary hyperparathyroidism. KIDNEY INT.; 63/4 (1483-1490) /2003/.

  4. Teng M; Wolf M; Lowrie E; Ofsthun N; Lazarus JM; Thadhani R. Survival of Patients Undergoing Hemodialysis with Paricalcitol or Calitriol Therapy. NEW ENGL. J. MED.; 349/5 (446-456) /2003/.

  5. Coyne D; Acharya M; Qiu P; Abboud H; Batlle D; Rosansky S; Fadem S; Levine B; Williams L; Andress DL; Sprague SM. Paricalcitol capsule for the treatment of secondary hyperparathyroidism in stages 3 and 4 CKD. AM. J. KIDNEY DIS.; 47/2 (263-276) /2006/.

  6. Agarwal R; Acharya M; Tian J; Hippensteel RL; Melnick JZ; Qiu P; Williams L; Batlle D: Antiproteinuric effect of oral paricalcitol in chronic kidney disease. ^ KIDNEY INT.; 68/6 (2823-2828) /2005/.

  7. Llach F., Yudd M. Am J Of Kid Dis., Vol 38, N 5, Suppl 5., 2001, p.S45-S50

  8. Glen T. Schumock a Surrey M. Walton et al, Comparative Effectiveness of Paricalcitol versus Cinacalcet for Secondary Hyperparathyroidism in Patients Receiving Hemodialysis. Nephron Clin Pract 2011;117:c151–c159

  9. Dobrez DG, Mathes A, Amdahl M, et al. Paricalcitol-treated patients experience improved hospitalization outcomes compared with calcitriol-treated patients in real-world clinical settings. Nephrol Dial Transplant 2004 May; 19 (5): 1174-81

  10. Marx S.E, Frye C., Khan S., Harshaw Q., Audhya P., Deering K., Sterz R.: Сomparative effectiveness of infection related outcomes with paricalcitol versus calcitriol treatment in chronic kidney disease (CKD) patients with secondary hyperparathyroidism (SHPT)/ XLVII ERA-EDTA Congress June 26, 2010 Munich, Germany. Abstract # 450643

  11. Рудакова А.В. « Оценка эффективности затрат на парикальцитол при вторичном гиперпаратиреозе у пациентов, находящихся не гемодиализе.» Реферат.

2009г

12. Floey et al. Hypocalecmia, morbidity, mortality in ESRD. Am J Neph 1996; 16: 386-393

13. Zemplar core value dossier. Data on file

14. Н. А. Михайлова Селективный активатор витамин-D-рецепторов парикальцитол и его место в лечении хронической болезни почек. Обзор литературы. Лечащий врач #02/11

Земплар

Цинакальцет

Диарея

Рвота

Тошнота

Исследование




Скачать 336,87 Kb.
оставить комментарий
Дата23.01.2012
Размер336,87 Kb.
ТипДокументы, Образовательные материалы
Добавить документ в свой блог или на сайт

Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Разместите кнопку на своём сайте или блоге:
rudocs.exdat.com

Загрузка...
База данных защищена авторским правом ©exdat 2000-2017
При копировании материала укажите ссылку
обратиться к администрации
Анализ
Справочники
Сценарии
Рефераты
Курсовые работы
Авторефераты
Программы
Методички
Документы
Понятия

опубликовать
Документы

наверх