«Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» icon

«Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»



Смотрите также:
«Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и...
«Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению...
«Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и...
«Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и...
«Саратовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и...
Программа подготовки аспирантов по кардиологии составили: д м. н., профессор И. И. Чукаева...
Первичной открытоугольной глаукомы...
Рабочая программа двухгодичной специализации (ординатура) выпускников российского...
Рабочая программа двухгодичной специализации (ординатура) выпускников российского...
«Российский государственный медицинский университет федерального агентства по здравоохранению и...
Эффективность местного применения антибактериальных препаратов при синуситах у детей 14. 00...
-



страницы:   1   2   3
скачать
На правах рукописи


РУНИХИНА

НАДЕЖДА КОНСТАНТИНОВНА


ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

В РАЗЛИЧНЫЕ ПЕРИОДЫ ЖИЗНИ ЖЕНЩИНЫ


14.01.05 – кардиология


АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук


Москва -2010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

^ Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор БАРТ Борис Яковлевич

доктор медицинских наук, профессор ТКАЧЕВА Ольга Николаевна

^ Официальные оппоненты:

академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Мартынов Анатолий Иванович

доктор медицинских наук, профессор Глезер Марина Генриховна

доктор медицинских наук, профессор ^ Кобалава Жанна Давидовна


Ведущая организация:

Федеральное государственное учреждение Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Федерального агентства по высокотехнологической медицинской помощи


Защита состоится «….» ……… 2011 года в …. часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.08 при ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» Росздрава по адресу: 117997, г.Москва, ул. Островитянова, 1


С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «РГМУ» Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, 1


Автореферат разослан «…….»………….2010 года


Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор Рылова А.К.


^ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Артериальная гипертензия (АГ) у женщин в различные периоды жизни относится к числу наиболее важных практически значимых медико-социальных проблем. Риск развития АГ значительно повышается в период беременности. Гипертензивный синдром встречается у 5-30% беременных, и на протяжении последних десятилетий отмечается тенденция к увеличению этого показателя [Шехтман М.М., 2002, Серов В.Н., 2004, Ушкалова Е.А., 2003, Стрижаков А.Н. и соавт., 2004]. АГ существенно влияет на течение беременности и ее исход, является основной причиной перинатальных потерь [Савельева Г.М. и соавт., 2006, Макаров О.В. и соавт., 2006, Ткачева О.Н. и соавт., 2006, Gifford R.W., 2000, Wilson B.J. et al., 2003, Mancia G. et al., 2007]. Гипертензивные состояния у беременных представлены хронической (ХАГ), гестационной (ГАГ) АГ, преэклампсией (ПЭ), а также ПЭ, наслоившейся на ХАГ. Наибольшую угрозу представляет ПЭ – синдром, характерный только для беременности, при котором развивается полиорганная недостаточность, и высокое артериальное давление (АД) является одним из наиболее важных симптомов. Многие аспекты патогенеза гипертензивных нарушений у беременных остаются неизвестными. Наряду с генетическими, иммунными факторами, провоспалительными, протромботическими нарушениями, изменениями метаболического статуса важная роль отводится эндотелию сосудов [Ткачева О.Н. и соавт., 2006, Барабашкина А.В. и соавт., 2006, Dekker G.A. et al., 1999, Chappell L.C. et al., 2002, Khalil R.A. et al., 2006, Freeman DJ.et al., 2007]. Эндотелиальные нарушения и повышение сосудистого тонуса влияют на уровень АД и его изменчивость. Работ, посвященных изучению динамики различных показателей суточного профиля АД, его взаимосвязи со структурно-функциональным состоянием миокарда, периферических сосудов и метаболическими отклонениями у беременных с АГ, недостаточно, некоторые носят противоречивый характер.

Исход беременности и родов при АГ определяется преимущественно уровнем АД [Buchbinder A. et al., 2002], поэтому назначение антигипертензивных препаратов является основным компонентом лекарственной терапии, позволяющей избежать осложнений у матери и плода. Остается дискутабельным целевой уровень АД, значения которого можно было бы признать оптимальными при проведении антигипертензивной терапии у беременных. При беременности интересы пациентки с АГ вступают в противоречия с интересами плода. Нормализация АД у беременной с АГ, по мнению некоторых авторов, способна маскировать картину ПЭ, ухудшать маточно-плацентарное кровообращение, снижать массу плода [DeCherney A.N. et al., 2003, von Dadelszen P. et al., 2000]. Продолжается поиск патогенетически обоснованной медикаментозной терапии АГ в период беременности и после родов, обладающей органопротективным действием, стратегической целью которой рассматривается предупреждение отдаленных сердечно-сосудистых осложнений [Chobanian A. et al., 2003].

Из имеющегося многообразия антигипертензивных препаратов различных групп для лечения АГ у беременных назначаются метилдопа, β-адреноблокаторы, антагонисты кальция и некоторые вазодилататоры миотропного действия [рекомендации Европейского общества по гипертензии и Европейского общества кардиологов, 2007; доклад Рабочей группы ВНОК по высокому артериальному давлению при беременности, 2007; Российские рекомендации ВНОК: Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний при беременности, 2010]. Наиболее перспективными в терапии АГ беременных представляются дигидропиридиновые антагонисты кальция, многократно доказавшие свою эффективность в общей кардиологической практике [Барт Б.Я. и соавт., 2000, Карпов Ю.А. и соавт., 2007, Лупанов В.П., 2005, Подзолков В.И. и соавт., 2006, Глезер М.Г. и соавт., 2009, Brown M.J.et al., 2000]. При беременности применяется нифедипин, безопасный препарат, обладающий токолитическими свойствами [Montuschi P. et al., 1999, King J.F. et al., 2003]. Особенности действия нифедипина у беременных обусловлены изменениями в гестационный период печеночного метаболизма и выведения лекарственных средств, а также проникновением препарата в амниотическую жидкость и кровоток плода [Aali B.S. et al., 2002, Hall D.R. et al., 2000, Barton J. et al., 1999]. Несмотря на многолетний опыт применения, преимущества нифедипина перед другими антигипертензивными препаратами дискутируются, существуют противоречивые данные относительно способности нифедипина положительно влиять на прогноз беременности и родов, а также недостаточно исследований по применению его пролонгированных форм.

Распространенность АГ у женщин в значительной степени увеличивается с возрастом и в посменопаузальном периоде существенно превосходит таковой показатель в мужской популяции [Глезер М.Г. и соавт., 2006; Шальнова С.А. и соавт., 2008; Mosca L. et al., 2007]. Снижение уровня половых гормонов при менопаузе вызывает потерю множественного, включая эндотелийзависимого, «защитного» действия эстрогенов на сердечно-сосудистую систему, что способствует ускоренному развитию АГ [Мартынов А.И. и соавт., 2006, Mercuro G. et al., 2004]. Проведенные к настоящему времени наблюдения демонстрируют увеличение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), сахарного диабета, ожирения у женщин, перенесших гипертензивные нарушения в период беременности [Ткачева О.Н. и соавт., 2004, Sibai B., 1996, Lindeberg S. et al., 1999, Smith G. et al., 2001, Wilson B.J. et al., 2003]. Однако пока не удалось раскрыть в полной мере вклад гестационного гипертензивного синдрома в формирование структурно-функциональных изменений сердечно-сосудистой системы и метаболических отклонений у женщин постменопаузального возраста. Сравнительная оценка эффективности антигипертензивной терапии в зависимости от особенностей гестационного анамнеза ранее не проводилась. В связи с высоким риском ССЗ у пациенток, имевших в период беременности повышение АД, существуют опасения недостаточности стандартной терапии.

^ Цель исследования: изучить особенности клинического течения АГ в различные периоды жизни женщины на основе оценки структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса для оптимизации антигипертензивной терапии.

^ Задачи исследования:

  1. Проанализировать распространенность гипертензивных состояний при беременности, оценить роль демографических, метаболических факторов, сопутствующей соматической патологии

  2. Изучить изменения структурно-функциональных показателей сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса в гестационный период у пациенток с различными формами АГ

  3. Провести сравнительное изучение клинических эффектов различных групп антигипертензивных препаратов у беременных с ХАГ

  4. Изучить состояние сердечно-сосудистой системы, метаболического статуса, качества жизни женщин детородного возраста, имевших в период беременности АГ

  5. Изучить состояние органов-мишеней, ассоциированных клинических состояний, метаболических нарушений, когнитивной функции при АГ у женщин в постменопаузе в зависимости от наличия у них гипертензивного синдрома в период беременности

  6. Оценить клиническую эффективность антигипертензивных препаратов у пациенток постменопаузального возраста с АГ в зависимости от особенностей их гестационного анамнеза на примере нифедипина

^ Научная новизна

Впервые проведено изучение клинического течения АГ у женщин в различные периоды ее жизни с оценкой влияния гестационных гипертензивных осложнений на формирование поражения органов-мишеней, ассоциированных клинических состояний и метаболических нарушений.

На основе комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования беременных с различными формами АГ впервые выявлены предшествующие развитию ПЭ структурно-функциональные нарушения сердечно-сосудистой системы и метаболические сдвиги. К ним относятся: нарушения суточного ритма АД с повышением уровня ночного АД, повышение общего периферического сосудистого сопротивления с первых недель гестации, увеличение массы миокарда левого желудочка и его концентрическое ремоделирование к началу III триместра, гиперурикемия в первой половине беременности.

Впервые у беременных с ХАГ проведено изучение клинической эффективности нифедипина в виде короткодействующей и пролонгированной формы в сравнении с атенололом и допегитом. Выявлены преимущества пролонгированного действия нифедипина, заключающиеся в его положительном влиянии на функцию эндотелия сосудов, в равномерной на протяжении суток антигипертензивной эффективности без увеличения вариабельности АД и в способности в сравнении с атенололом не снижать вес новорожденных.

Впервые выявлены отличия состояния сердечно-сосудистой системы и ее регуляции у женщин репродуктивного возраста с ХАГ и перенесших ГАГ. У женщин с ГАГ в ближайшие годы после родов отмечены нарушения жирового, пуринового обменов, повышение активности симпатической нервной системы, развитие концентрического ремоделирования миокарда левого желудочка, что способствует формированию АГ.

Впервые был применен дифференцированный, в зависимости от предшествующего гестационного анамнеза, подход при комплексном клинико-лабораторном и инструментальном обследовании пациенток с АГ в период менопаузы с оценкой их когнитивного статуса. Было установлено, что пациентки с АГ, имевшие в период беременности повышение АД, чаще имеют нарушения жирового, липидного и углеводных обменов, более высокий уровень суточного АД и нарушения ритма АД, повышенный риск развития ИБС и сахарного диабета, тенденцию к снижению качества жизни. Когнитивный статус у этих пациенток не был изменен, был отрицательно взаимосвязан с возрастом и с поражением других органов-мишеней, в частности, с гипертрофией миокарда левого желудочка.

Впервые проведено исследование клинической эффективности антигипертензивной терапии у пациенток с АГ в зависимости от предшествующего гестационного анамнеза.

Полученные результаты позволяют утверждать, что гестационные гипертензивные осложнения являются независимым фактором риска развития ССЗ и должны учитываться при ведении пациенток с АГ.

^ Практическая значимость

Разработаны алгоритмы ведения беременных с различными формами АГ, вошедшие в Рекомендации ВНОК по диагностике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний у беременных, 2010 год.

Для врачей амбулаторно-поликлинического звена, женских консультаций, разработаны схемы обследования беременных с оценкой структурно-функциональных показателей сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса, направленные на своевременное выявление осложнений беременности и родов, ассоциированных с АГ.

При определении сердечно-сосудистого прогноза у женщин рекомендовано учитывать наличие гестационного гипертензивного анамнеза как фактора, в значительной степени повышающего риск развития ССЗ.

В программу ведения женщин с АГ в период менопаузы рекомендовано введение исследования когнитивного статуса на основе коротких нейропсихологических тестов, позволяющих дополнительно оценить поражение органов-мишеней.

^ Основные положения, выносимые на защиту

  1. Динамика структурно-функциональных показателей сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса при неосложненном течении гестационного периода у пациенток с ХАГ (гипертонической болезнью) аналогична изменениям, характерным для физиологической беременности. Развитию ПЭ у беременных с нормальным уровнем АД предшествуют ночное повышение АД, повышение периферического сосудистого сопротивления, увеличение массы миокарда левого желудочка и его ремоделирование, гиперурикемия.

  2. Нифедипин пролонгированного действия эффективно и безопасно контролирует АД у беременных с ХАГ, улучшает функцию эндотелия, метаболически нейтрален, не уменьшает вес новорожденных.

  3. Гестационное повышение АД ассоциируется с повышением активности симпатической нервной системы, ранним развитием АГ и поражением органов-мишеней, нарушением жирового и пуринового обменов, снижением переносимости физической нагрузки.

  4. Артериальная гипертензия у женщин постменопаузального возраста, имевших повышение АД в период беременности, в сравнении с пациентками без осложненного гестационного анамнеза характеризуется более тяжелым гипертензивным синдромом, сопутствующими нарушениями жирового, липидного и углеводного обменов, повышенным риском развития сахарного диабета и ИБС, ухудшением качества жизни. Антигипертензивная терапия с применением пролонгированной формы нифедипина у данной категории пациенток эффективна, метаболически нейтральна, не нарушает когнитивный статус.

^ Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены и применяются в практической деятельности женской консультации №13, поликлиники №74 ЮЗАО г. Москвы. Ведение пациенток с различными формами АГ осуществляется в соответствии с тактикой, разработанной автором и учтенной при составлении Рекомендаций ВНОК «Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний при беременности», 2010 год, и Рекомендаций по снижению общего риска развития заболеваний и осложнений у женщин Научного общества специалистов по проблемам женского здоровья, Всероссийского научного медицинского общества терапевтов, Общества специалистов по сердечной недостаточности. Всероссийского научного общества кардиологов, Антигипертензивной Лиги, 2010. Основные положения диссертационной работы используются в педагогической практике, научной и клинической деятельности кафедры поликлинической терапии лечебного факультета ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» Росздрава. 

^ Апробация диссертации

Диссертационная работа представлена и обсуждена на совместной научно-практической конференции кафедры поликлинической терапии лечебного факультета, кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, терапевтического отделения Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий, врачей Диагностического Клинического Центра №1 ЮЗАО г. Москвы (октябрь 2010). Основные положения и результаты исследования изложены в центральной печати, доложены на Всероссийском научно-образовательном форуме «Практическая кардиология» (Москва, 2010), на Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония: новые аспекты патогенеза, возрастные и гендерные особенности» (Иваново, 2008), на IV Всероссийской научно-практической конференции «Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертонии» (Москва, 2008), на Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и предупреждение сердечно-сосудистых катастроф» (Вологда, 2007), на Всероссийской конференции «Артериальная гипертония при беременности: многообразие клинических вариантов, отдаленные последствия» (Иваново, 2008), на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009), на Российской конференции «Артериальная гипертония: спорные и нерешенные вопросы» (Ярославль, 2009), на XI Всероссийской специальной выставке «Мать и дитя» (Москва, 2010), на II съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2010).

Публикации

По теме диссертации опубликовано: 61 печатная работа, из них 20 в журналах, рецензируемых ВАК Минобрнауки РФ, 4 монографии.

^ Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 302 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав, содержащих изложение материалов и методов, результатов исследования, обсуждения полученных данных, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 377 источника (88 отечественных и 289 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 28 таблицами и 19 рисунками.

^ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнялась в период с 1995 по 2009 год на базе нескольких женских консультаций города Москвы и ДКЦ №1 и состоит из нескольких фаз (Рис.1). Первая фаза посвящена изучению распространенности гипертензивных состояний у беременных в 1995, 2000 и 2008 годы, выполнена на основе анализа медицинской документации при непосредственном личном участии в ведении пациенток. Вторая фаза работы представляет проспективное наблюдение различных гипертензивных состояний у беременных с оценкой структурно-функциональных показателей сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса. Третья фаза - исследование эффективности и безопасности различных антигипертензивных препаратов при амбулаторном ведении беременных с ХАГ. Четвертая фаза - изучение структурно-функциональных особенностей сердечно-сосудистой системы, показателей метаболического статуса и качества жизни у женщин репродуктивного возраста, имевших в период беременности АГ. Пятая и шестая фазы работы выполнялись с участием женщин постменопаузального возраста, были посвящены изучению особенностей течения АГ в зависимости от наличия у них гипертензивного


n=1543

n=519

n=127

n=84

n=211

n=61


Рис.1. Дизайн исследования

синдрома в период беременности и эффективности различных групп антигипертензивных препаратов у данной категории пациенток.

^ Клиническая характеристика обследованных пациенток

В популяционном наблюдательном исследовании соматической заболеваемости беременных участвовали пациентки женских консультаций г. Москвы в 1995 (n=486 женщин), 2000 (n=532 женщин) и 2008 (n=525 женщин) годы. В соответствии с критериями международных классификаций была проанализирована распространенность АГ у беременных.Учитывали возраст, социальный статус, наследственность, наличие сопутствующих заболеваний к моменту беременности.

Исследование изменений структурно-функциональных показателей сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса в гестационный период проводили у пациенток с различными формами АГ. На основе существующих национальных и зарубежных рекомендаций АГ диагностировали при повышении АД систолического ≥140 мм рт.ст. и/или диастолического ≥90 мм рт.ст. Выделяли следующие формы АГ: хроническую АГ (ХАГ), преэклампсию (ПЭ), преэклампсию, наслоившуюся на хроническую АГ (ХАГ+ПЭ) и гестационную АГ (ГАГ).

Беременные с различными формами АГ - 419 женщин в возрасте от 18 до 42 лет, Me 28 лет (25%;75%: 24; 32) - были распределены на пять групп в соответствии с формой АГ (Таблица 1). Исследование проводилось в амбулаторных условиях, наблюдение за состоянием пациенток осуществлялось совместно с участковыми акушерами-гинекологами. У пациенток группы ХАГ в сочетании с хроническим пиелонефритом на протяжении всего гестационного периода признаков обострения заболевания не было, показатели концентрационной и азотовыделительной функции почек оставались в пределах нормы. В конце I, во II (20-22 неделя) и III (30-32 неделя) триместрах беременным проводили клинико-лабораторные исследования, суточное мониторирование АД (СМАД), эхокардиографию (ЭхоКГ). Анализировались исходы беременности и родов.

Таблица 1

^ Характеристика пациенток, включенных в исследование


Показатель

Здоровые небеременные

N=50

ФБ

N=50

ХАГ(гипертоническая болезнь)

N=146

Хронический пиелонефрит и АГ

N=42

ХАГ + ПЭ

N=114

Гестационная АГ

N=56

ПЭ

N=61

ВозрастM±SD;


24,2±4,8

(19-35)


23,9±4,7

(18-36)


29,7±5,7***


28,6±6,0**

(19-40)

27,7±4,9***

(18-42)

24,4±4,6

(19-38)

26±5,2**

(19-39)

ИМТ, M±SD; кг/м²

21,8±1,4


21,3±3,3


25,9±5,0***


24,7±4,9***


26,7±5,7***


21,8±3,1


24,5±4,6***

Паритет родов абс.(%) I II III

>III






38 (76)

10 (20)

2 (4)

-



92 (63)

43 (29,5)

9 (6,2)

2 (1,4)



24(57,1)

14 (33)

4 (9,5)

-



76(66,7)

35(30,7)

3 (2,6)

-



42 (75)

10 (17,9)

4 (7,1)

-



51 (83,6)

10 (16,4)

-

-

Примечание: ** - p<0,01; *** - p<0,001; ФБ – физиологически протекающая беременность, здесь и далее. В исследование не включали беременных с сахарным диабетом, ожирением III-IV степени, с сопутствующими соматическими заболеваниями в состоянии обострения или декомпенсации.


Таблица 2

^ Характеристика беременных с ХАГ по группам в соответствии с проводимой терапией

Показатель

I группа (n=41)

II группа (n=25)

III группа (n=16)

IV группа (n=17)

V группа (n=28)

Возраст, лет

28,5±0,9

29,1±1,6

28,7±1,5

27,6±1,4

29,6±0,7

ИМТ до беремен-

ности, кг/м2

26,1±1,1

26,0±1,9

28,1±1,9

27,7±1,3

25,7±0,8

Паритет родов:

I, абс.(%)

II и более, абс.(%)


34(83)

7(17)


16(64)

9(36)


12(75)

4(25)


13(76)

4(24)


21(75)

7(25)

Примечание: I - нифедипина пролонгированного действия, II - нифедипин короткого действия, III – метилдопа, IV – атенолол, V - без медикаментозной антигипертензивной терапии до 34-й недели беременности. Критерии исключения: беременные с ГАГ, протеинурией, ПЭ, с сахарным диабетом, заболеваниями щитовидной железы.


Сравнительное изучение клинических эффектов различных групп антигипертензивных препаратов при ХАГ проводили с участием 127 пациенток, включенных в исследование после 20-ой недели беременности (Таблица 2). Группы были сопоставимы по возрасту, антропометрическим данным, паритету родов и тяжести АГ. Проводились СМАД, оценка состояния эндотелийзависимой вазодилатации, уровня гликемии натощак, показателей инсулинорезистентности и липидного профиля до начала терапии и на фоне лечения. Анализ течения беременности и родов, веса новорожденных осуществлялся на основе данных первичной документации (карта по беременности по месту наблюдения в женской консультации).

В исследовании состояния сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса женщин детородного возраста, имевших в период беременности АГ, участвовало 84 женщины - пациентки с ХАГ (ГБ), (n=30) и ГАГ (n=25). Группу сравнения составили 29 женщины, у которых в анамнезе были беременности, протекавших без осложнений. Проводилось клиническое и лабораторное обследование. Применялись инструментальные методы исследования: ЭКГ, СМАД, тредмилметрия. В группах пациенток с АГ проводили Холтер-ЭКГ, ЭхоКГ, тестирование по визуально-аналоговой шкале общей оценки здоровья.

С целью изучения особенностей течения АГ у женщин в период менопаузы, имевших повышение АД во время беременности, были обследованы 211 рожавших женщин с АГ в постменопаузальном возрасте. В исследование вошли пациентки, которые на момент включения не получали постоянную антигипертензивную терапию. На основании репродуктивного анамнеза и выявления факта повышения АД в период беременности (ГАГ) женщины были распределены на две группы (Таблица 3). Группы были сопоставимы по возрасту, длительности АГ и менопаузы, количеству родов в анамнезе.


Таблица 3

^ Характеристика пациенток менопаузального возраста с АГ, включенных в исследование

Параметр

Пациентки с ГАГ в анамнезе

^ Пациентки без ГАГ в анамнезе

Количество женщин

97

114

Средний возраст, годы

62,2±1,0 (51–65)

64,6±1,81 (48–65)

ИМТ, кг/м2

31,7±0,8*

29,4 ±0,6

Длительность АГ, годы

9,9±2,0

10,4±1,2

Длительность менопаузы, годы

10,1±0,7

10,5±0,8

Количество родов, абс.(%)







1

55 (56,7)

64 (56,1)

2

36 (37,1)

46 (40,4)

3

6 (6,2)

4 (3,5)

Срочные роды, %

85 (87,6)

100

Преждевременные роды, %

12 (12,4)



Примечание: * – p<0,01, ** - P=0,00001, *** - P=0,02. Критерии исключения: вторичная АГ, сахарный диабет 2-го типа средней степени тяжести и выше, заболевания почек с протеинурией и/или признаками почечной недостаточности, перенесенный инфаркт миокарда, клинически значимая сердечная и дыхательная недостаточность, тяжелая черепно-мозговая травма или инсульт в анамнезе, курение, злоупотребление алкоголем.


В исследование по изучению эффективности антигипертензивной терапии при АГ у женщин постменопаузального возраста, имевших в анамнезе гестационные гипертензивные состояния, была включена 61 пациентка. В зависимости от особенностей течения гестационного периода были выделены две группы (Таблица 4). Группы были сопоставимы по возрасту, длительности АГ, структуре сопутствующих заболеваний. Нифедипин пролонгированного действия 40 мг назначался однократно в сутки в виде монотерапии в течение 4-х недель. Об эффективности антигипертензивной терапии судили на основании клинического измерения АД. Через 1 месяц лечения оценивался гипотензивный эффект и переносимость препарата. Женщинам, у которых целевые значения АД не были достигнуты в этот срок, дополнительно назначался эналаприл 10 мг в сутки. Через 6 месяцев антигипертензивной терапии пациентки были повторно обследованы.

Таблица 4

^ Исходные клинико-анамнестические данные включенных в исследование пациенток

Параметр

Пациентки с ГАГ в анамнезе (n=23)

^ Пациентки без ГАГ в анамнезе (n=38)

P

Средний возраст, годы

63,4±1,0 (55–65)

65,1±1,7 (51–65)

NS

Длительность АГ, годы

10,8±2,1

10,4±1,2

NS

Длительность менопаузы, годы

14,1±0,6

13,5±0,9

NS

Количество родов, абс.(%)










1

13 (56,5)

17 (44,7)

NS

2

10 (43,5)

20 (52,6)




3




1 (2,6)




ИМТ, кг/м2

32,8±0,9

29,8 ±0,8

<0,05

Ожирение, абс.(%)

14(60,9)

16(42,1)

NS

Сопутствующие заболевания, абс. (%)










СД 2-го типа, легкое течение

8 (34,8)

7 (18,4)

NS


ИБС

7 (30,4)

8 (21,1)

NS


^ Методы исследования

Суточное мониторирование АД у беременных выполняли прибором фирмы "Shiller" в амбулаторных условиях на 10-11, 21-22 и 32-33 неделях беременности. АД измеряли в стандартном режиме с интервалами в дневные часы 15 мин, в ночное время – 30 мин. Рассчитывали средние за сутки, день и ночь цифры систолического и диастолического АД. Степень ночного снижения АД, или суточный индекс (СИ), определяли как соотношение разницы дневного и ночного АД к дневному АД, выраженное в %. Для характеристики вариабельности АД использовали показатель стандарта отклонения (Std) систолического и диастолического АД. Временной гипертонический индекс (ВИ), или нагрузка давлением, рассчитывали для суточного систолического и диастолического АД в процентах. Суточное мониторирование АД у пациенток с АГ репродуктивного и менопаузального возрастов осуществляли портативным прибором фирмы “Meditech”.

Для оценки вариабельности сердечного ритма у женщин репродуктивного возраста проводили мониторирование ЭКГ по Холтеру, использовали прибор фирмы "Shiller". При анализе оценивали ЧСС, нарушения ритма и проводимости, динамику сегмента ST, показатели вариабельности сердечного ритма. Рассматривалась совокупность последовательных временных промежутков – интервалов RR. Для статистической характеристики использовали следующие показатели: SDNN, мс – стандартное отклонение всех NN-интервалов; SDANN, мс - стандартное отклонение средних значений NN-интервалов, вычисленных по 5-минутным промежуткам в течение всей записи; SDNN индекс, мс – среднее значение стандартных отклонений NN-интервалов, вычисленных по 5-минутным промежуткам в течение всей записи; rMSSD, мс – квадратный корень из средней суммы квадратов разностей между соседними NN-интервалами; pNN50, % – количество пар соседних NN-интервалов, различающихся более, чем на 50 мс, в течение всей записи, деленное на общее число NN-интервалов.

^ Исследование структурно-функционального состояния сердца проводилось эхокардиографическим методом в М-, В-режиме и допплеровских режимах в стандартных позициях по общепринятой методике Feigenbaum A. (1986). Анализировались средние значения: конечно-диастолический размер (КДР), конечно-систолический размер (КСР), толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП), толщина задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ). Определяли конечно-диастолический объем (КДО) ЛЖ, конечно-систолический объем (КСО), минутный объем (МО), ударный объем (УО). Всем больным определяли ФВ ЛЖ методом Симпсона. Исследование диастолической функции ЛЖ проводили с помощью импульсно-волновой допплерографии [Шиллер Н., Осипов М.А., 2005]. Масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывалась по формуле R.Devereux (1977 г.). Полученные объемные показатели и массы миокарда ЛЖ соотносили к площади поверхности тела и вычисляли индекс массы миокарда (ИММ), сердечный индекс (СИ), ударный индекс (УИ). Гипертрофию миокарда ЛЖ диагностировали при значениях выше 110 г/м2 [Mancia G. et al, 2007]. Ремоделирование миокарда оценивали по относительной толщине стенок (ОТС) ЛЖ – отношению суммы ТМЖП и ТЗСЛЖ к КДР ЛЖ. У женщин репродуктивного возраста, в соответствии с последними рекомендациями Комитета по номенклатуре и стандартам Американского общества эхокардиографии, за норму принимали ОТС<0,42 [Lang RM et al, 2006]. У пациенток постменопаузального возраста за норму считали показатель ОТС<0,45 [Ganau A., Devereux RB. еt al. 1992]. Выделяли следующие типы ремоделирования: 1) концентрическое ремоделирование: нормальный ИММЛЖ и ОТС > 0,45; 2) концентрическая гипертрофия: увеличение ИММЛЖ и ОТС > 0,45; 3) эксцентрическая гипертрофия: увеличение ИММЛЖ при нормальной ОТС (< 0,45). Рассчитывали показатели общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС).

^ Эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД) оценивали в пробе с реактивной гиперемией плечевой артерии с использованием ультразвука высокого разрешения [Corretti M.C., Anderson T.J., Benjamin E.J et al.2002]. Диаметр плечевой артерии измеряли через 60 сек после реактивной гиперемии. Показатели сравнивали с исходными данными. ЭЗВД оценивали как процент прироста диаметра сосуда. При ЭЗВД менее 10% судили о вазомоторной эндотелиальной дисфункции.

Тредмилметрия проводилась по протоколу Bruce, со ступенчатым наращиванием нагрузки каждые 3 мин путем увеличения скорости и угла движения ленты, оценивали продолжительность теста, максимальное значение ЧСС, АД, продолжительность восстановительного периода. Физическая работоспособность характеризовалась метаболическими единицами (МЕТ). Пробу считали отрицательной при достижении субмаксимальной величины ЧСС (85% от расчетной) без признаков ишемии миокарда на ЭКГ.

^ Лабораторное исследование проводили с помощью автоматических анализаторов, определяли общий холестерин (ОХЛ), холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицериды (ТГ), глюкозу натощак, мочевую кислоту, а также креатинин, мочевину, аланинаминотрасферазу (АлАТ), аспартатаминотрасферазу (АсАТ), калий, натрий, билирубин, гликированный гемоглобин (НвАс1). Уровень инсулина определялся с помощью метода иммуноферментного анализа, степень резистентности тканей к инсулину оценивалась с использованием индекса инсулинорезистентности (HOMA-IR).

^ Исследование когнитивной функции у пациенток с АГ менопаузального возраста проводили с использованием краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE), или «мини-ментального теста», и теста «рисования часов». Результат MMSE - теста получали путем суммации баллов по каждому из 30 вопросов. Максимально в этом тесте можно набрать 30 баллов, что соответствует наиболее высоким когнитивным способностям. Чем меньше результат теста, тем более выражен когнитивный дефицит. Тест «рисования часов» проводили с целью диагностики зрительно-пространственных нарушений. Пациентке предлагалось самостоятельно нарисовать круг – циферблат часов, поставить 12 чисел и нарисовать стрелки, указывающие время по заданию врача. Результаты оценивали количественно по 10-балльной шкале [В.В.Захаров, 2005].

Для оценки качества жизни пациенток использовали ^ Визуально-Аналоговую Шкалу (ВАШ) с определением женщиной состояния своего здоровья на отрезке линии от 0% (самое плохое здоровье) до 100% (идеальное здоровье).

^ Статистическую обработку данных проводили на персональном компьютере с помощью программы «Statistica 6.0 for Windows”. Для предоставления данных использовали показатели: среднее значение, стандартную ошибку средней, стандартное отклонение, либо медиану и интерквартильный размах, проценты и частоты. Для сравнения количественных показателей в исследуемых группах и определения различий между ними использовали критерий Стьюдента и непараметрический U критерий Манна-Уитни. Различия считали достоверными при уровне значимости р < 0,05. Для выявления отличий между группами по частоте встречаемости различных признаков использовали критерий χ2 и точный критерий Фишера с построением четырехпольных таблиц. Связь между исследуемыми показателями оценивали с помощью корреляционного анализа с определением коэффициента корреляции (r) и его уровня значимости (р). Коэффициент корреляции считали достоверным и значимым при р < 0,05. Статистической обработкой материала предусматривалось получение комбинационных таблиц, диаграмм, графиков и аналитических показателей.


РЕЗУЛЬТАТЫ

Фаза I. При проведении популяционного наблюдательного исследования соматической заболеваемости беременных, состоящих на учете в нескольких женских консультациях г. Москвы в 1995, 2000 и 2008 годах, была выявлена тенденция роста распространенности АГ с 8% до 10,7% (Таблица 5). Отмечено достоверное увеличение в 2008 году среднего возраста беременных. Пациентки с АГ во все годы наблюдения были старше в сравнении с другими участницами исследования. Это соответствует эпидемиологическим данным. Как известно, эссенциальная АГ редко манифестирует у женщин моложе 30 лет [Кушаковский М.С., 1995; Шальнова С.А., 2005]. К 2008 году отмечалось изменение соотношения перво- и повторнородящих беременных в пользу последних. Средние показатели ИМТ беременных достоверно не менялись, однако к 2008 году увеличилась доля женщин, страдающих ожирением. Отмечался рост распространенности соматической патологии у беременных, трехкратное увеличение патологии щитовидной железы, хронических заболеваний бронхо-легочной системы и желудочно-кишечного тракта. Статистически значимо возросла частота анемического синдрома. Соматическая патология была выявлена у подавляющего числа участниц исследования. Количество беременных, признанных практически здоровыми, в 2008 снизилось до 1,7% (P<0,001).

Таблица 5

^ Распространенность АГ при беременности, демографические показатели и сопутствующая соматическая патология у беременных

Параметр

Беременные

Р

1995 год

(n=486)

2000 год

(n=532)

2008 год

(n=525)

АД ≥ 140/90 мм рт.ст., абс.(%)

39(8,0)

50(9,4)

56(10,7)

* NS; ** NS; *** NS

Средний возраст, M±SD лет

25,4± 5,6 (17-41)

25,9±5,4 (16-43)

28,1± 5,1 (17-46)

* NS; ** p<0,001; *** p<0,001

Средний возраст пациенток с АГ против беременных-нормотоников, лет

28,6±6,1

vs

24,9±5,3

p<0,001

28,5±6,3

vs

25,2±5,0

p<0,001

29,1±4,4

vs

27,7±5,2

p<0,001




Паритет родов, абс.(%) I

II

III

>III


347 (71,4)

122 (25,1)

17 (3,5)

0


431 (81,0)

74 (13,9)

25 (4,7)

2 (0,4)


333 (63,4)

166 (31,6)

18 (3,4)

8 (1,5)


* 0,03; ** 0,0000; *** 0,007

ИМТ, M±SD кг/м²

23,7± 4,1

23,8±5,0

22,7± 3,7

* NS; ** p<0,05; *** p<0,05

Заболевания эндокринной системы:


нарушение жирового обмена, абс.(%)


15 (3,1)


5 (1,0)


22 (4,2)


12(2,3)


60 (11,4)


17 (3,2)


* 0,37; ** 0,000;*** 0,000

* 0,13; **0,3; *** 0,02

Анемия, абс.(%)

113(23,3)

173(32,5)

195(37,1)

* 0,001; ** 0,1; *** 0,000

Заболевания системы органов дыхания, абс.(%)

22 (4,5)

30 (6,4)

76 (14,5)

* NS; ** 0,000; *** 0,000

Заболевания желудочно-кишечного тракта, абс.(%)

29 (6,0)

50 (9,4)

99 (18,9)

* 0,04; ** 0,000; *** 0,000

Заболевания мочевыделительной системы, абс.(%)

95 (19,3)

77 (14,5)

45 (8,6)

*0,03; **0,003; ***0,000

Преэклампсия, абс.(%)




30(5,6)

50(9,5)

**0,04

Примечание: * - достоверность различий между группами 1995 и 2000 гг, **- между 2000 и 2008 гг, *** - между 1995 и 2008гг., ИМТ – индекс массы тела

Ухудшение соматического статуса беременных за период наблюдения ассоциируется с увеличением частоты осложнений беременности, в частности, с ростом распространенности ПЭ.

Полученные нами результаты согласуются с динамикой показателей заболеваемости беременных по России за последние десятилетия [Суханова Л.П. и соавт., 2007]. Рост соматической патологии, в определенной степени закономерный в условиях увеличения возраста беременных, сопровождается нарастанием акушерской и перинатальной заболеваемости. Становится очевидной необходимость принятия мер по борьбе с патологией гестационного периода, ряда профилактических программ для молодых женщин на этапе планирования беременности.

Фаза II. В проспективном исследовании изменений структурно-функциональных показателей сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса в гестационный период у пациенток с различными формами АГ участвовали 519 женщин в возрасте от 18 до 42 лет (Таблица 1). Возраст и антропометрические данные группы женщин с физиологически протекающей беременностью (ФБ) и группы практически здоровых небеременных женщин достоверных статистических различий не имели. Возраст и ИМТ исходно в группе ГАГ также были сопоставимы с данными у женщин с ФБ. В группе ГБ, симптоматической АГ, ПЭ и ХАГ+ПЭ пациентки были старше по возрасту, ИМТ исходно у них был повышен. В группе ПЭ доля первородящих женщин была наибольшей. В группах ХАГ и ХАГ+ПЭ отмечалось достоверно большее число женщин, имевших на момент исследования вторую и последующие беременности. Отягощенная наследственность по АГ максимально часто встречалась у беременных с ГБ (37%). В группе ФБ и практически здоровых небеременных женщин наследственная предрасположенность по АГ отмечалась только у 4% и 6% участниц исследования, соответственно. Течение беременности пациенток с ГБ осложнилось развитием ПЭ у 68 (32%) женщин. В группе пациенток ХАГ и хроническим пиелонефритом, ПЭ была диагностирована у 46 (52,3%) беременных. Ни у одной пациентки с ХАГ не проводилась постоянная антигипертензивная терапия, нерегулярно применяли различные антигипертензивные препараты 28% женщин.

^ Динамика показателей суточного профиля АД при различных формах АГ представлена в Таблице 6. При неосложненном течении беременности у пациенток с ГБ регистрировался повышенный уровень АД и его вариабельность на протяжении всего гестационного периода. Динамика суточного профиля АД у пациенток с ГБ и при ФБ была одинаковой, к концу беременности наблюдалось повышение АД приблизительно на 7-8/4-5 мм рт.ст., перепад АД день-ночь снижался на 4/4%. При ФБ у женщин регистрировалось пониженное АД в сравнении с небеременными. При ХАГ в сочетании с хроническим пиелонефритом нарушения суточного ритма АД отмечались на протяжении всей беременности, к ее концу отмечалось повышение только диастолическое АД. Клиническому развитию ГАГ предшествовали: с первого триместра - повышение уровня диастолического АД, со второго - увеличение перепада давления день-ночь и вариабельности АД. Развитие ПЭ и у беременных с исходно нормальным уровнем АД, и у пациенток с ХАГ ассоциировалось со снижением перепада давления день-ночь и повышением вариабельности АД. Каждый из этих факторов участвует в формировании поражения органов-мишеней и повышает риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ [Verdecchia, 1999; Staessen J.A., 2001, Cuspidi C., 2008; Garcia-Ortiz L., 2009].

Снижение перепада уровня дневного и ночного АД (СИ<10%) во II триместре у всех беременных (с исходно нормальными цифрами АД и с ХАГ) увеличивало риск развития ПЭ в 2,1 раза (ОР=2,1; ДИ95%: 1,16-2,6, Р=0,001). В группе женщин-нормотоников наличие нарушенного суточного ритма АД с СИ<10% во II триместре повышало риск развития ПЭ в 3,3 раза (ОР=3,3; ДИ95%:1,02-10,3; Р=0,001). Чувствительность этого признака составила 80%, специфичность – 64%.

Таблица 6

^ ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ СУТОЧНОГО ПРОФИЛЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ

В ГРУППАХ СРАВНЕНИЯ (M±SD)

Триместр

Показатель

Практически здоровые небеременные

N=50

ФБ

N=50

ХАГ

N=146

Хронический пиелонефрит и АГ

N=42

ХАГ + ПЭ

N=114

Гестационная АГ

N=56

ПЭ

N=61

I

АДкл.сист., мм рт.ст.

АДкл.диаст.,

мм рт.ст.

112,5±9,3**

P=0,008

73,9±8,1***

P=0,0002

104,1±9,1


64,7±5,6

131,5±12,0***


80,7±9,9***

124,5±14,4***


75,9±10,7***

128,3±13,0***

78,1±7,7***

106,7±10,0


66,3±9,2

115,4±11,1***

72,1±7,9***

АДсут.сист., мм рт.ст.

103,3±8,8** P=0,01

96,1±7,4

113,5±8,4***

107,9±15,7***

114,5±12,7***

96,3±4,9

105,6±8,4

АДсут.диаст., мм рт.ст.

70,1±5,0***

P=0,0000

57,9±4,9

68,7±7,9***

67,5±8,8***

68,8±8,0***

63,3±3,6***

60,9±4,8

STD сут.сист., мм рт.ст.

12,1±1,6

P=0,4

12,8±1,9

15,0±2,8***

13,5±4,0

12,6±2,4

12,9±1,7

13,3±1,7

STD сут.диаст., мм рт.ст.

10,6±1,4

P=0,5

11,1±1,7

12,7±2,1***

11,2±2,5

12,5±2,9

11,5±1,9

11,7±1,9

СИ сист., %

14,1±4,8

14,2±5,3

14,2±6,8

11,8±7,0**

10,3±5,6*

12,6±4,5

13,2±3,7*

СИ диаст., %

18,7±8,5

19,7±6,3

18,1±8,4

14,1±7,1**

12,3±7,6***

19,7±6,3

12,1±4,5**

ВИсут.сист., %

1,6±4,0**

0,5±1,1

8,4±11,0***

9,8±18,1***

8,9±5,0***

0,4±0,9

1,7±1,9

ВИсут.диаст., %

2,3±2,9**

1,5±1,9

11,1±13,0***

8,8±15,4***

9,1±4,8***

2,8±3,1

2,8±4,1

II

АДкл.сист., мм рт.ст.

АДкл.диаст.,

мм рт.ст.




103,0±8,4


60,1±5,4

134,9±10,0***,ʱ


80,3±8,7***

119,9±9,0***,ʱ


71,2±10,7***, ʱ

133,8±10,1***

81,4±9,0***,ʱ

109,9±9,9


68,2±9,8*

106,2±10,0 ʱ

70,1±8,9**, ʱ

АДсут.сист., мм рт.ст.




98,7±7,2

116,1±9,1***, ʱ

105,9±7,2***

113,9±10,4***

99,0±7,4, ʱ

111,3±7,9**,ʱ



Таблица 6 (продолжение)




АДсут.диаст., мм рт.ст.




58,5±6,3

68,9±7,4***

66,8±6,7***, ʱ

69,7±6,6***

60,9±7,2 ʱ

65,5±5,2**,ʱ

STD сут.сист., мм рт.ст.




14,0±2,4

14,1±3,7

13,2±2,7

14,1±2,6

13,4±1,9

14,3±2,4ʱ

STD сут.диаст., мм рт.ст.




11,4±1,8

12,1±3,1

11,7±3,1

12,5±3,0

11,4±2,1

12,6±2,4ʱ

СИ сист., %




16,0±5,5

13,7±6,7

11,9±6,8*

11,6±7,3**

16,3±3,4

8,9±6,4**, ʱ

СИ диаст., %




19,6±6,8

18,4±9,5

14,5±7,4*

15,0±9,1**

19,9±4,5

11,1±5,8**,ʱ

ВИсут.сист., %




1,2±2,0

9,3±11,5***

3,3±2,5*

9,6±15,4**

1,0±2,9

7,5±8,1***

ВИсут.диаст., %




1,5±1,8

7,4±10,2***

6,2±10,6*

9,8±13,3***

3,3±4,8

14,2±12,4***

III

АДкл.сист., мм рт.ст.

АДкл.диаст.,

мм рт.ст.




109,8±7,9ʱ,#


66,8±6,3#

136,6±11,6***, ʱ

81,9±9,6***

126,7±10,2***, ʱ,#

75,6±10,0***,#

142,1±10,3***, ʱ,#

86,6±9,8***, ʱ,#

128,9±10,1***, ʱ,#

71,2±10,0***, ʱ

134,0±9,2***,ʱ,#

86,7±5,8***, ʱ,#

АДсут.сист., мм рт.ст.




101,2±6,5ʱ

118,6±9,9***, ʱ

105,7±6,8

124,8±14,6***, ʱ,#

101,9±7,8, ʱ

119,9±9,7***, ʱ,#

АДсут.диаст., мм рт.ст.




62,2±8,1, ʱ,#

72,5±6,9***, ʱ,#

68,8±6,4*, ʱ,#

77,8±9,7***, ʱ, #

67,7±5,9**, ʱ,#

71,4±5,2**, ʱ, #

STD сут.сист., мм рт.ст.




12,2±2,3

13,2±2,5

13,0±2,4

15,1±3,4**

12,7±1,7

12,4±1,7

STD сут.диаст., мм рт.ст.




11,1±1,8

11,2±2,0

12,4±2,1

13,2±2,4**

11,4±1,5

13,0±2,4

СИ сист., %




10,7±5,8ʱ

10,4±6,7ʱ

11,0±2,8

9,8±7,1ʱ

12,2±5,0ʱ

8,2±3,5ʱ

СИ диаст., %




16,0±7,1ʱ

14,3±7,5ʱ

16,1±5,3

11,9±8,5ʱ

14,9±6,1ʱ

9,2±5,6**, ʱ

ВИсут.сист., %




1,4±0,8

11,3±10,8***

1,2±1,9

23,8±7,4***

1,1±2,0

17,2±9,5

ВИсут.диаст., %




2,4±4,1

8,6±8,9***

6,1±7,6

20,3±7,1**

4,5±3,5*

15,2±5,4***




оставить комментарий
страница1/3
Дата18.10.2011
Размер0,89 Mb.
ТипАвтореферат, Образовательные материалы
Добавить документ в свой блог или на сайт

страницы:   1   2   3
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Разместите кнопку на своём сайте или блоге:
rudocs.exdat.com

Загрузка...
База данных защищена авторским правом ©exdat 2000-2017
При копировании материала укажите ссылку
обратиться к администрации
Анализ
Справочники
Сценарии
Рефераты
Курсовые работы
Авторефераты
Программы
Методички
Документы
Понятия

опубликовать
Документы

наверх