«Генетика человека» icon

«Генетика человека»


15 чел. помогло.

Смотрите также:
Программа курса дополнительного образования Генетика человека...
Урок №34: «Методы исследования генетики человека. Генетика и здоровье»...
Реферат по биологии «Генетика и проблемы человека»...
Тема: «Генетика человека»...
Реферат на тему «Проблемы старения: экология или генетика»...
Предпрофильный курс по биологии для учащихся 9 класса Тема...
Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека: в 3-х т. Т. 1: Пер с англ...
Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека: в 3-х т. Т. 1: Пер с англ...
I. Методический аспект изучения раздела «Генетика»...
«Общая генетика»...
Тест №1. Генетика это: генетика как учебная дисциплина) выбор единственно правильного ответа.)...
Конспект урока на тему: «Генетика человека»...



страницы:   1   2   3   4   5
скачать
Институт переподготовки и повышения квалификации педагогических кадров

Дальневосточный государственный гуманитарный университет


Диденко Т.Н.


Элективный курс «Генетика человека»


Хабаровск


2ОО7 г.


Оглавление


Введение


Часть 1. Содержание элективного курса «Генетика человека»

Глава 1. 1. Человек как объект генетических исследований. Значение исследований в области генетики человека и медицинской генетики.

Глава 1. 2. Методы изучения генетики человека

^ Глава 1.3. Наследственный аппарат соматических и генеративных клеток человека

Глава 1.4. Механизмы наследования различных признаков у человека

Глава 1.5. Генетические основы онтогенеза человека

^ Глава 1.6. Основы медицинской генетики

Глава 1.7. Эволюционная генетика человека


Часть 2. Методика изучения элективного курса «Генетика человека»

^ Глава 1. Планирование программного материала

Глава 2. Методика проведения учебных занятий


Введение


С позиции формирования как естественно - научного и гуманистического мировоззрения, так и воспитания биологической и экологической культуры молодого поколения актуальным является углубление содержания раздела курса «Общей биологии», посвященного вопросам генетики человека, так как любому человеку знания о себе интересны. «Как устроен человек?» «Почему он похож на родителей, и в какой степени?», «Почему болеет и как оставаться здоровым?» - эти и подобные им вопросы не могут оставить равнодушным ни ребенка, ни взрослого человека. Нельзя не согласиться с тем, что «Каждый современный человек должен быть знаком с законами наследственности как необходимым фактором, разумного планирования семьи, обеспечивающим здоровье будущего поколения, формирующим индивидуальность личности и особенности ее поведения в социуме.» (11, с.3)

Реализация концепции профильного обучения дает прекрасные возможности, чтобы расширить знания учащихся в области приоритетных направлений развития биологической науки, к которым относится генетика человека. Для тех, кто хотел бы связать свою дальнейшую профессиональную деятельность с естественными науками и выбрал для обучения класс биологического профиля, рассчитан элективный курс «Генетика человека». Его программа разработана Ю.В.Филичевой (15). Знакомство с вопросами программы позволит ученикам расширить кругозор, а может быть и укрепиться в правильности своего дальнейшего профессионального выбора.

В последнее время издается достаточно много литературы по вопросам генетики, однако ее подборка в контексте школьной программы отсутствует. Целью данной работы является обобщение сведений фактического характера по генетике человека для их дальнейшего использования учителем при реализации программы элективного курса.

Предлагаем также свою методическую интерпретацию в изучении материалов программы «Генетики человека», которая базируется на собственном опыте преподавания разделов генетики человека на биолого-химическом факультете и факультете специальной психологии и педагогики Дальневосточного государственного гуманитарного университета, отделении довузовского обучения Дальневосточного государственного медицинского университета а также в классах углубленного изучения биологии гимназии № 6 г.Хабаровска.


Часть 1. Содержание элективного курса «Генетика человека»

Глава 1. 1. Человек как объект генетических исследований. Значение исследований в области генетики человека и медицинской генетики.


Генетика, как наука, изучает явления наследственности и изменчивости на всех уровнях организации и существования живых организмов. Одним из направлений развития этой науки является генетика человека. Генетика человека изучает закономерности наследственности и изменчивости у человека, а также соотношение наследственного (генетического) и средового в формировании индивидуального фенотипического разнообразия.

Изучение молекулярной природы мутаций, анализ закономерностей их наследования, оценка их распространенности в различных популяциях человека, изучение роли мутагенных факторов окружающей среды в возможном изменении спонтанного уровня мутагенеза относятся к наиболее важным направлениям исследования генетики человека. В связи с радиационным загрязнением окружающей среды, связанным с испытанием ядерного оружия, развитием атомной энергетики и техногенными катастрофами, актуальность приобретает разработка методов оценки генетических последствий такого загрязнения для грядущих поколений.

Человек как объект генетических исследований, отличается от других живых организмов целым рядом особенностей, которые делают его неудобным для изучения. Это связано с его социальной природой и особенностями генетической организации. Известный отечественный ученый-генетик и педагог М.Е.Лобашев (9) выделял следующие из них: невозможность произвольного скрещивания, позднее наступление половой зрелости, малое число потомков в каждой семье, невозможность уравнивания условий жизни для потомства, отсутствие точной регистрации наследственных признаков в семьях, большое число хромосом.

Несмотря на указанные трудности к настоящему времени успехи в познании наследственности человека весьма значительны. Они базируются как на законах классической генетики, которые имеют универсальное значение и в полной мере применимы к человеку, так и на успехах молекулярной генетики последних десятилетий. В настоящее время имеется достаточная информация о наследовании морфологических и биохимических признаков, изучены механизмы реализации генетической информации от гена к признаку, проводятся исследования наследственной компоненты психической и творческой деятельности человека. Хотя процесс идентификации генов, контролирующих такие сложные признаки, затруднен, однако имеется четкое понимание биосоциальной природы этих сложных признаков. Все, что происходит с человеком, является результатом реализации генетически определенного потенциала в определенных средовых условиях. Именно такое сложное взаимодействие лежит в основе исторического развития человечества – явления, которое несвойственно животному миру. Один и тот же человек - лидер способен в одних условиях стать выдающимся государственным деятелем и провести прогрессивные реформы, направленные на благо народа, а в других стать атаманом разбойничьей шайки. Если же он, как Маугли, с раннего детства будет лишен общения с другими людьми, их него получится дикое существо, мало приспособленное к жизни в обществе.

Современный этап развития генетики человека характеризуется стремительным прогрессом наших знаний о молекулярном строении генетического материала. Наглядным примером прогресса в этой области является реализация международной программы «Геном человека», в ходе выполнения которой выявлен размер генома человека, определены и локализованы его гены .

Успехи теоретической генетики уже сейчас находят практическое применение. Быстрыми темпами развивается медицинская генетика. Во многом это связано с одной стороны, это связано с познанием механизмов развития заболеваний, а с другой – с интенсивным загрязнением среды обитания человека мутагенами, что в свою очередь ведет к накоплению мутаций среди людей. Они проявляются в виде наследственных заболеваний, болезней с наследственной предрасположенностью, приводят к увеличению инвалидности и детской смертности .

Внедрение современных молекулярно-генетических методов исследования, разработка надежных способов диагностики наследственных заболеваний и новых подходов к их лечению, а также принципов профилактики этих заболеваний на основе широкого использования пренатальной (дородовой) диагностики приблизило генетику к решению насущных проблем практического здравоохранения.


Глава 1. 2. Методы изучения генетики человека

1.Генеалогический метод.

Анализ закономерностей наследования признаков человека на основе составления родословной был предложен Ф.Гальтоном в 1865 году, а система обозначений - Юстом в 1931 году. Принятые в настоящее время обозначения представлены на рис. 1.







Рис.1 Система обозначений для родословных

Этот метод применим, если известны прямые родственники пробанда - человека, в отношении которого составляется родословная и который сам является обладателем определенного наследственного признака.

С помощью генеалогического метода можно выяснить характер наследования : доминантный или рецессивный, аутосомный или сцепленный с полом. Если признак является доминантным аутосомным, то в родословной как правило, такой признак проявляется в каждом поколении, его




Рис 2. Родословная с аутосомно-доминантным наследованием


обладателями в равной степени являются мужчины и женщины (рис.2)

Рецессивный признак проявляется у гетерозиготных обладателей рецессивных генов, поэтому такие признаки проявляются не в каждом поколении и вероятность их выщепления значительно возрастает в родственных браках, что является научным основанием для их запрета. Среди мужчин и женщин рецессивные аутосомные признаки встречаются с равной частотой (рис.3)




Рис.3 Родословная с аутосомно - рецессивным наследованием




Сцепленные с Х-хромосомой рецессивные признаки проявляются, как правило, у мужчин, так как для этого достаточно одной дозы гена в Х- хромосоме. Особь, у которой рецессивный ген проявляется в одной дозе, называется гемизиготой. У женщин такие признаки проявляются значительно реже, так как для этого нужно, чтобы обе Х-хромосомы несли рецессивные

гены. Обычно женщины являются только носителями таких генов в гетерозиготе и, передавая Х-хромосомы сыновьям, приводят к фенотипическому проявлению сцепленных с Х-хромосомой признаков (рис.4).

Рис.4 Родословная с Х-сцепленным рецессивным наследованием




Признаки, которые передаются через У-хромосому, называются голандрическими. Они передаются и проявляются только у мужчин (рис.5)


Рис.5 Родословная с У-сцепленным наследованием


^ 2.Близнецовый метод.

Близнецами называют одновременно родившихся особей. На их долю приходится 1% от всех новорожденных. Если близнецы появились из одной оплодотворенной клетки, которая по каким-то причинам в ходе дробления, разделилась на несколько обособленных клеток, которые стали развиваться независимо друг от друга, то их называют однояйцевыми (ОБ). Однояйцевые близнецы имеют одинаковый генотип, они всегда одного пола. ОБ По сути- это клон, «изготовленный» природой. Для характеристика сходства ОБ используют понятие конкордантность или совпадение в проявлении признаков, которую выражают в процентах. Если наличие одного признака у ОБ всегда сопровождается наличием того же признак у второго близнеца, то говорят о 100% конкордантности. Многие морфологические признаки у ОБ имеют 100% конкордантность: форма лица, глаз, бровей, носа, окраска глаз, волос и т.п. А вот по признакам, на проявлении которых сказываются в большей степени средовые воздействия, например, масса тела, подверженность заболеваниям, некоторые психологические характеристики, у ОБ может наблюдаться несовпадение или дискордантность, которую также выражают в процентах.

В настоящее время известно, что способность к рождению ОБ имеет генетическую обусловленность и передается по наследству.

Такие близнецы представляют большой интерес для изучения роли наследственности и среды в формировании признаков человека, в том числе и таких сложных, как психические. Было сделано интересное наблюдение : у разлученных ОБ, очень часто наблюдается удивительное сходство не только морфологических, но и психологических особенностей: сходные пристрастия, приоритеты, профессии, семейный уклад . Был сделан вывод о том , что «сходные генотипы выбирают сходную среду» (12)

В психогенетике – одном из направлений генетики человека, используют такой вариант близнецового метода, как «метод контрольного близнеца». С этой целью в экспериментальной группе обучают одного из ОБ, а другой близнец служит для него контролем. С помощью такого метода были получены интересные данные для педагогов. Показано, например, что обучение с помощью моделей эффективнее, чем простое копирование, поскольку улучшается не только конструктивная деятельность ребенка, но и перестраиваются другие психические функции ребенка. А вот оптимальных способов обучения чтению нет, эффективность способа зависит от уровня интеллектуального развития ребенка. Были получены данные, свидетельствующие о том, что в раннем детстве созревание существенно определяется генетической программой, поэтому, например, длительность удержания эффекта тренировки у МБ одинаковы. Разница в речевом развитии, стимулированном тренировкой в возрасте 1,5 – 2 лет, стирается в течение 3-х месяцев(12).

Если близнецы появляются из разных, но одновременно овулирующих и оплодотворенных яйцеклеток, то их называют разнояйцевыми (РБ). Разнояйцевые близнецы похожи не более, чем дети из одной семьи. Они могут быть одного или разного пола. Рождение РБ связано с нарушением образования женских половых клеток – овогенеза, и часто это происходит у женщин более зрелого возраста. РБ также представляют определенный интерес для исследователя-генетика. В этом случае исследователь исходит из посыла, что близнецы имеют разный генотип, но средовые факторы на них действуют одинаковые (общая внутриутробная среда до рождения, одинаковые семейные условия, одинаковая, как правило, школьная среда и т.п.). В этом случае, все фенотипические различия между РБ предписываются генетическим факторам.


^ 3. Цитогенетический метод

Основу метода составляет микрооскопическое изучение кариотипа. Кариотип – это совокупность признаков хромосомного набора соматической клетки организма (форма хромосом, их количество, размеры). Он используется в диагностике хромосомных заболеваний. Различные отклонения, связанные с хромосомами, вызывают своеобразные изменения фенотипа в виде комплекса аномалий, называемых синдромами.

Этот метод стали применять с 60-ых годов ХХ века, после установления в 1956 году Дж. Тийо и А.Леваном точного числа хромосом человека. На Международных совещаниях в Денвере (1960), Лондоне (1963), Чикаго (1966) была разработана классификация и номенклатура хромосом человека . В соответствии с рекомендациями этих конференций хромосомы располагаются в порядке уменьшения их длины. Все пары аутосом пронумерованы арабскими цифрами с 1(самая крупная) до 22( самая мелкая) и 23 пара – половые хромосомы : ХХ или ХУ

По положению центромеры различают: равноплечие хромосомы (метацентрические), слабонеравноплечие (субметацентрические), сильнонеравноплечие (акроцентрические) В соответствии с морфологическими особенностями и размером хромосомы человека разделены на семь групп, которые обозначены буквами английского алфавита от А до G. Для дифференцировки хромосом со сходной морфологией и размерами используют специальную их обработку – дифференциальное окрашивание, в результате которого появляется специфический линейный рисунок по длине хромосомы, связанный с наличием по-разному окрашенных сегментов, уникальных для каждой хромосомы (рис.6)





Рис.6. Хромосомы человека после дифференциального окрашивания

По Ф. Фогелю и А Мотульски, 1989 (16)


Группа А (1-3) –крупные суб- и метацентрические хромосомы. Группа В (4-5) – крупные субметацентрические. Группа С – (6-12 и Х-хромосома) – средние суб- и метацентрические хромосомы. Группа D –(13-15)- средние акроцентрические хромосомы. Группа Е (16-18) – мелкие метацентрические хромосомы . Группа F (19-20) – самые мелкие метацентрические хромосомы. G (21-22) – мелкие акроцентрические хромосомы (рис 6.)

Препараты для анализа кариотипа готовят из делящихся клеток лейкоцитов периферической крови. Разработка методики приготовления и анализа хромосом ознаменовала возникновение новой отрасли исследований – клинической цитогенетики (более подробно о хромосомах см. гл. «Наследственный аппарат соматических и генеративных клеток человека»)

^ 4.Метод генетики соматических клеток. Он основан на культивировании отдельных соматических клеток и получении из них клонов, с последующей их гибридизацией и селекцией. При гибридизации соматических клеток двух разных организмов образуются гетерокарионы-клетки, содержащие оба родительских ядра. В течение первых делений происходит постепенная утрата хромосом одного из ядер. Так при гибридизации клеток мышь х человек, случайным образом утрачиваются хромосомы человека, причем в разных гибридных клетках могут сохраняться разные хромосомы Функционирующие хромосомы синтезируют определенные белки. Остается только выяснить какие хромосомы за синтез каких белков отвечают. Это позволяет картировать хромосомы человека, изучать метаболические процессы, исследовать генные мутации, изучать мутагенную и канцерогенную активность химических веществ (18)

^ 5.Биохимический метод

Он заключаются в выявлении биохимического фенотипа организма. Механизм развития многих генных заболеваний человека связан с нарушением тех или иных звеньев обмена веществ, сопровождающихся появлением в организме повышенных концентраций определенных метаболитов.

Объектами биохимической диагностики могут быть моча, пот, плазма и сыворотка крови, форменные элементы крови и т.д. Биохимические методы позволяют выявить продукты нарушенного метаболизма. Ранняя диагностика заболеваний обмена позволяет своевременно начать лечение, скорректировать фенотип организма (11).

^ 6.Молекулярно-генетические методы. Они связаны с выделением молекул ДНК из отдельных хромосом, либо митохондрий, с последующим изучением структуры этих молекул, выявлении изменений в определенных участках гена. Это позволяет проводить молекулярную диагностику наследственной патологии. Полученные этими методами данные позволяют получить более полные представления о геноме человека (18).

6.Популяционно- статистический метод и генетика популяций

Система скрещивания оказывает влияние на распределение генотипов в популяции. При случайном скрещивании (панмиксии) соотношение генотипов в популяции описывается законом (и соответствующей формулой) Харди-Вайнберга. Именно он лежит в основе популяционно – статистического метода.

Смысл этого закона заключается в том, что если на панмиктическую популяцию не действуют факторы, изменяющие частоты генов, то ее структура остается неизменной в ряду поколений и представлена формулой рАА +2рq Аа+ qаа =1, где рА- частота доминантного аллеля, qа - частота рецессивного аллеля. Приведенная формула описывается следующим образом: доля доминантных гомозигот равно квадрату частоты встречаемости доминантного аллеля, доля гетерозигот равна удвоенному произведению частоты встречаемости доминантного и рецессивного аллелей, а доля рецессивных гомозигот равна квадрату частоты встречаемости рецессивного аллеля.

Установленная закономерность справедлива для идеальной популяции, которая отвечает таким требованиям, как неограниченно большое число особей, что обеспечивает возможность случайного скрещивания; отсутствие мутационного процесса, изменяющего частоты генов; отсутствие оттока генов за счет естественного отбора; отсутствие миграций.

Идеальных популяций в природе не существует. В ходе эволюции происходит непрерывная замена одних генотипов другими путем изменения в популяции численного соотношения качественно различающихся генотипов. Равновесие генотипов в панмиктической популяции, описанное Харди и Вайнбергом, основанное на сохранении относительных частот генов, изменяется под действием ряда постоянно действующих факторов. К ним относятся мутационный процесс, отбор, изменение численности, изоляция и ряд других.

Под действием эндогенных (внутренних) и экзогенных (внешних) факторов происходит непрерывный мутационный процесс. Несмотря на то , что вероятность нарушений ДНК невелика и составляет 1 случай на 100000 – 10000000 нуклеотидов (4), у человека на одно поколение приходится несколько мутаций структурных генов, и в каждом поколении генофонд популяции пополняется значительным числом новых мутаций. Известно, что у 5% новорожденных регистрируются наследственные заболевания, причем 40% наследственных заболеваний обязаны своим появлением вновь возникшим мутациям (4, 19). Это объясняется большим число нуклеотидов в геноме человека - 3,2 млрд п.н.

Частота аллелей разных генов будет изменяться в зависимости от мутационного давления, т.е от соотношения прямых и обратных мутаций. Мутации составляют первичный источник наследственных изменений для отбора.

Отбором называют процесс переживания организмов, генотипы которых обеспечивают их наибольшую приспособленность к условиям среды. Наиболее эффективным является отбор, направленный против доминантных вредных мутаций. Скорость устранения их значительно выше, чем для рецессивных мутаций, т.к. как правило, они сразу проявляются в фенотипе. Но правила имеют исключения. Так, мутация гена 4 хромосомы приводит к заболеванию хореей Гентингтона, которое характеризуется дегенеративным изменением нервной системы, приводящим к непроизвольным движениям лица и конечностей, затрудненной речи и прогрессирующему слабоумию. Проявляется эта наследственная болезнь в возрасте 35-40 лет, когда больные уже оставили потомков, поэтому такие доминантные гены элиминируются из популяции медленно. Затруднена и элиминация доминантных генов , которые имеют не 100% пенетрантность. (Пенетрантность – способность гена реализоваться в признак) . Так, у человека злокачественная парная опухоль глаз у детей – ретинобластома, обусловлена экспрессией мутантного доминантного гена 13 хромосомы, который имеет пенетрантность 80%. Следовательно 20% генов могут не проявиться и перейти в следующее поколение.

Концентрация генов зависит от численности популяций. Рецессивные гены будут устраняться медленнее, поскольку они не проявляются в гетерозиготном состоянии. Чем больше численность популяций, тем меньше вероятность встречи однотипных гетерозиготных генотипов, а значит, меньше вероятность выщепления рецессивных гомозигот. Они начнут выщепляться в гомозиготе лишь тогда, когда концентрация таких генов возрастет.

Чем популяция меньше, тем рецессивные гены распространятся быстрее. Именно поэтому в небольших изолированных популяциях (изолятах) чаще происходит выщепление рецессивных генов, которое являются следствием инбридинга – близкородственного скрещивания. Разные изоляты несут различные концентрации сходных генов. Так на Марианских островах смертность среди местного населения от бокового амиотрофического склероза в 100 раз превышает смертность от этой болезни в других странах. В Южной Панаме большую часть племени кариба куна в одной из провинций составляют альбиносы, которые появляются в каждом поколении. В Швейцарии в одном из селений на реке Роне среди 2200 жителей обнаружено 50 глухонемых и 200 человек с дефектами слуха (9).

Это объясняется тем, что при сокращении численности популяции по каким – то случайно сложившимся обстоятельствам, в ней могут сохраниться отдельные мутантные гены, которые при последующем увеличении численности популяции, могут довольно быстро возрасти. Это явление изменения генных частот в популяции в результате действия случайных факторов (неравномерность размножения отдельных семей, снижение миграции населения и т.д.) называют дрейфом генов.

Все, выше перечисленное может говорить о том, что закон Харди и Вайнберга неприменим к реальным популяциям. Однако при некоторых условиях (высокая численность популяций; миграционные процессы, при которых приток и отток генов взаимно уравновешиваются; мутационные процессы, уравновешиваемые отбором и т.п.) природные популяции ведут себя как идеальные. Кроме этого в природных популяциях происходят изменения частот аллелей под действием эволюционных факторов очень медленно, поэтому формула Харди-Вайнберга используется в практической деятельности. Ее применяют для изучения генетической структуры природных популяций, вычисления частот встречаемости интересующих генов. Такая информация представляет определенный и теоретический и практический интерес. В медицинской генетике популяционно-статистический метод используется для изучения частоты нормальных и патологических генов, генотипов и фенотипов в популяциях различных стран, городов, местностей, что позволяет составлять прогноз для следующих поколений, в том числе по наследственным патологиям. На основе данных, полученных популяционно-статистическим методом, возможен ретроспективный анализ эволюции генов и их распространения.

Так с помощью популяционного метода удалось выявить геногеографию групп крови по системе Ладштейнера (1-4 группы крови) и объяснить ее происхождение. Выяснилось, что в Индии и Китае концентрация аллеля В наибольшая, а к востоку и западу от этих стран происходит постепенное падение вплоть до полного отсутствия этого гена среди коренных жителей Америки и Австралии. В то же время у американских индейцев и аборигенов Австралии и Полинезии максимума достигает концентрация аллели 0. Аллель А редка у коренного населения Америки, а также в Индии, Аравии, Тропической Африке, в Западной Европе. Для объяснения этих различий в генетических структурах популяций по группам крови была предложена гипотеза, согласно которой решающим фактором отбора групп крови системы АВ0 явились эпидемии чумы и оспы. Возбудитель оспы, обладая свойством антигена А, оказывается наиболее губительным для людей с группой крови А, поскольку такие лица не способны вырабатывать достаточное количество антител в случае инфекции. Там, где свирепствовала оспа (Америка, Индия, Аравия, Тропическая Африка), в первую очередь элиминировалась аллель А.В районах Азии, где была эндемична чума и оспа, наибольшую частоту получила аллель В (9).

^ 7. Дерматоглифический метод .

Он основан на изучении кожных гребешковых узоров пальцев и ладоней, а также сгибательных ладонных борозд (2, 11). Характер наследования гребневого счета (число линий в узоре на отдельных пальцах) и папиллярные узоры определяются генотипом , что позволяет диагностировать на ранних этапах онтогенеза ряд патологий и определять их природу. Впервые дерматоглифический метод в генетике был предложен в 1892 году Ф.Гальтоном. Именно он установил, что указанные узоры не меняются в течение жизни и являются индивидуальной характеристикой человека. Гальтон уточнил и дополнил классификацию рельефа кожных узоров, основы которой разработаны были Пуркинье еще в 1823 году. Позднее классификацию Ф. Гальтона усовершенствовали, и сейчас она широко применяется в криминалистике и генетических исследованиях.

В 1939г. впервые описаны дерматоглифы при синдроме Дауна. Это исследование положило начало описанию дерматоглифов при других хромосомных болезнях: синдромах Клайнфельтера, Шерешевского- Тернера, синдроме «кошачьего крика», что позволило использовать методы дерматоглифики и пальмоскопии в диагностике этих заболеваний. Описаны специфические отклонения этих показателей при шизофрении, миастении, лимфоидной лейкемии.

Таким образом, современная наука обладает большим арсеналом методов, позволяющих получить полные знания о наследственности человека и выявить наследственную изменчивость.

Однако ряд изменений человеческих признаков носят ненаследственную природу и являются модификациями. Они отражают изменение фенотипа под действием средовых факторов. Возможность организма варьировать степень изменчивости признаков носит название нормы реакции. Норма реакции организма определяется генотипом и может быть широкой или узкой. Люди различаются, например, нормой реакции на инсоляцию – облучение солнечными лучами : кожа одних людей приобретает темный загар, а кожа других при той же дозе облучения – обгарает.

У жителей высокогорий уровень гемоглобина на 30% выше, чем у жителей долин. При подъеме в горы у людей увеличивается содержание гемоглобина как адаптивное приспособление к пониженному содержанию кислорода, при возвращении в долину содержание гемоглобина вновь снижается.

Знание нормы реакции организма позволяет подбирать оптимальные условия для проявления тех или иных признаков и управлять изменчивостью.


Глава 1.3. Наследственный аппарат соматических и генеративных клеток человека


^ 1.3.1 Кариотип человека

Впервые митотические хромосомы человека были описаны в работах Дж. Арнольда (1879), В.Флемминга (1882). Различные оценки их количества в последующие годы варьировали от 47 до 49, причем у мужчин и женщин это число было разным. Такое разнообразие данных было связано с тем, что исследования проводились на гистологических срезах, техника приготовления которых была несовершенной: хромосомы на срезах накладывались одна на другую, образовывали клубки и плохо поддавались анализу. Эти трудности были преодолены в середине ХХ века, когда научились получать препараты хромосом из суспензии клеток, выращеных в клеточных культурах. Обработка хромосом колхицином, разрушающим веретено деления, приводило к остановке митоза в метафазе, когда хромосомы легко идентифицировались. Пользуясь таким подходом в 1955 году Дж. Тийо и А.Леван подсчитали число хромосом человека на 261 препарате и пришли к выводу, что оно равно 46 или 23 парам. Они выяснили, что в норме в соматических клетках человека имеется 22 пары аутосом, и одна пара половых хромосом.

Современные цитогенетические методики позволяют идентифицировать хромосомы по морфологии не только на группы, но и провести идентификацию хромосом внутри групп. Суть этих методик, как указывалось выше, состоит в специфической обработке хромосом различными красителями. В результате появляется линейный рисунок по длине хромосомы, который является индивидуальным для каждой хромосомы (рис.6). Дифференциальная окраска хромосом связана как с их химической неоднородностью, так и разной степенью конденсации отдельных участков, а значит, и с разной способностью связывать те или иные красители. Последовательность и размеры сегментов являются важным систематическим признаком хромосом. Конденсированные и хорошо окрашенные участки называются гетерохроматическими, а неокрашенные – эухроматическими. В свою очередь гетерохроматин может быть конститутивным (постоянным, выявляемым на разных этапах клеточного цикла) и факультативным ( временным). Известно, что утрата или изменение гетерохроматина мало сказывается на признаках, в то время как эухроматиновые участки насыщены генами, поэтому их изменение отражается на признаках организма.

В неделящихся клетках человека хромосомы деконденсированы. Однако одна из половых хромосом женщины остается конденсированной и выявляется в виде хорошо окрашенной округлой структуры, называемой половым хроматином или тельцем Барра. В разных клетках одного организма могут быть инактивированы разные Х-хромосомы, поэтому в целом в организме женщины функционируют обе Х-хромосомы.

Число телец Барра на единицу меньше, чем число Х-хромосом. У мужчин всего одна Х-хромосом, поэтому полового хроматина нет. Его появление у мужчин может свидетельствовать о хромосомной болезни, связанной с дополнительной Х-хромосомой. Таким образом, определение полового хроматина – важный этап в диагностике хромосомных болезней.

Общая организация хромосом человека традиционна. Каждая хромосома в метафазе состоит из двух сестринских хроматид, соединенных в области первичной перетяжки или центромеры. Она играет важнейшую роль в организации веретена деления. В районе центромеры в профазе формируется особая белковая структура, имеющая сродство к белкам микротрубочек веретена деления, поэтому центромеры выполняют ведущую роль в регуляции синхронного разделения всех хромосом на две хроматиды в процессе деления Кроме первичной перетяжки пять хромосом – 13-15 и 21-22 имеют вторичные перетяжки, которые являются областями ядрышкового организатора. Именно в этих районах расположены гены р-РНК.

Концевые участки хромосом называются теломерными. Теломеры выполняют важные функции: они стабилизируют хромосомы, защищая их от клеточных нуклеаз и деградации; препятствуют слиянию хромосом. С помощью теломер хромосомы прикрепляются к внутренней ядерной мембране, в результате чего каждая хромосома занимает в ядре определенное место.

С химической точки зрения хромосома – это нуклеопротеиновый комплекс. В ДНК зашифрована с помощью генетического кода информация о всех белках, а также р-РНК и т-РНК. Отрезки ДНК, выполняющие одну из вышеназванных функций – это гены. Схема расположения генов в хромосоме – это генетическая карта хромосом.

Белки хромосом выполняют структурную и регуляторную функции. Белки с основными свойствами - гистоны являются материалом для образования нуклеосом – белковых комплексов, которые упорядочивают начальный процесс компактизации хромосом. Кислые белки, главным образом, регулируют генетическую активность, присоединяясь к основным белкам или отсоединяясь от них.

^ 1.3.2.Программа «Геном человека»

Для характеристики состава генов индивидуума используется понятие генотип. Кроме генов в хромосоме имеются участки ДНК, которые не несут информации - это межгенные участки. Вся ДНК, которая локализована в гаплоидном наборе хромосом и цитоплазматических компонентах клетки ( в митохондриях) называется геномом. Для характеристики генома любого организма важно знать его нуклеотидную последовательность. Поскольку предполагалось, что в гаплоидном наборе хромосом человека содержатся многие миллионы нуклеотидных пар, выяснить чередование всех нуклеотидов можно было только консолидировав усилия многих стран. Так в 1989 году возник международный проект «Геном человека»(Human Genome Project») — это один из самых дерзновенных, дорогостоящих и потенциально важных проектов в истории цивилизации, который завершился к 2005 году.

Основной задачей программы являлось построение исчерпы­вающих генетических карт большого разрешения каждой из 24 хро­мосом человека ( 22 аутосомы, Х и У-хромосомы). Для решения этой задачи были направлены усилия Международного консорциума по изучению генома человека, объединившего 20 лабораторий и сотни ученых во всем мире.

Успешное завершение программы «Геном человека» - это появление перспективы понять механизмы функционирования каждого из его генов, прин­ципы развития организма, генетические причины многих наслед­ственных болезней и механизмы старения. Программа должна была поэтапно решать 5 проблем ( 6):

  • составление детальной генетической карты и выделение генов, отстоящих друг от друга на расстоянии, не превышающем в среднем 2 млн оснований (1 млн. оснований равен 1 мегабазе — 1 Мб, от англ, base — основание).

  • составление физических карт низ­кого разрешения для каждой хромосомы (разрешение 0,1 Мб).

  • построение карты всего генома в виде охарактеризованных по отдельности клонов (клон содержит 5 Кб).

  • определение полной первичной структуры (секвенирование) всей ДНК генома человека (разре­шение — 1 основание)

  • локализация всех генов организ­ма и определение их функционального значения

Решение вышеперечисленных задач требуется для полу­чения исчерпывающих характеристик не только генома человека, но и любого другого генома большого размера.

Данный проект очень финансовозатратный. Наибольшее количество средств вложено США, Великобританией, Японией , Германией и Францией

Если в начале проекта 1 п.н требовала затрат для секвенирования – 2 доллара, то в конце – 30 центов. К 2005 году программа «Геном человека» была завершена. Было определено 3,2 млрд.п.н., которые содержатся в гаплоидном наборе хромосом, и выделено около 38 000 генов.

В ходе анализа генома человека было выяснено (13), что:

1.Число генов не связано с уровнем организации. У более высокоорганизованных эукариотов, число генов может быть равно или меньше, чем у менее организованных ( У человека столько же, как и у мыши; у дрозофилы, меньше, чем у круглого червя) В этом эволюционная загадка.

2.Гены, кодирующие белки с существенными для организма функциями, сходны, т.е. наблюдается консерватизм наследственной структуры важнейших генов

3.Нуклеотидные последовательности ряда генов у неродственных организмов совпадают, т.е в ходе эволюции происходит перенос генов от одних видов к другим

4.Геном человека является рыхлым. на межгенные участки приходится – 75% всей информации

Кроме этого, стало известно, что у человека :

-самая большая хромосома человека - 250млн.п.н.

-самая маленькая – 47млн.п.н

-средний размер гена –50 000п.н.

-самый короткий ген 20 пн (эндорфин –белок покоя, удовольствия)

-самый длинный ген белка – миодистрофина 2,5 млн п.н , содержит 234 экзона, а белок включает 27 000 аминокислот.

Выявлена вовлеченность генов в образование тканей и органов:

-самое большое число генов 3195 участвует в формировании мозга и координации его активности;

-самое малое число генов – 8, необходимо для создания эритроцита.

Далее перечислено число генов, задействованных в образовании других систем органов и тканей):

лимфотические клетки -374, слюнные железы – 17, щитовидная железа -584, молочная железа- 696, поджелудочная железа – 1094, селезенка -1094,

надпочечники - 658, желчный пузырь – 788, тонкий кишечник – 297, глаз -547, кость – 904, пищевод – 76, сердце – 1195, печень -2091, толстый кишечник - 879, почка – 712, кожа – 620, легкие – 188, эмбрион – 1989.


Глава 1.4. Механизмы наследования различных признаков у человека

^ 1.4.1.Типы наследования признаков

Человек, как и другие объекты живой природы, подчиняется универсальным законам наследования признаков, установленным Г.Менделем и Т.Морганом.

Поскольку гены расположены в хромосомах, а их распределение зависит от случайной сегрегации в мейозе и при оплодотворении, то и распределение генов, локализованных в хромосомах, носит вероятностный характер.

У человека имеют место все типы наследования признаков: доминантный аутосомный, рецессивный аутосомный, а также сцепленное с полом наследование, обусловленное Х и У-хромосомами.

Доминантными признаками у человека являются: полные губы, большой нос, свободная мочка уха, курчавые волосы, густые брови, близкопосаженные глаза, удлиненная форма глаз, длинные ресницы.

Рецессивными , соответственно, являются тонкие губы, маленький нос, сросшаяся мочка уха, прямые волосы, тонкие брови, широкорасставленные глаза, круглые глаза, короткие ресницы.

С Х-хромосомой сцеплены такие признаки, как цветовое зрение, свертываемость крови, наличие потовых желез. С У-хромосомой сцеплен ген гипертрихоза, обуславливающие разрастание волос по краю ушной раковины у мужчин.

Помимо сцепленных с полом признаков, у человека имеют место признаки, ограниченные полом, т.е такие которые проявляются у особей только одного пола, хотя соответствующие гены есть и у пола противоположного. У человека к таким генам относится ген, отвечающий за характер распределения волосяного покрова на лице. Так, мужчина от своей матери может унаследовать ген «окладистой бороды», хотя у нее он фенотипически не проявлялся.

Еще один тип признаков – признаки, контролируемые или детерминированные полом. Характер проявления таких признаков в гетерозиготе зависит от пола. Например гетерозиготные по « плешивости» мужчины имеют этот признак в фенотипе, а у женщин с таким же генотипом ген «плешивости» ведет себя как рецессивный.

Если гены расположены в одной хромосоме, то они передаются совместно или сцепленно. Если бы все гены, находящиеся в одной хромосоме передавались всегда совместно, то комбинативная изменчивость зависела только от сегрегации хромосом в первой анафазе мейоза . Но сцепление нарушается в результате кроссинговера в профазе 1 мейоза, что является дополнительным источником изменчивости и обогащает наследственный аппарат клеток. В результате кроссинговера образуются рекомбинантные гаметы. Так гены, обуславливающие дальтонизм и гемофилию отделяет в Х-хромосоме 9,8 морганид, поэтому в 90, 2% образуются гаметы со сцепленными генами. Гены, обуславливающие форму эритроцитов и резус фактор, наследуются совместно в 97%, т. к они расположены в одной хромосоме и их разделяет расстояние, на котором кроссинговер идет с частотой 3%.

У человека было обнаружено и такое явление как кодоминирование- одновременное доминирование двух аллельных генов в гетерозиготе . Так, у человека второй группы крови может быть генотип АО, у обладателя 3 группы – ВО, так как аллели А и В доминируют над аллелем О. А вот между собой эти гены «равны», они кодоминантны У людей с 4 группой крови генотип – АВ.

^ 1.4.2. Наследование при взаимодействии генов

У человека очень мало признаков, которые обусловлены одной парой аллельных генов. Как правило, на один признак влияет несколько неаллельных генов. Известны такие типы взаимодействия неаллельных генов как эпистаз, комплементарность, полимерия.

Комплементарное (дополнительное) взаимодействие – это явление, при котором два неаллельных гена обуславливают развитие нового признака. Если гены лежат в разных парах хромосом, то в дальнейшем происходит расщепление, в основе которого лежат законы, установленные Менделем и соотношения разных фенотипов и генотипов при расщеплении представляют одну из модификаций формулы 9:3:3:1= 9:7= 9:6:1

По типу комплементарности наследуется у человека такой признак как нормальный слух. Если предположить, что ген А обуславливает развитие костного лабиринта, а ген В отвечает за его иннервацию, то люди с хорошим слухом имеют генотип А-В-, а глухие ааВ- или А-вв . Нормальный слух обеспечивается взаимным дополнением (комплементарностью) доминантных генов. Если в брак вступают люди с разными формами наследственной глухоты, то их дети могут иметь нормальный слух, поскольку рецессивные гены каждого из родителей будут взаимно подавляться. В то же время в браках людей с норомальным слухом, но являющихся гетерозиготными носителями рецессивных генов, могут рождаться глухие дети.

Р Аавв х ааВВ

глухота глухота

F 1 АаВв х АаВв

Норма норма

F 2 9/16 А-В- норма, 3/16А-вв-глухота, 3/16 ааВ-глухота, 1/16аавв-глухота = 9 слышащих : 7 глухих

Эпистаз- это явление, при котором одна пара генов подавляет другую неаллельную. Гены - подавители называют ингибиторами или супрессорами. В качестве супрессоров могут выступать как доминантные гены (доминантный эпистаз), так и рецессивные (рецессивный эпистаз).

В случае доминантного эпистаза при скрещивании дигетерозигот во втором поколении расщепление по фенотипу 9:3:3:1 приобретает вид 12:3:1 или 13:3, поскольку в одной фенотипической группе оказываются особи с одинаковыми доминантными генами. Например , 9 А-В- + 3 А- вв = 12 А- или 9 А-В- + 3ааВ- = 12 - -В-

В случае рецессивного эпистаза расщепление имеет вид 9: 3: 4, поскольку в одной фенотипической группе оказываются особи с одинаковыми рецессивными генами: 3 ааВ- + 1аавв =4 аа- - или 3А-вв + 1 аавв = 4 –вв

У человека имеется немало примеров эпистатического взаимодействия, когда тот или иной доминантный ген не получает фенотипического проявления. Например, полидактилия (шестипалость), будучи признаком доминантным не проявляется у родителей, имеющих гены-супрессоры, но проявляется у их детей, не имеющих супрессоров.

Полимерия- это взаимодействие неаллельных генов однозначного действия. Полимерия может быть кумулятивной или аддитивной, тогда фенотип организма определяется дозой доминантных генов или некумулятивной. При некумулятивной полимерии фенотип определяется наличием доминантных генов, независимо от дозы.

Примером кумулятивной полимерии является наследование окраски кожи и волос (11). Предполагается, что за окраску кожи отвечает 3 пары генов, тогда:6 доминантных генов - очень черная кожа

5 доминантных генов - очень коричневая кожа

4 доминантных гена - темно-коричневая кожа

3 доминантных гена - коричневая кожа

2 доминантных гена - светло - коричневая кожа

0 доминантных генов - белая кожа

За цвет волос предположительно отвечают 4 пары генов. В этом случае:

8 доминантных генов – черные волосы

7 доминантных генов – очень коричневые волосы

6 доминантных генов – темно-каштановые волосы

5 доминантных генов – каштановые волосы

4 доминантных генов – светло-русые волосы

3 доминантных генов – рыжеватые блондины

2 доминантных генов - блондины

1 доминантный ген – очень светлые блондины

0 доминантных генов – альбиносы


Поскольку на реализацию генотипа оказывают воздействие средовые факторы и генетическое окружение, то один и тот же генотип может иметь разное фенотипическое проявление. Для характеристики проявления генов в онтогенезе Н.В.Тимофеев – Ресовский ввел в 1927 году два понятия - пенетрантность и экспрессивность. Пенетрантность характеризуется вероятностью проявления генотипа в фенотипе или иначе - пробиваемостью гена в признак, и выражается в процентах. Для определения пенетрантности нужно знать число особей в популяции, обладающих определенным генотипом, и число особей, у которых данный генотип реализовался в фенотип. Их отношение, выраженное в процентах, и будет указывать на пенетрантность. Так у человека пенетрантность врожденного вывиха бедра составляет 25 %. Это значит, что только ¼ всех генотипов проявляются в фенотипе, а вот пенетрантность подагры составляет у мужчин 20%, у женщин – 0%.

Экспрессивность- это степень фенотипического проявления гена. Экспрессивность определяется по степени проявления признака. Экспрессивность может быть постоянной, если отсутствует изменчивость признака или варьирующей. Постоянная экспрессивность характерна, например, для генов, отвечающих за группы крови АВО. В основе варьирующей экспрессивности лежат влияния генотипической и внешней среды. Степень экспрессивности оценивается с помощью статистических показателей. Примером варьирующей экспрессивности является возраст проявления симптомов хореи Гентингтона, который варьирует в широких пределах, начиная с младенчества и заканчивая пожилым возрастом свыше 70 лет.(См. гл. «Основы медицинской генетики»)

У человека наследственная информация заключена не только в хромосомах, но и в митохондриальной ДНК. В настоящее время полностью расшифрована мт ДНК и выяснена организация ее генов.


Глава 1.5. Генетические основы онтогенеза человека

1.5.1 Гаметогенез

Материальной основой преемственности поко­лений является процесс оплодотворения, состоя­щий в слиянии гамет (яйцеклетки и сперматозои­да), приводящий к образованию зиготы, из кото­рой развивается новый организм.

Процесс формирования гамет у двуполых ор­ганизмов называется гаметогенезом. В зависимос­ти от того, какие формируются гаметы, он будет называться оогенезом (развитие женских гамет) или сперматогенезом (развитие мужских гамет).

Сперматогенез происходит в извитых семенных канальцах семенников. Развитие сперматозоидов начинается в период пренатального развития при закладке генеративных тканей, затем возобновля­ется в период наступления половозрелости и про­должается до старости. Сперматогенез складыва­ется из четырех периодов: размножения, роста, со­зревания и формирования

Период роста соответствует периоду интерфазы клеточного цикла, в которой происходит удвоение наследственного материала спермацитов 1-го опорядка (2п4С), и затем они вступают в профазу мейотического деления. Во время профазы-1 происходит конъюгация гомологичных хромосом и обмен между гомологичными хроматидами (кроссинговер). Кроссинговер имеет важное генетическое значение, так как приводит к возникновению гене­тических различий между индивидуумами.

Период созревания протекает в два этапа, что соответствует I мейотическому (редукционному) и II мейотическому (эквационному) делениям. При этом из одного сперматоцита 1-го порядка снача­ла получаются два сперматоцита 2-го порядка (1п2С), затем 4 сперматиды (1п1С). Сперматиды отличаются друг от друга набором хромосом: они нее содержат по 22 аутосомы, но половина клеток содержит Х-хромосому, а другая половина — У. Аутосомы отличаются между собой и от родитель­ских различным сочетанием аллелей, поскольку произошел обмен во время кроссинговера.

Период формирования характерен только для сперматогенеза. Количество клеток и число хромо­сом в них на данной фазе не меняется, т.к. в этот период из 4 сперматид формируются 4 спермато­зоида, в которых происходит морфологическая ре­организация клеточных структур, формируется хвост. У человека эта фаза продолжается 14 дней. Мужские половые клетки не развиваются одиноч­но, они растут в клонах и объединены между со­бой цитоплазматическими мостиками. Цитоплазматические мостики имеются между сперматогониями, сперматоцитами и сперматидами. В конце фазы формирования сперматозоиды освобождаются от цитоплазматических мостиков. У человека мак­симум дневной продуктивности сперматозоидов 100 000 000, продолжительность существования сперматозоида до 2,5 ч во влагалище и до 48 ч в шейке матки.

Развитие женских половых клеток – оогонез ( овогенез) происходит в яичниках и протекает в три периода: размножения, роста и созревания. Период размножения наступает у оогоний еще у зародыша и прекращается к моменту рождения девочки.

Период роста при оогенезе более протяженный , т.к. кроме подготовки к мейозу осуществляется накопление запаса питательных веществ, которые необходимы будут в дальнейшем для первых дроб­лений зиготы. Оогоний, вступившие в период ро­ста, превращаются в ооцит 1-го порядка. Ооциты окружаются фолликулярными клетками яичника и называются фолликулами. Накопление питательных веществ протекает в две фазы: фазе малого роста и фазе большого роста. В период малого роста в ооците происходят мейотические преобразования хромо­сом, характерные для осуществления профазы 1 деления.

В период большого роста в цитоплазме проис­ходит накапливание питательных веществ. Фолли­кулярные клетки яичника образуют несколько сло­ев вокруг ооцита 1-го порядка, что способствует переносу питательных веществ, синтезированных в других местах, в цитоплазму ооцита. Завершив период роста, ооцит 1-го порядка вступает в период созревания

В этот период осуществля­ется мейотическое деление клеток, так же как и в период созревания мужских половых клеток. При первом редукционном делении из ооцита 1-го порядка образуется один ооцит 2-го порядка (1п2С) и одно полярное тельце (1 п2С). При втором эквационном делении из ооцита 2-го порядка образуются созревшая яйцеклетка (1п1С), сохранившая прак­тически все накопленные вещества в цитоплазме, и второе полярное тельце маленьких размеров (1п1С). В это же время происходит деление перво­го полярного тельца, дающего начало двум вто­рым полярным тельцам (1п1С). В результате при оогенезе получается 4 клетки, из которых только одна станет в дальнейшем яйцеклеткой, остальные 3 (полярные тельца) редуцируются. Биологическая значимость этого этапа оогенеза — сохранить все накопленные вещества цитоплазмы около одного гаплоидного ядра для обеспечения нормального питания и развития оплодотворенной яйцеклетки. У женщин на стадии 2-й метафазы образуется блок, который снимается во время оплодотворения, и фаза созревания заканчивается только после про­никновения сперматозоида в яйцеклетку.

У женщин процесс оогенеза — это циклический процесс, повторяющийся примерно через каждые 28 дней (начиная с периода роста и заканчивая пери­од только после оплодотворения.

^ 1.5.2. Оплодотворение и индивидуальное развитие

Оплодотворение — совокупность процессов, приводящих к слиянию мужских и женских гамет (сингамия), объединению их ядер (кариогамия) и образованию зиготы, из которой в дальнейшем будет развиваться организм. Значение оплодот­ворения в том, что происходит восстановление диплоидной генетической структуры в результате объединения отцовских и материнских генов. Оно приводит к различно­му сочетанию родительских задатков и разнооб­разию особей; активация яйцеклетки, так как раз­витие яйцеклетки у млекопитающих останавлива­ется на стадии метафазы второго деления и про­должается толь­ко после оплодотворения.

Оплодотворение состоит из 3-х последователь­ных этапов. Первый этап характеризуется сбли­жением сперматозоида и яйцеклетки до их кон­такта. Второй этап начинается с прикрепления сперматозоида к поверхности яйцеклетки и осу­ществления контактных взаимодействий между ними. Третий период начинается после проникно­вения сперматозоида в яйцеклетку и завершается объединением их ядер.

Дистантное взаимодействие между сперматозоидом и яйцом — узнавание на расстоянии, разрыхле­ние оболочки яйцеклетки при изменении рН сре­ды в присутствии большого числа сперматозои­дов. Эти процессы обеспечиваются рядом факто­ров, среди которых особое место принадлежит гамонам (веществам, выделяемые половыми клетка­ми, способствующим встрече сперматозоида с яйце­клеткой и их соединению). При контакте сперма­тозоида с оболочкой яйца происходит акросомная реакция. Она сводится к очень быстрым (за­нимающим не более 10-20 с) изменениям в акросомном аппарате головки сперматозоида, приво­дящим к высвобождению специальных фермен­тов, в частности, гиалуронидазы, которая разру­шает слой фолликулярных клеток и позволяет спер­матозоиду достичь поверхности яйца.

Сперматозоид приближается к поверхности яйцеклетки и сливается с ее плазма­тической мембраной боковой поверхностью головки, образуя цитоплазматический мостик, по кото­рому в цитоплазму переходят ядро и центриоль сперматозоида. Сперматозоид проникает в цито­плазму яйцеклетки, изменяется агрегатное состо­яние яйцеклетки, уплотняется оболочка, яйцеклетка становится непроницаемой для других спермато­зоидов. У человека проникновение сперматозои­да в яйцеклетку является сигналом для начала второго мейотического деления, которое приводит к образованию гаплоидного ядра яйцеклетки и трех полярных телец.

Высококон­денсированное ядро сперматозоида начинает на­бухать, хроматин разрыхляется, и ядро превра­щается в структуру, названную мужским пронуклеусом. Такие же изменения происходят в женс­ком ядре. Они приводят к образованию жен­ского пронуклеуса. В процессе формирования пронуклеуса происходит синтез ДНК (1п2С), и пронуклеусы перемещаются к центру яйцеклетки. Затем ядерные оболочки пронуклеусов раз­рушаются, и пронуклеусы сливаются (кариога­мия). При объединении пронуклеусов образуется зигота с диплоидным числом хромосом (2п4С).

В результате оплодотворения в зиготе полу­чается набор парных хромосом: половина хромо­сом отцовского, половина — материнского проис­хождения. В зиготе заложены новые комбинации генов и признаков. Восстановление диплоидности набора — сигнал к запуску первого митоза

Зигота начинает делиться митотически. Да­лее проходят все этапы пренатального развития:

-дробление — серия митотических делений, в результате которых огромный объем цитоплазмы разделяется на различные клетки (бластоме-ры), у человека процесс заканчивается образова­нием бластоцисты;

-гаструляция — интегрированный процесс перераспределения клеток бластулы. Во время гаструлы клетки занимают новое положение и при­обретают новых соседей. В этот период устанав­ливается план строения тела животного, состоя­щего из эктодермы (наружный слой) и энтодермы (внутренний слой), между экто- и энтодермой образуется третий слой— мезодерма —стадия трех зародышевых листков. Из каждого зародышево-

го листка формируются различные ткани и орга­ны;

-нейруляция — процесс формирования нервной трубки, которая затем даст начало голов­ному и спинному мозгу.

Имплантация - погружение зиготы (бластоциста) в стен­ку матки происходит на 6-9-й день после оплодотворения.

Наружные клетки бластоциста образуют трофобласт, а из внутренней массы будет развивать­ся сам зародыш. В трофобласте развиваются мно­гочисленные выросты — ворсинки, в которые врас­тают клетки внезародышевой мезодермы, образуя там кровеносные сосуды. Трофобласт с ворсинками называют хорионом. Хорион играет важную роль в питании развивающегося зародыша и удалении конечных продуктов обмена. На ранних стадиях обмен веществами между зародышем и матерью проходит через ворсинки- хориона, затем развива­ется особый орган — плацента, который более эф­фективно, осуществляет обмен между зародышем и, материнским организмом.

В конце 3-й недели у зародыша начинают за­кладываться органы: начинает формироваться нервная, пищеварительная, кровеносная и др. системы. На пятой неделе образуются зачатки рук и ног. Между 6-й и '8-й намечаются черты лица. К 8-й неделе заканчивается закладка органов. Заро­дыш имеет длину 4 см и весит 5 граммов.

В конце 2-го месяца дифференцированы голова и туловище, на 3-м — конечности, на 5-м про­слушивается сердцебиение, плод начинает дви­гаться, в конце 6-го созревают внутренние орга­ны, на 8-м плод жизнеспособен, но еще нуждает­ся в условиях внутриутробного развития. Перинатальный период начинается с 28 неде­ли беременности, включая роды (натальный пе­риод), и заканчивается через 7 дней. После этого начинается постнатальный период, включающий в себя всю жизнь человека от рождения до смер­ти: послеродовой (новорожденный, первый месяц после рождения: грудной до 12 месяцев), ясель­ный (1—3 года), дошкольный (3-7 лет), школьный (детский, подростковый и юношеский), молодость, зрелость, пожилой возраст, старость ( по 11)


^ 1.5.3. Генетические аспекты онтогенеза

Поскольку все клетки многоклеточного организма образуются путем митоза и генетически однородны, важно подчеркнуть, что в основе генетических механизмов, способствующих появлению многоклеточного организма, состоящего из разных типов клеток и тканей, лежит дифференциальная активность генов , т.е избирательная активность разных генов в дифференцирующихся клетках. Показано (по 2), что большая часть мРНК цитоплазмы одинакова по качественному составу в клетках, относящихся к разным стадиям онтогенеза. Эта фракция белков детерминируется генами «домашнего хозяйства». Продуктами их активности являются белки, необходимые для сборки субклеточных структур. Количество этих мРНК составляет 9/10 от всей мРНК цитоплазмы . Остальные мРНК являются необходимыми для определенной стадии развития, а также различных типов клеток. Гены, которые контролируют белки, действие которых специфично в данном месте и в данный момент, называют генами «роскоши». Таких генов, ответственных за дифференцировку у человека, примерно 1000-2000.

Известно, что не все типы мРНК реализуются в полипептиды. Некоторые мРНК блокируются на уровне трансляции, будучи в составе нуклеопротеиновых частиц. В ряде случев дифференцировка связана с посттрансляционными событиями, и они могут регулироваться в процессе межклеточных взаимодействий – достройкой молекул ферментов, образованием четвертичной структуры белка и т.п.

Таким образом дифферинцировка клеток не сводится только к синтезу специфических белков в клетке и регуляция дифференцировки связана не только с регуляцией белка на клеточном уровне, но и с пространственно -временными взаимоотношениями. Взаимодействие частей развивающегося организма называется эмбриональной индукцией. В ходе ее один участок зародыша влияет на судьбу другого участка. Эмбриональная индукция связана с цитодифференцировкой и морфогенезом

Морфогенез – это процесс образования новых структур и изменения их формы в ходе индивидуального развития. На надклеточном уровне морофогенез начинается с гаструляции.

В генотипе зиготы содержатся определенные аллели родителей, способные реализоваться в определенные признаки, но из каких клеток, в каком месте и в какой форме разовьется тот или иной орган, в генотипе не заложено. Эксперименты показывают, что конкретные пути морфогенеза могут варьировать. Гены, лишенные однозначного морфогенетического смысла приобретают его в системе целостного развивающегося организма и в контексте определенных структурно-устойчивых схем морфогенеза.

В настоящее время разрабатывают несколько подходов к проблеме регуляции и контроля морфогенеза. Одна из них - концепция морфогенетических полей. Она базируется на предположении о дистантных , либо контактных взаимодействиях между клетками зародыша и рассматривает эмбриональное формообразование как самоорганизующийся и самоконтролируемый процесс

Клетки и клеточные комплексы совершают закономерные спонтанные макроскопические морфогенетические движения. При изменении положения при пересадке эмбриональных индукторов в нетипичное место достигается нормальный результат, и это позволяет рассматривать морфогенез, как самоорганизующийся процесс образования различных структур из исходно однородного состояния, что является свойством систем, обладающих целостностью.

Одновременно с взаимосвязью всех частей развивающегося эмбриона возникают относительно автономизированные биологические системы, способные продолжать развитие в условиях изоляции от целостного организма.

Дифференцировке и морфогенезу, которая начинается после дробления в период гаструляции и органогенеза, предшествует детерминация. Детерминированной Г.Шпеман называл часть зародыша с того момента развития, когда она несет в себе специфические причины своего дальнейшего развития, когда она может развиваться путем самодифференции.

Ведущим фактором детерминации в фазе яйца и бластулы выступает овоплазматическая сегрегация, но она не является абсолютной причиной детерминации. При ее нарушении возможно исправление нарушения за счет эмбриональной регуляции. Эмбриональная регуляция - процесс восстановления нормального развития целого зародыша или зачатка после его искусственного или естественного нарушения. В ходе онтогенеза эмбриональная регуляция падает, но не абсолютно. У взрослых организмов сохраняется, например, способность к регенерации.

Со стадии гаструляции и дальше главное место занимают межклеточные и межзачатковые взаимодействия. В основе взаимодействий лежат химические, физические и биологические процессы и явления (изменение в среде концентрации ионов, обмен молекулами, выделение в среду продуктов жизнедеятельности, электрические и механические взаимодействия, излучения, действие поля, контакты клеточных мембран).

Развитие каждого органа и системы органов контролируется совокупным координированным действием сотен генов. У человека известны свыше 120 форм наследственной глухоты, которые возникают в результате экспрессии мутантных генов, отвечающих за формирование слухового анализатора. У человека описано около 250 наследственных поражений глаз. Около 150 аномалий развития скелета, не менее 18 генов отвечает за нормальную дифференцировку пола.

^ 1.5.4.Основы психогенетики

В ходе онтогенеза происходит формирование особенностей нервной системы, определяющей поведение. Основой современных нейрогенетических исследований является нейронная теория(1) разработанная Рамон- А – Кахалем. Нервная система слагается из огромного числа нейронов(в коре головного мозга их насчитывается около 14 млрд). Каждый нейрон возникает из зародышевой клетки- нейробласта. Каждый нейрон тесно соприкасается с соседним своими отростками. Нейрон функционально поляризован – проводит сигнал только в одном направлении. Дендриты – короткие отростки - воспринимают нервные импульсы, а аксон длинный отросток - передает сигнал исполнительным элементам. Аксон оканчивается на теле или дендритах других нейронов с помощью синаптических контактов, состоящих из трех компонентов: пресинаптической области, синаптической щели и постсинаптической области. На участке пресинаптической мембраны происходит выброс медиатора в синаптическую щель. Содержимое синаптической щели обеспечивает направленную диффузию медиатора и его взаимодействие с рецепторами постсинаптической мембраны. Каждый нейрон вырабатывает специфический медиатор, который обладает тормозящим или возбуждающим эффектом.

На ранних этапах формирования мозга образуется огромный избыток синаптических связей, число которых постепенно уменьшается. Предполагается, что процесс отмирания и стабилизации синапсов служит одним из основных механизмов, с помощью которых жизненный опыт изменяет структуру мозга при его формировании. Установлено, что способность к выполнению определенных поведенческих актов и к обучению заложены в структуре нервных сетей . Эти структуры формируются под генетическим контролем в ходе индивидуального развития. Гены оказывают влияние на поведение, реализуя свое влияние в ходе индивидуального развития. Они создают специфическую организацию мозга, выстраивают нейронный ансамбли, формируют межнейронные отношения и синаптические контакты. Сложившаяся в ходе онтогенеза морфофункциональная система как бы подготовлена к осуществлению поведенческих актов таким, а не иным способом. Гены, следовательно, детерминируют не поведение как таковое, а специфическую организацию мозга, которая определяет специфику поведения (1).

При осуществлении поведенческих актов не происходит активации специфических генов. Генетическая активность необходима лишь для восполнения запаса белков, которые утрачиваются при функционировании клеток. Особенности функционирования генов, экспресссия которых происходит в головном мозге, обуславливают своеобразие поведения. Например, известно, что популяция людей отличается особенностями строения рецепторов к нейромедиатору дофамину (3). Полиморфизм по белку-рецептору связан с его разной чувствительностью. Люди, чувствительные к дофамину, имеют более короткий ген, а менее чувствительные – длинные гены, имеющие до 11 повторов одного из участков в 48 п.н. Нечувствительные рецепторы для связывания дофамина на постсинаптической мембране требуют большую дозу нейромедиатора, поэтому люди с такими рецепторами склонны к экстравагантному поведению. Они часто выбирают профессии, связанные с риском, часто меняют спутников жизни. Это люди, склонные к новизне и новым впечатлениям. В то время как люди с чувствительными рецепторами не нуждаются в сильных дозах дофамина. Для хорошего самочувствия им достаточно небольших доз нейромедиатора и это определяет размеренный характер их жизни.

Мутации генов, от которых зависит развитие нервной системы и ее функционирование, приводят к нарушению в соответствующих разделах головного мозга или определенных типах нервных клеток, их функционировании. Так возникают аномалии форм поведения. Известно(3), что люди , отличающиеся тревожностью и депрессивными состояниями, имеют низкий уровень серотонина в спинномозговой жидкости. Это связано с особенностями генов, обуславливающих своеобразие белков- транспортеров серотонина. Серотонин, поступивший в синаптическую щель, как и другие нейромедиаторы, связывается на постсинаптической мембране. Одновременно с этим процессом происходит перекачивание серотонина из синаптической щели обратно в тот нейрон, из которого он был выделен. Имеется два аллеля гена, контролирующих синтез белков – транспортеров. Один из них имеет вставку в участке, регулирующем работу гена, размером в 44 п.н. Такой «длинный» ген определяет более высокий уровень синтеза белка-транспортера. Его вырабатывается в 2 раза больше. Чем выше уровень синтеза белка – транспортера, тем быстрее обратно поглощается серотонин и меньше времени остается рецепторам, чтобы среагировать на сигнал. Усиленный синтез транспортера связан с высоким уровнем тревожности и склонностью к отрицательным эмоциям. Люди с низким уровнем транспортера более оптимистичны и менее тревожны

Развитие и функционирование мозга чувствительно к изменению биохимической среды. Нарушения метаболизма приводят к снижению или увеличению различных веществ, появлению аномальных соединений, которые влияют на работу мозга, а, следовательно, на поведение.

При синдроме Леша – Найхана в крови накапливается большое количество мочевой кислоты, которая оказывает возбуждающее действие на нервную систему. Больные отличаются высокой возбудимостью и стремлением к самоповреждениям.

Генотип, таким образом, влияет на поведение через ряд уровней: биохимический, морфологический, нейрофизиологический.

Направление науки, которое изучает роль наследственности и среды в формировании психических и психофизиологических свойств человека называется психогенетика.


^ 1.5.4.Генетические аспекты определения пола.

Хромосомная конституция пола человека - ХХ или ХУ, определяется в момент оплодотворения. Поскольку женщины являются гомогаметными и продуцируют только один тип гамет в отношении пола, а мужчины гетерогаметными, то пол ребенка определяет мужчина. Ключевую роль в первичной детерминации пола играет У-хромосома: при любой дозе Х-хромосомы и наличии У-хромосомы пол будет мужским, а отсутствие У-хромосомы – сигнал для дифференцировки пола в направлении дифференциации женского пола.

Таким образом, определение пола у человека, как и всех млекопитающих, подчиняется принципу Жоста (8): хромосомное определение пола, связанное с присутствием или отсутствием У-хромосомы, детерминирует дифференциацию эмбриональной гонады, которая в свою очередь контролирует фенотипический пол организма.

Хромосомный механизм определения пола обеспечивает соотношение полов в популяции 1:1. Нарушение расхождения половых хромосом приводит к возникновению хромосомных болезней, нарушающих процесс половой дифференцировки.

С аномалиями числа половых хромосом связана целая группа заболеваний: синдром Клайнфельтера, синдром Шерешевского-Тернера, синдром Жакоб, трисомия по Х-хромосоме и др.( см. материалы главы «Основы медицинской генетики»)

Однако, хромосомный механизм определения пола - не единственный уровень регуляции половой дифференцировки. Большую роль в этом процессе у человека играют и гены, находящиеся в аутосомах. В настоящее время ( 16) описаны около 20 разнообразных дефектов генов, которые при нормальном кариотипе по половым хромосомам приводят к нарушениям в дифференцировке внешних и внутренних половых признаков (гермафродитизму). Эти мутации связаны с нарушением а)синтеза половых гормонов 2)восприимчивости рецепторов к ним 3)работы ферментов, участвующих в синтезе регулирующих факторов.

Гермафродитизм называется истинным, если у больного имеются как мужские так и женские половые органы, либо одна железа содержит мужские и женские половые клетки. При половом созревании сначала реализуется женское начало, а затем наступает очередь маскулинизации. Кариотип истиного гермафродита может быть женскими (50%), мужским (20%) или мозаик Х0/ХУ, ХХ/ХУ (30%). Мозаичные по генотипу формы у некоторых организмов имеют и соответствующее фенотипическое выражение : разные участки тела принадлежат к разным полам. Генетики называют их гинандроморфами. Однако у мозаиков человека отсутствуют различно детерминированные по полу сектора и фенотип определяется общим уровнем половых гормонов в организме.

При псевдогермафродитизме у человека имеются половые железы только одного пола, при этом фенотип может быть противоположен каритипу. Примером ложного гермафродитизма является синдром Морриса. При этом заболевании человек имеет мужской кариотип (ХУ), а фенотип - женский. Причиной заболевания является мутация генов, отвечающие за белки-рецепторы половых гормонов. В результате такие рецепторы не реагируют на мужские гормоны, и дифференцировка происходит по женскому типу. Такие женщины обычно высокие, физически развитые, занимаются спортом и могут показывать хорошие спортивные результаты. Однако после соответствующей генетической экспертизы их блестящие результаты аннулируются. Такие женщины, обычно бесплодны .

Нарушение дифференцировки в ходе онтогенеза может проявляться не только на физическом, но и на психологическом уровне. Люди при этом не осознают себя лицами того пола, который у них сформировался, и имеют гомосексуальные наклонности. В результате хирургического вмешательства и гормональной терапии им изменяют пол и приводят его в соответствие с их психологическими ощущениями. Людей с измененным полом называют трансвеститами.

^

Глава 1.6. Основы медицинской генетики


1.6.1.Причины и классификация наследственных болезней




оставить комментарий
страница1/5
Дата15.10.2011
Размер1,15 Mb.
ТипЭлективный курс, Образовательные материалы
Добавить документ в свой блог или на сайт

страницы:   1   2   3   4   5
плохо
  9
средне
  4
хорошо
  5
отлично
  18
Ваша оценка:
Разместите кнопку на своём сайте или блоге:
rudocs.exdat.com

Загрузка...
База данных защищена авторским правом ©exdat 2000-2017
При копировании материала укажите ссылку
обратиться к администрации
Анализ
Справочники
Сценарии
Рефераты
Курсовые работы
Авторефераты
Программы
Методички
Документы
Понятия

опубликовать
Документы

наверх