Особенности взаимодействия клинических, генетических и перинатальных показателей у больных детской шизофренией 14. 01. 06 психиатрия (медицинские науки) icon

Особенности взаимодействия клинических, генетических и перинатальных показателей у больных детской шизофренией 14. 01. 06 психиатрия (медицинские науки)



Смотрите также:
Психотерапевтическое повышение качества психической жизни больных шизофренией с переживанием...
«клиника и терапия психогенно обусловленных тревожно фобических расстройств у больных...
Клинико-динамические особенности невротических и соматоформных расстройств у шахтеров и...
Клинико-психопатологическая характеристика девиантного поведения больных шизофренией в период...
«Расстройства депрессивного спектра с кардиалгическим синдромом у больных сердечно-сосудистыми...
Клинические закономерности формирования аффективных расстройств у женщин...
В данном обзоре рассмотрена литература...
Хронобиологические особенности динамики депрессий в аспекте их прогностической и терапевтической...
Реферат климова Е. Г. зав фтизиотерапевтическим отделением...
Медико-организационные и экономические аспекты оптимизации госпитализации больных шизофренией...
Примерная программа дисциплины психиатрия для студентов обучающихся по: специальности...
Предмет психиатрии. Пограничная психиатрия. Детская психиатрия. Детская социальная психиатрия...



скачать



На правах рукописи


Пахомова Светлана Александровна


ОСОБЕННОСТИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ КЛИНИЧЕСКИХ, ГЕНЕТИЧЕСКИХ И ПЕРИНАТАЛЬНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ ДЕТСКОЙ ШИЗОФРЕНИЕЙ


14.01.06 – психиатрия (медицинские науки)


Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук


Москва – 2010


Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».



^ Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Вильянов Владимир Борисович


Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор ^ Голимбет Вера Евгеньевна


Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Шевченко Юрий Степанович

кандидат медицинских наук Татарова Ирина Николаевна



^ Ведущая организация:

Московский государственный медико-стоматологический университет



Защита диссертации состоится «29»сентября 2010 года в 14 час. 00 мин. на заседании Диссертационного совета Д 208.044.01 при Федеральном государственном учреждении «Московский научно-исследовательский институт психиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (107076, г. Москва, ул. Потешная, д. 3).


С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Федерального государственного учреждения «Московский научно-исследовательский институт психиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 107076, г. Москва, ул. Потешная, д. 3.


Автореферат разослан «_____»___________________2010 года.


Ученый секретарь

Диссертационного совета,

доктор медицинских наук Т.В. Довженко


^ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. По данным ВОЗ, психические нарушения значительно нарушают качество жизни не только самих больных, но и членов их семей. В исследовании, проведенном в 14 странах по вопросу инвалидности в связи с физическими и психическими заболеваниями, шизофрения оказалась на третьем месте среди всех инвалидизирующих состояний. (Доклад о состоянии здравоохранения в мире, 2001). Вместе с тем, шизофрения с дебютом проявлений в детском возрасте остается достаточно редким расстройством. Заболеваемость шизофренией по возрастным группам среди населения детского возраста в Российской Федерации в 1996 г. (на 100 000 населения соответствующего возраста) составила всего 18,3, при этом в возрасте 0-14 лет - 2,1, 15-17 лет - 16,2, 18-19 лет - 36,9 (А.А.Чуркин, 2000).

Большинством клиницистов в области детской психиатрии поддерживается возрастная периодизация шизофрении, при которой учитываются анатомические, физиологические, психологические и другие особенности детского и подросткового возраста. Подобная группировка с выделением шизофрении раннего детского возраста, детского и подросткового возраста позволяет выделить закономерности, проявляющиеся в сочетании типичных для шизофрении изменений с признаками психофизического дизонтогенеза. (Ушаков Г.К., 1973; Сухарева Г.Е., 1974; Симсон Т.П., Кудрявцева В.П., 1959; Вроно М.Ш. 1972; Ковалев В.В., 1995; Тиганов А.С. 1999).

Современный этап изучения шизофрении характеризуется значительным увеличением исследований, направленных на поиски предикторов развития заболевания. Особенно велико значение клинико-эпидемиологических исследований в детской психиатрии, которые позволили бы выявить множественные причинные факторы возникновения и распространенности психических болезней среди детей ( Пронина Л.А., 2005).

Результаты многочисленных научных работ в области детской психиатрии показывают, что шизофрения возникает вследствие взаимодействия наследственных и средовых факторов (Сухарева Г.Е., 1974; Ковалев В.В., 1995; Тиганов А.С. 1999); влияние наследственности в случаях шизофрении с ранним началом более существенно (Жезлова Л.Я.,1967; Козлова И.А.,1989). Показано, что шизофренический процесс является достаточно изменчивым и характеризуется вариабельностью взаимодействия и интенсивностью влияния экзогенных и эндогенных воздействий (Исхаков В.П., 1989; Цыганков Б.Д., Вильянов В.Б., 2005; Kirkpatrick B., et al., 2000).

Среди биологических теорий развития шизофрении широкую популярность получили нейротрансмиттерные гипотезы, согласно которым, причиной заболевания является патология, обусловливающая уязвимость нейромедиаторных систем (Уранова Н.А., 1995; Брусов О.С., 2007). Молекулярно-генетические исследования обнаружили структурные различия генов, ответственные за звенья циклов нейротрансмиттеров и ассоциированные с развитием и течением шизофрении. Установлена вовлеченность генов дофаминовой системы (Dubertret С., 2001; Орлова В.А., 2000; Голимбет В.Е., 2003; Cordeiro Q et al, 2009; Lundstrom K. 1996; Jonsson E.J., et al., 2003). Выявлена ассоциация с шизофренией аллельного полиморфизма гена рецептора серотонина 5-HTR2A (Williams J., 1996; Орлова В.А., 2000; Голимбет В.Е., 2007), гена транспортера серотонина (Goldberg T.E. et al., 2009; Malhotra A.K. et al., 1998). Активно изучается вовлеченность в развитие шизофрении гена BDNF (Numata S, et al., 2006; Ho B.C., et al, 2007; Shoval G, 2005; Skibinska M., 2009). Исследований, направленных на изучение молекулярно-генетических аспектов шизофрении с началом в детском возрасте крайне мало, что связано с трудностями набора исследуемой группы. Известно всего несколько исследований, в которых было проверено наличие ассоциации между шизофренией с дебютом в детском возрасте и полиморфизмом генов-кандидатов шизофрении, в частности дофаминового рецептора D3 (Maziade M. et al 1997), дисбиндина (Gornick M.C. et al 2005), активатора оксидазы D-аминокислот (DAOA) (Addington A.M. et al 2004), серотонинового рецептора типа 2А (5-HTR2A) (Голимбет В.Е. с соавт. 2001), триптофангидроксилазы (Sekizawa T. et al 2004). Все это формирует перед клиницистами задачи для дальнейшего изучения заболевания на биологическом уровне.

Исследователями подтверждается взаимодействие шизофрении с экзогенным стрессором. В ряде работ получена ассоциация заболевания с патологией беременности и родов (Лукашева И.Д., 1973; Mary C. et al 2009; Mednick S.A., 1998; Brown A.S., et al 2004; Cannon М., 2002). Многими отечественными и зарубежными учеными показана связь показателей неврологических расстройств в период раннего развития с риском развития в последующем шизофрении (Walker F.,1994; Griffiths T., 1998; Green M.F., 1989; Горюнова А.В., 1996; Вроно М.Ш., 1986). Вместе с тем, имеющиеся знания об экзогенном влиянии факторов риска развития шизофрении остаются недостаточными для четкой классификации и оценки их специфичности. Работы исследователей не носят структурированного подхода к исследованию шизофрении с учетом возраста дебюта заболевания, что также ставит клиницистов перед необходимостью дальнейшего изучения этих взаимодействий.

В доступной литературе нам не встретились публикации, посвященные прицельному изучению шизофрении, манифестирующей в детском возрасте и систематизирующих данные о современных тенденциях ее развития, динамике психопатологических проявлений, социальной адаптации больных и соотношении этих особенностей с эндогенной предиспозицией и влиянием перинатальных факторов. Помимо теоретического аспекта, результаты данного исследования будут способствовать решению задач, связанных с вопросом диагностики, прогноза и профилактики детской шизофрении, что и определяет его актуальность.

^ Цель исследования. Определение характера динамичности клинических проявлений детской шизофрении с учетом влияния некоторых генетических и перинатальных факторов, выявление связи указанных параметров с выраженностью отдельных психопатологических проявлений заболевания.

^ Задачи исследования.

  1. Определить современные особенности детской шизофрении путем изучения динамики клинических показателей развития указанной патологии у лиц, рожденных за период с 1982 по 2002 гг.

  2. Провести сравнительное изучение показателей возраста дебюта заболевания, наследственной отягощенности, частоты случаев патологии беременности и родов у матерей испытуемых, а также нарушения раннего развития в группах пациентов, рожденных в период с 1982 по 1991 гг. (контрольная группа) и в период с 1992 по 2002гг. (основная группа).

  3. Изучить динамику психопатологических проявлений в сравниваемых группах.

  4. Изучить распределение частоты аллельных вариантов 4 генов-кандидатов шизофрении среди больных и здоровых лиц.

  5. Провести анализ соотношения частоты нарушений генотипа с особенностями наследственной отягощенности и перинатальной предиспозиции в изучаемых группах больных

  6. Изучить влияние генетической и перинатальной предиспозиции на общую оценку функционирования больных, показатели обучения и социальной адаптации.

^ Научная новизна исследования. Впервые на большом клиническом материале проведена комплексная оценка шизофрении у детей с дебютом расстройств в возрасте до 15 лет.

Впервые изучены современные особенности динамики и тенденции изменчивости клинических проявлений заболевания, рассмотренные на протяжении последних 2 десятилетий.

Впервые на протяжении 20-летнего периода выявления больных детской шизофрений рассмотрена динамика частоты перинатальной патологии, ее роль в развитии заболевания и отдельных психопатологических проявлений. Впервые рассмотрены варианты клинико-генетического взаимодействия и их роль в развитии заболевания. Впервые изучена частота встречаемости некоторых вариантов аллельного полиморфизма у больных детской шизофренией. Впервые изучена связь между присутствием в генотипе больных отдельных вариантов аллельного полиморфизма с возрастом дебюта заболевания, характером отдельных психопатологических проявлений, уровнем функционирования. При этом впервые определены возможные варианты синергизма во взаимодействии нескольких генов ассоциированных с шизофренией. Впервые рассмотрено влияние генетической предиспозиции и перинатальной патологии на уровень функционирования больных.

^ Практическая значимость работы. При решении вопросов диагностики шизофрении у детей следует принимать во внимание психопатологические проявления заболевания, результаты молекулярно-генетического исследования с выявлением особенностей генотипа, анамнестические сведения с указанием на перинатальную патологию. Выявлено, что указанные характеристики оказывают разнонаправленное влияние. Для больных с ранним дебютом заболевания характерно более сильное влияние перинатальных факторов. Отдельные генетические комбинации ассоциированы с особенностями клиники шизофрении. Синергизм генов с перинатальными факторами ассоциирован со снижением функционирования больных.

Профилактика риска развития перинатальных осложнений может служить одним из факторов первичной профилактики детской шизофрении.

^ Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

  1. Детская шизофрения характеризуется динамичностью клинических проявлений, обнаруживаемой при ретроспективном анализе 20-летнего периода регистрации случаев заболевания.

  2. Изменчивость заболевания связана со сложным взаимодействием генетических и перинатальных факторов, при этом их роль может иметь как сочетанное, так и изолированное влияние.

^ Формы внедрения. Теоретические разработки и практические результаты используются в учебных программах на кафедре психиатрии ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и внедрены в лечебную работу психиатрических отделений МУЗ «Городская клиническая больница №2 им. В.И.Разумовского» г. Саратова.

^ Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной психиатрии, психотерапии и наркологии» (Пенза, 2007), на 2 областных научно-практических конференциях психиатров, наркологов и психотерапевтов (2009, 2010).

^ Публикации по теме диссертации. По материалам диссертационного исследования опубликованы 9 научных печатных работ, из них 7 тезисов и 2 статьи в журналах, рецензируемых и рекомендованных в перечне ВАК. Список приводится в конце автореферата.

^ Объем и структура диссертации. Основное содержание диссертации изложено на 166 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, глав «Обзор литературы» и «Материал и методы исследования», трех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций; проиллюстрирована 59 таблицами, 4 рисунками и имеет 3 приложения. Библиографический указатель включает 145 источников, в том числе, 46 отечественных и 99 иностранных.


^ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Вошедшие в исследуемую группу пациенты набирались из контингента детей-инвалидов, освидетельствуемых в ФГУ «ГБ МСЭ по Саратовской области», филиале №7 психиатрического профиля с диагнозом «Шизофрения», проживающих на территории Саратовской области.

Нозологическая оценка психических и поведенческих расстройств основывалась на диагностических критериях МКБ-10 с использованием структурированного интервью KSADS-L (the Kiddie Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia, Life-time version). (Kaufman J., 1997)

Диагноз больных был верифицирован в стационарах психиатрического профиля и подтвержден длительным амбулаторным наблюдением.

При формировании группы наблюдения использовались следующие критерии включения:

- соответствие диагностическим критериям МКБ-10 для шизофрении F.20.

- дебют психического заболевания приходился на детский (до 10 лет) и пубертатный возраст (до 14 лет) (Тиганов А.С., 1999)

- набор пациентов осуществлялся из числа рожденных с 1982 по 2002 год

- больные – совершеннолетние, давшие информированное согласие на участие в исследовании, или несовершеннолетние, имеющие родственников, давших согласие на обследование и способных предъявить полные анамнестические сведения о развитии, обучении, динамике заболевания ребенка.

^ Исключались из исследования больные:

- с острыми и преходящими психическими расстройствами

- с шизоидным личностным расстройством

-больные – совершеннолетние, отказавшиеся дать информированное согласие на участие в исследовании, или несовершеннолетние, имеющие родственников, не давших согласие на обследование.

Основными методами исследования явились: клинический, клинико-катамнестический, клинико-анамнестический, молекулярно-генетический с использованием статистических методов обработки и анализа полученных данных.

Группу наблюдения составили 236 человек (190 мужчин и 46 женщин). По гендерному признаку все больные разделились с преобладанием мальчиков над девочками (4,1:1), что соответствует данным современных эпидемиологических исследований (Башина В.М., 1989, Cohena D., et al. 2005) и согласуется с данными литературы о более позднем развитии шизофрении у лиц женского пола (Hafner H. 2003).

В исследовании была использована условная классификация детской шизофрении по началу заболевания, принятая клиницистами (Сухарева Г.Е., 1974; Вроно М.Ш., 1986; Башина В.М., 1989; Ковалев В.В, 1995; Тиганов А.С., 1999). В соответствии с классификацией выделяют раннюю шизофрению с возрастом дебюта заболевания до 5 лет, шизофрению младшего школьного возраста или детскую шизофрению с дебютом расстройств от 5 до 10 лет и пубертатную шизофрению, дебют расстройств которой приходится на возраст до 15 лет.

Распределение всех больных в соответствии с данной классификацией и диагностическими критериями МКБ-10 представлено в таблице 1.

Таблица 1.

^ Распределение больных в соответствии с диагностическими критериями МКБ-10 и возрастом дебюта шизофрении.

МКБ-10

Ранняя шизофрения (N=66)

Детская шизофрения (N=87)

Пубертатная шизофрения (N=83)

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

F 20.8 другой тип шизофрении (детский тип)

66

100

83

95,4

15

18,1

F20.0 шизофрения параноидная













63

75,9

F 20.1 гебефреническая шизофрения













2

2,4

F20.2 кататоническая шизофрения







1

1,1







F 20.6 простой тип шизофрении







3

3,4

3

3,6


С целью получения сравнительных характеристик влияния спектра эндогенной предиспозиции и экзогенных воздействий на развитие заболевания все исследуемые больные были разбиты на две подгруппы в зависимости от даты рождения.

Таблица 2.

^ Распределение обследуемых больных по годам рождения.

Контрольная группа

Год рождения пациентов

1982

1983

1984

1985

1986

1987

1988

1989

1990

1991




Кол-во человек (абс)

3

3

4

9

12

6

20

18

19

21




Основная группа

Год рождения пациентов

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

Кол-во человек (абс)

26

12

22

16

6

9

6

9

4

2

4

Итого (чел)

236


Основную группу составили больные, рожденные в период с 1992 по 2002 год в количестве 121 человек (100 мужчин, 21 женщин, соотношение 4,8:1). Контрольную группу составили больные, рожденные в период с 1982 по 1991 год - 115 человек (90 мужчин, 25 женщин, соотношение 3,6:1). Таким образом, сравниваемые группы имели сопоставимые показатели по общему количеству, соотношению полов и охватывали одинаковые периоды рождения (десятилетия), следующие друг за другом (таблица 2.).

Для фиксирования клинических и социальных характеристик исследуемых больных использовалась формализованная карта обследования, заполняемая на основе ретроспективного анализа материалов медицинской документации.

Карта включала в себя паспортные данные (пол, дата рождения, возраст начала заболевания), сведения о наследственности, сведения о продромальных расстройствах и возрасте дебюта заболевания, характер течения беременности и родов у матерей пациентов, характеристику психомоторного развития на первом году жизни, статус по психометрической шкале «Глобальная оценка шкалы функционирования» (Global Assessment of Functioning Scale - GAF scale).

При оценке семейного отягощения больных учитывались только верифицированные случаи психических заболеваний. Анализировались случаи психических расстройств у родителей и ближайших родственников (бабки, деды, тети, дяди, сибсы). Объективные данные были получены в беседе с родственниками больных и подтверждались сведениями из медицинских карт больных.

Патология беременности, родов и нарушения раннего развития выявлялись при изучении амбулаторных карт больных, выписок из родильных домов и медицинских стационаров. В частности, регистрировались случаи анемии во время беременности, гестоз, угроза прерывания беременности, показания к экстренному оперативному родоразрешению, преждевременные роды, слабость родовой деятельности и применение акушерского пособия в родах, асфиксия, низкий вес при рождении, родовая травма, задержка становления психомоторных актов, опережение в развитии, неврологические расстройства, последовавшие за перинатальным поражением ЦНС.

У больных, включенных в настоящее исследование, была проведена оценка основных психопатологических расстройств, характерных для больных с ранней, детской и подростковой шизофренией (Сухарева Г.Е., 1974; Башина В.М., 1989; Ковалев В.В, 1995). Были рассмотрены бредовые и галлюцинаторные расстройства, фобии, в рамках кататонического синдрома - возбуждение/ступор и отдельно моторные и речевые стереотипии (в связи с частой регистрацией у детей младших возрастных групп этого комплекса без достаточной очерченности и выраженности кататонического синдрома), дискордантные расстройства.

На следующем этапе исследования было проведено молекулярно-генетическое исследование. Всего было обследовано 57 больных шизофренией детей и подростков (15 лиц женского пола, 42 лиц мужского пола) из числа наблюдаемых лиц, рожденных в период с 1992 по 2002года. Все больные и их законные представители заполнили информированное согласие на проведение молекулярно-генетического исследования.

Группу контроля для этого этапа исследования составили психически здоровые лица, не состоявшие в родстве с обследуемыми в количестве 110 человек (68 лиц мужского пола и 42 лиц женского пола, в соотношении 1,6:1).

Материалом исследования являлась периферическая венозная кровь пациентов, взятая из кубитальной вены.

Материалы для генотипирования отправлялись в лабораторию клинической генетики НЦПЗ РАМН (зав. лабораторией - д.б.н. В.Е. Голимбет), где из образцов крови выделяли ДНК с помощью фенол-хлороформного метода (Grimberg, 1989). Для анализа ассоциации между шизофренией детско-подросткового возраста и геном, использовали следующие маркеры: полиморфизм Val66Met (аллели Val и Met) – для гена BDNF; полиморфизм 5-HTTLPR (L и S) для гена переносчика серотонина; полиморфизм Т102С (аллели С и Т) для гена 5-HTR2A и полиморфизм Taq1A (аллели Т и С) для гена дофаминового рецептора D2 (DRD2). Генотипирование проводили путем амплификации ДНК в полимеразной цепной реакции с использованием термоциклера Терцик (ДНК технологии).

^ Статистическая обработка материалов.

Данные, полученные в ходе исследования, обрабатывались на персональном компьютере с использованием статистических функций программы EXEL по стандартному T-критерию Стьюдента при нормальном распределении количественных признаков.

Для выявления комбинаций генетических вариантов, связанных с изучаемым заболеванием, был использован метод Multifactor Dimensionality Reduction (MDR), предложенный Ritchie M.D. С помощью данного метода была выявлена комбинация генетических вариантов, которая представляла наибольший риск для развития заболевания, а также определена степень влияния каждого конкретного варианта.


^ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ


Клинико-динамические особенности детской шизофрении.

Изучение динамики соотношения выделенных вариантов детской шизофрении (рис.1) показало, что в основной группе чаще встречались дети с дебютом шизофрении в раннем возрасте (в основной группе -38%, в контрольной группе - 17,4%, р>0,001) и детском возрасте (43,8% и 29,6% соответственно, р>0,05), с одновременным снижением числа пациентов с дебютом шизофрении в пубертатном возрасте (в основной группе -18,2%, в контрольной группе – 53%, р>0,001).


Рис.1. ^ Распределение больных основной и контрольной группы по возрасту дебюта шизофрении.






Эти данные подтверждал дополнительный анализ группы больных с диапазоном рождения с 1985 по 1994 гг., где возраст пациентов на момент включения в исследование позволил учесть всех лиц с дебютом шизофрении в раннем, детском и пубертатном возрасте (рис. 2.). Здесь обращает на себя внимание отчетливая тенденция к росту числа больных с ранней детской шизофренией наряду со значительным снижением количества пациентов с пубертатной формой.

Клинико-психопатологический анализ синдромов, анализируемых в исследуемой группе, позволил установить общую клиническую картину детской шизофрении, которая характеризовалась полиморфизмом расстройств. Психопатологические симптомокомплексы были представлены галлюцинаторными расстройствами (68,2%), бредовым синдромом (64,4%), кататоническим возбуждением или ступором (25%), речевыми и моторными стереотипиями (52,5%), фобиями (68,2%), дискордантными расстройствами (47,5%).

Распределение исследуемых проявлений в группах больных с ранней, детской и пубертатной шизофренией было неравномерным. Галлюцинаторные расстройства значительно чаще регистрировались у больных детской шизофренией (80,5%) и пубертатной шизофренией (78,3%), по сравнению с пациентами с дебютом шизофрении в раннем возрасте (39,4%, р<0,001). Наличие бредового синдрома также было характерно для лиц с детской шизофренией (67,8%) и пубертатной шизофренией (86,7%), по сравнению с пациентами с дебютом шизофрении в раннем возрасте (31,8%, р<0,001).

Присутствие речевых и моторных стереотипий было характерно в первую очередь для больных с ранним дебютом заболевания (95,5%), которое значимо превышало число лиц с данным синдромом с дебютом в детском возрасте (44,8%, р<0,001) и пубертатном возрасте (26,5%, р<0,001). (Достоверность различий в частоте встречаемости данного синдрома у больных с дебютом заболевания в детском и подростковом возрасте р<0,05.).

Фобические расстройства, прежде всего, выявлялись у больных с ранней (89,4%) и детской шизофренией (82,8%), у больных с пубертатной шизофренией частота встречаемости синдрома была значимо ниже (36,1%, р<0,001). Кататонические расстройства в виде возбуждения или ступора во всех трех группах больных встречались не часто, у больных с ранней шизофренией - 18,2%, у больных с детской шизофренией - 29,9%, с пубертатной шизофренией – 25,3%. Дискордантность поведения у больных с ранним дебютом шизофрении составила 53%, с дебютом в детском возрасте 52,9%, с дебютом в пубертатном возрасте 37,3%.

В основной группе больных с дебютом шизофрении в детском возрасте, по сравнению с контрольной группой с аналогичным критерием, был получен значимый рост частоты встречаемости дискордантных расстройств (64,2% и 35,3% соответственно, р<0,01), а для больных с пубертатной шизофренией - рост проявлений фобий (54,5% и 29,5% соответственно, р<0,5) и уменьшение числа кататонических проявлений в виде возбуждения и ступора (4,5% в основной группе, 32,7% в контрольной группе, р<0,05). Показатели остальных психопатологических синдромов у больных с ранней, детской и пубертатной шизофренией в основной и контрольной группах не разнились.


^ Особенности перинатального периода у больных детской шизофренией.

Патология перинатального периода встречалась во всех группах больных. Анемия во время беременности у матерей больных регистрировалась как в основной группе (28,1%), так и в контрольной группе (20%), случаи гестоза были выражены в обеих группах сравнения (31,4% в основной группе и 27,8% в контрольной группе). У детей основной группы чаще отмечались случаи угрозы прерывания беременности (40,5% - основная группа, 21,7% контрольная группа, р<0,01). При сравнении различных видов родовой патологии было получено, что в основной группе значимо выросли случаи экстренного оперативного родоразрешения (19% - основная группа, 8,7% - контрольная группа, р<0,05). Имели тенденцию к росту в основной группе, однако, статистической значимости не достигали случаи преждевременных родов (13,6% и 8,7% в основной и контрольной группах соответственно), слабости родовой деятельности (23,9% и 14,8% соответственно), применения акушерского пособия (12,4% и 8,7% соответственно). Различий в частоте встречаемости в пациентах с последствиями травм, полученных в процессе родов (14% в основной и 14,8% в контрольной группе) и асфиксией плода (24,8% в основной и 21,7% в контрольной группе) получено не было. В основной группе несколько чаще рождались дети с низким весом (17,4% в основной, 10,4% в контрольной группе) и задержанным становлением психомоторных актов (40,5% в основной, 28,7% в контрольной группе). Неврологические расстройства, регистрируемые у детей на первом году жизни вследствие перинатального поражения ЦНС значительно чаще встречались у пациентов основной группы (59,5% в основной группе и 43,8% в контрольной группе, р<0,05). Количество всех осложнений на одного больного в основной группе составило 3,35, тогда как в контрольной группе - 2,34, что подтверждает общий рост перинатальной патологии у больных, рожденных в 1992-2002 гг.

Уровень выраженности параметров перинатальной патологии у больных с ранней, детской и пубертатной шизофренией был неоднородным (таблица 1.).

У пациентов с ранним началом шизофрении получены более высокие показатели практически по всем параметрам патологии беременности, родов и раннего развития. У больных с ранней шизофренией, по сравнению с больными с дебютом расстройств в пубертатном возрасте, получен достоверный рост случаев экстренного оперативного родоразрешения (р<0,001), преждевременных родов (р<0,05) и низкого веса при рождении (р<0,05, в том числе и при сравнении с больными с детской шизофренией). У больных с дебютом шизофрении в детском возрасте исследуемые параметры перинатального поражения имели менее выраженные различия по сравнению с больными с дебютом шизофрении в пубертатном возрасте, однако здесь достоверно чаще выявлялись случаи эктренного оперативного родоразрешения (р<0,01) и задержки становления моторных актов (р<0,01).Среди больных с ранней шизофренией выявлен заметный рост случаев угрозы прерывания беременности (43,5% в основной группе и 15% в контрольной группе, р<0,01) и слабости родовой деятельности (50% и 5% соответственно, р<0,001). У больных с дебютом шизофрении в детском возрасте в основной и контрольной группах динамических изменений в показателях не выявлено.

Больные с дебютом шизофрении в пубертатном возрасте в основной группе значительно чаще по сравнению с больными контрольной группы имели неврологические нарушения на первом году жизни (66,7% и 6,6% соответственно, р<0,001).

Таблица 1.

^ Показатели патологического развития больных шизофренией с различными вариантами возраста дебюта заболевания.




Ранняя шизофрения N=66

Детская шизофрения N=87

Пубертатная шизофрения N=83


Р

Угроза прерывания беременности

23

34,8±5,9

27


31,0±4,9

24


28,9±4,9




Состояния, требующие экстренного оперативного родоразрешения

26


39,4±6,0*


14


16,1±3,9ª

8


9,6±3,2**ªª

*-** р<0,001

ª-ªª р<0,01

Слабость родовой деятельности

12


18,2±4,7


18


20,7±4,9

16


19,3±4,3




Задержка психомоторного развития

34


51,5±6,1*

26


29,9±4,9ª

22


26,5±4,8**ªª

*-** р<0,01

ª-ªª р≤0.01

Анемия во время беременности

16

24,2±5,3

25

28,7±4,8

16

19,3±4,3




Гестоз

23

34,8±5,9

22

25,3±4,6

25

30,1±5,0




Преждевременные роды

13


19,7±4,9*


7


8,0±2,9

6


7,2±2,8**

*-** р<0,05

Применение акушерского пособия

8


12,1±4,0


7


8,0±2,9

10


12,0±3,6




Асфиксия

19

28,8±5,6

17

19,5±4,2

20

24,1±4,7




Родовая травма

6

9,1±3,5

13

14,9±3,8

15

18,1±4,2




Низкий вес при рождении

16

24,2±5,3*


9


10,3±3,2*

8


9,6±3,2**

*-** р<0,05

Неврологическая патология на первом году жизни

11


16,7±4,6

26


29,9±4,9

19


22,9±4,6





^ Роль наследственности и генетического фактора в общем психогенезе и возникновении исследуемых психопатологических проявлений у больных детской шизофренией.

Психические заболевания у родственников выявлялись у больных и в основной, и в контрольной группах. Такие варианты патологии, как наркомания, слабоумие, эпилепсия, неврозы, МДП были выявлены в незначительном количестве случаев в обеих группах сравнения и статистически не различались. Показатели суицидов у родственников больных, рожденных в период с 1992 по 2002 гг., достоверно превышали аналогичный показатель у родственников больных 1982-1991 г.р. (p < 0,05), что соответствует тенденции к увеличению суицидальных актов среди всего населения (Войцех В.Ф., 2007). Число лиц с отягощенностью по шизофрении в основной группе составило 29,7%, в контрольной группе – 29,5%. Влияния показателей наследственной отягощенности на динамику возраста дебюта шизофрении не получено.

В результате анализа ассоциации полиморфных вариантов генов BDNF (мозгового нейротрофического фактора), переносчика серотонина, рецептора серотонина типа 2А, дофаминового рецептора D2 с развитием шизофрении у больных детского возраста по сравнению с психически здоровыми людьми были получены более высокие показатели частоты встречаемости аллелей для генов BDNF (таблица 2.), переносчика серотонина за счет гетерозиготных носителей (таблица 3.). Встречаемость ассоциированных с заболеванием аллелей генов рецептора серотонина типа 2А (Таблица 4.) и дофаминового рецептора D2 (таблица 5.) в группах больных и здоровых не различалась.

Таблица 2.

Частоты аллелей и генотипов для полиморфизма Val66Met BDNF в группах больных шизофренией и психически здоровых людей




Аллели

Генотипы

Исследуемые

группы

Val

Met

ValVal

ValMet

MetMet

Всего

генотипов

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

Больные шизофрени-

ей

98

86

±3,2

16

14

±3,2

42

73,7

±5,8

14

24,6

±5,7

1

1,8

±1,8

57

Психически

здоровые люди

179

81,3

±2,6

41

18,6

±2,6

72

65,5

±4,5

35

31,8

±4,4

3

2,7

±1,5

110

Таблица 3.

^ Частоты аллелей и генотипов для полиморфизма 5-HTTLPR в группах больных шизофренией и психически здоровых людей




Аллели

Генотипы




Исследуемые

группы

L

S

LL

LS

SS

Всего

генотипов

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

Больные шизофренией

68

59,6

±4,6

46

40,3

±4,6

17

29,8

±6,1

34*

59,6

±6,5

6*

10,5

±4,1

57

Психически

здоровые люди

118

53,6

±3,4

102

46,4

±3,4

35


31,8

±4,4

48*

43,6

±4,7

27*

24,5

±4,1

110

Примечание: достоверность различий в аналогичной точке исследования между больными и группой контроля р≤0,1.


Таблица 4.

^ Частоты аллелей и генотипов для полиморфизма 5-HTR2A в группах больных шизофренией и психически здоровых людей.




Аллели




Генотипы










Исследуемые

группы

T

C

TT

TC

CC

Всего генотипов:

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

Больные шизофренией

45

39,5

±4,6

69

60,5

±4,6

7

12,2

±4,3

31

54,4

±6,6

19

33,3

±6,2

57

Психически

здоровые люди

77

35

±3,2

143

65

±3,2

16

14,5

±3,4

45

40,9

±4,7

49

44,5

±4,7

110

Таблица 5.

^ Частоты аллелей и генотипов для полиморфизма Taq1A DRD2 в группах больных шизофренией и психически здоровых людей




Аллели

Генотипы




Исследуемые

группы

A1

A2

A1A1

A1A2

A2A2

Всего

генотипов

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

Больные шизофренией

23

20,2

±3,8

91

79,8

±3,8

1

1,8

±1,8

21

36,8

±6,4

35

61,4

±6,4

57

Психически

здоровые люди

46

20,9

±2,7

174

79,1

±2,7

4

3,6

±1,8

38

35,4

±4,6

68

61,8

±4,6

110

Для снижения вероятности получения ложноположительных результатов в группе больных шизофренией, связанных с небольшим размером исследуемой выборки, было проведено объединение групп больных с выявленными генотипами (таблица 6.). Подобное объединение генотипов считается корректным и ранее использовалось в ряде работ (Lachman H.M., 1996; Williams J., 1996; Голимбет В.Е., 2003; Орлова В.А. 2000).

Таблица 6.

^ Обозначение исследуемых групп больных в зависимости от содержания в них аллелей по четырем исследуемым генам.

Гены

BDNF




5-HTTLPR




5-HTR2A




DRD2




Генотипы

ValMet, MetMet

ValVal

LS, SS

LL

СС, СТ

ТТ

ТС, ТТ

СС

Группа

Met+

Met-

S+


S-

С+


С-

Т+


Т-

С помощью метода статистического анализа Multifactor Dimensionality Reduction (MDR) было получено, что наилучшая статистически значимая модель (F=5,1; р=0,02), включающая 4 гена, предсказывала статус болезни с точностью 57%. (Доверительный интервал 95% 1,1-4,2), а к вариантам повышенного риска были отнесены генотипы Met- S+ C+ T+, а также Met- S+ C+ T- и Met- S- C+ T-.


Рисунок 3.

^ Дендрограмма, полученная с использованием анализа MDR.



С помощью программы MDR была получена дендрограмма, отражающая синергетический эффект генов для развития детской шизофрении. Наибольший синергетический эффект (черный цвет на дендрограмме) имел место для двух генов (BDNF и 5-HTR2A), для остальных генов он был существенно меньше (рисунок 3).

Выявлена ассоциация варианта генотипа с некоторыми клиническими характеристиками исследуемых больных.

Изучение возраста дебюта шизофрении показало, что в присутствии варианта генотипа ValVal гена BDNF имелась отчетливая тенденция (р>0,05) к снижению возраста дебюта у больных (6,9 лет у больных с генотипом Met- (ValVal) и 8,4 лет у больных с генотипом Met+ гена BDNF). У носителей аллеля Т (генотипы А1А1 и А1А2), в отличие от носителей Т- (генотип А2А2) гена дофаминового рецептора D2 имелось значительное снижение показателя возраста дебюта шизофрении (5,9 и 8,2 лет соответственно, р<0,05). Данных за совместный эффект этих генов на снижение возраста дебюта шизофрении не получено. Наиболее поздний дебют шизофрении отмечен для группы больных с вариантом генотипа Met+Т-, т.е. для носителей аллелей генов рецептора дофамина и мозгового нейротрофического фактора, не ассоциированных с шизофренией.

Выявлена ассоциация аллельной комбинации для гена переносчика серотонина (S+) и гена рецептора серотонина типа 2А (С+) с наличием бредовых расстройств (всего больных с данной характеристикой 36 человек). Частота встречаемости аллельной комбинации S+C+ у больных с бредовыми расстройствами 63,9%, у больных без бредовых расстройств 30,6%, р<0,01.

С наличием галлюцинаторных расстройств (всего 40 больных) обнаружена ассоциация генотипа LL гена переносчика серотонина и аллеля С гена рецептора серотонина 2А. Частота встречаемости генетической комбинации S-C+ у больных с галлюцинациями 35%, у больных с отсутствием признака – 11,8%, р<0,05, однако данных за синергетический эффект для двух генов получено не было, т.к. генотип LL (S-) гена переносчика серотонина самостоятельно, независимо от генетических комбинаций приводил к увеличению встречаемости больных с галлюцинаторными расстройствами.

Ассоциации развития дискордантных расстройств (всего 26 пациентов) с вариантом генотипа получено не было.

Для больных с наличием моторных и речевых стереотипий (всего 31 больной) характерным было отсутствие в генотипе аллеля Т гена рецептора дофамина D2. (наличие стереотипий у больных с генотипом А2А2 (Т-) - 71%, наличие стереотипий у больных с вариантом генотипа А1А1 (Т+) - 29%, р<0,01).

Больные с вариантом генотипа А1А1 (Т+) значительно чаще имели психопатологические проявления в виде фобических расстройств (всего 41 больной). (46,3% - больные с фобиями из числа всех больных с данным расстройством и аллелем Т+ и 18,8% - больные с отсутствием данного синдрома из числа всех больных без данных расстройств и аллелем Т+, р<0,05). Для больных с генотипом А2А2 (Т-) было характерно отсутствие данного расстройства. (53,7% - больные с генотипом А2А2 (Т-) и наличием фобий и 81,3% больных с генотипом А2А2 (Т-) и отсутствием данных расстройств, р<0,05).

Среди больных с наследственной отягощенностью по шизофрении (всего 17 пациентов) было получено значительное превышение частоты встречаемости варианта генотипа Met-S+C+T+, т.е. варианта генотипа, содержащего все 4 аллеля, в нашем исследовании ассоциированных с шизофренией у детей.


^ Влияние взаимодействия генетической и перинатальной предиспозиции на развитие заболевания и показатели функционирования у больных детской шизофренией.

У больных с родовой травмой и генотипом ValVal (Met-) гена мозгового нейротрофического фактора показатель функционирования больных (GAF) был ниже, чем у больных с отсутствием данных признаков (GAF – 29,8±2,6 у больных с Met-/родовая травма; GAF – 33,2±1,0 у больных с Met+/нет родовой травмы).

Для больных, носителей генотипа Т- (А2А2) рецептора дофамина D2 в присутствии родовой травмы уровень функционирования в психологической, социальной и учебной сферах был значительно ниже, чем у больных с аналогичным генотипом, но в условиях отсутствия внешнего воздействия (27,0±2,3 и 35,1±1,1 соответственно, р<0,01).

В группе лиц - носителей аллеля Met+ значительно чаще выявлялись пациенты с угрозой прерывания беременности (больных с УПБ 45,5%, больных без УПБ 14,3%, р<0,05). В группе носителей аллеля Met- (генотип ValVal) значительно чаще выявлялись больные без указаний на угрозу прерывания беременности (85,7% и 54,5% соответственно, р<0,05).Среди больных, не имевших в анамнезе указаний на угрозу прерывания беременности было значительно больше пациентов с вариантом генотипа Met- (генотип ValVal) (больные с вариантом Met- 85,7%, больные с вариантом Met+ 14,3%, р<0,01).

Присутствие в генотипе варианта Met-S+C+T- и асфиксии в родах явилось неблагоприятной комбинацией и встречалось значительно чаще, чем аналогичный генотип в отсутствие асфиксии в родах (50,0% и 14,6% соответственно, р<0,05).

Результатов взаимодействия таких показателей перинатальной патологии, как анемия во время беременности, гестоз, родовая травма, слабость родовой деятельности, отставание в психомоторном развитии с вариантами генотипа получено не было.


В результате исследования были получены данные о динамической изменчивости детской шизофрении, проявляющейся сложным взаимодействием клинических проявлений, генетических и перинатальных факторов. Для шизофрении с дебютом в детском возрасте важным фактором, модулирующим проявления заболевания, являлась перинатальная патология. Наши результаты подтвердили влияние этого показателя на возраст дебюта шизофрении, снижение показателей функционирования больных.

Рассмотренный нами 20-летний период является оптимальным для наблюдения, оценки динамичности и видоизменения заболевания. Проведенное нами исследование дает основание предполагать, что путем предотвращения развития перинатальной патологии можно регулировать этот динамический процесс.


Выводы.

  1. Выявлено увеличение числа больных с ранней (возраст дебюта до 5 лет) и детской (возраст дебюта 5-10 лет) шизофренией среди лиц, родившихся в период с 1992 – 2002 гг, не сопровождающегося трансформацией клинических проявлений.

  2. Ранняя детская шизофрения ассоциирована с более сильным влиянием перинатальных факторов (преждевременные роды, низкий вес при рождении, экстренное оперативное родоразрешение, задержка психомоторного развития на 1 году жизни).

  3. Перинатальная патология в форме экстренного оперативного родоразрешения и преждевременных родов является фактором, снижающим возраст дебюта заболевания, а родовая травма ухудшает показатели функционирования.

  4. Увеличение частоты встречаемости каждого генотипа, ассоциированного с шизофренией, было выявлено для гена BDNF и гена переносчика серотонина.

  5. Наиболее частый вариант генетической комбинации у больных шизофренией включал все 4 изученных аллеля, ассоциированных с шизофренией, два из которых обладали синергетическим эффектом, (ген BDNF (ValVal) и ген 5-HTR2A, содержащий по крайней мере один аллель С).

  6. Получена ассоциация аллеля S+ гена переносчика серотонина и аллеля С+ гена рецептора серотонина 2А с наличием бредовых расстройств (р<0,01).

  7. Для гена рецептора серотонина типа 2А в присутствии аллеля С и генотипа LL переносчика серотонина получена ассоциация с наличием галлюцинаторных расстройств (р<0,05).

  8. Сочетание ассоциированного с шизофренией аллеля гена дофаминового рецептора, и родовой травмой способствует более выраженному снижению уровня функционирования, чем у больных без родовой травмы.

  9. Наличие угрозы прерывания беременности чаще отмечалось среди лиц - носителей всех четырех генов, содержащих аллели, ассоциированные с шизофренией.

  10. Разработанный в процессе исследования аспект оценки влияния генетических и негенетических факторов может иметь значение для применения программ не только лечения, но и предупреждения развития детской шизофрении.


^ Практические рекомендации:

Полученные результаты находят применение в деятельности психиатрических учреждений, поскольку помогают оптимизировать мероприятия, связанные с вопросами диагностики и профилактики шизофрении с дебютом в детском возрасте. Более ранняя диагностика детской шизофрении будет способствовать раннему назначению адекватной терапии и, следовательно, повышению качества жизни пациентов.


^ Список работ, опубликованных по теме диссертации.


  1. Пахомова С.А., Вильянов В.Б., Голимбет В.Е. Аллельный полиморфизм генов и клинико-анамнестические показатели больных шизофренией детского и подросткового возраста // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2009. - №12. - С. 52-57.

  2. Пахомова С.А., Коровайцева Г.И.,. Вильянов В.Б, Фролова Л.П., Каспаров С.В., Голимбет В.Е., Колесниченко Е.В. Молекулярно-генетическое исследование шизофрении с ранним началом // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2010. - Т.110. - № 2.-66-69.

  3. Пахомова С.А., Вильянов В.Б. Динамика некоторых показателей заболеваемости и эндогенной предиспозиции у больных детской шизофренией, рожденных в период с 1980 по 2002 г.г. в г. Саратове // Актуальные вопросы современной психиатрии, психотерапии и наркологии: сборник научных трудов всероссийской научно-практической конференции . - Пенза. - 2007. - С. - 241-242.

  4. Пахомова С.А. Анализ преморбидных особенностей у больных детской шизофренией, рожденных в период 1985-2002 годов в г. Саратове с учетом наследственного фактора // Аспирантские чтения: материалы межрегиональной конференции. – Саратов. - 2007. – С. 128-129.

  5. Пахомова С.А., Вильянов В.Б. Соотношение показателей экзогенной и эндогенной предиспозиции у больных детской шизофренией с учетом возраста начала заболевания // Областная научно-практическая конференция психиатров, наркологов и психотерапевтов: Материалы конференции. – Саратов. – 2008. – С. 142 – 145.

  6. Пахомова С.А., Вильянов В.Б. Молекулярно-генетическое исследование больных детской шизофренией // Социальные проблемы медицины и экологии человека: сборник научных трудов Всероссийской научно-практической конференции. – Саратов. - 2009. – С. 345-348.

  7. Пахомова С.А., Алексеева Г.Ю. Оценка влияния сезонности рождения и некоторых показателей эндогенной предиспозиции в заболеваемости детской шизофренией // МСЭ и реабилитация в педиатрии: материалы межрегиональной конференции. – Санкт-Петербург. – 2009. – С. 124-127.

  8. Коровайцева Г.И., Пахомова С.А., Шемякина Т.К., Великая Н.В. , Вильянов В.Б., Голимбет В.Е. Исследование генотип-средовых взаимоотношений у больных с ранним началом. // Материалы съезда РОМГ. 15-18 мая 2010 г. Ростов на Дону Медицинская генетика.- 2010. – С. 90-91.

  9. Пахомова С.А., Вильянов В.Б., Голимбет В.Е Ассоциация аллельного полиморфизма генов BDNF, переносчика серотонина, рецептора серотонина типа 2А, дофаминового рецептора D2 с шизофренией детского и подросткового возраста // Материалы конференции «Биологическая психиатрия – клинической психиатрии». 24-25 марта 2010. Москва. Психиатрия №4. – 2010. – С. 42.





Скачать 320,48 Kb.
оставить комментарий
Дата13.10.2011
Размер320,48 Kb.
ТипАвтореферат, Образовательные материалы
Добавить документ в свой блог или на сайт

отлично
  1
Ваша оценка:
Разместите кнопку на своём сайте или блоге:
rudocs.exdat.com

Загрузка...
База данных защищена авторским правом ©exdat 2000-2017
При копировании материала укажите ссылку
обратиться к администрации
Анализ
Справочники
Сценарии
Рефераты
Курсовые работы
Авторефераты
Программы
Методички
Документы
Понятия

опубликовать
Документы

наверх