А. Ю. Тихомиров Н. С. Кутлиахметов icon

А. Ю. Тихомиров Н. С. Кутлиахметов



Смотрите также:
Ю. А. Тихомиров, Е. Н. Трикоз...
Iii международная научная конференция компаративистские чтения...
Н. С. Шерстнев Тихомиров Н. Б., Шелехов А. М...
Ю. А. Тихомиров автор многих фундаментальных исследований в области теории государства и права...
Практический семинар на тему: «актуальные проблемы охраны поверхностных водных объектов»...
Тихомиров О. К. Психология мышления: Учебное посо­бие...
Валерий Тихомиров Легенда о Якутсе...
Ю. А. Тихомиров Административное право и процесс. Полный курс...
Пашинян Г. А., Родин О. В., Тихомиров А. В...
Тихомиров В. П гаспарян М. С., Хрусталев Е. Ю...
Белоусов Е. Г. Введение в выпуклый анализ и целочисленное программирование...
Б. Н. Тихомиров «Образ Христа в творчестве Ф. М. Достоевского»...



страницы:   1   2   3   4   5
скачать
А.А. Фаткуллина

А.Ю. Тихомиров

Н.С. Кутлиахметов

Н.Н. Аслямов

А.Р. Мирхайдаров


Черепно-мозговая травма

в практике

спортивного врача:

клинические проявления, лечение, неотложная помощь, отдаленные последствия




Уфа 2009 г.


Черепно-мозговая травма в практике спортивного врача: клинические проявления, лечение, неотложная помощь, отдаленные последствия (А.А. Фаткуллина, А.Ю. Тихомиров, Н.С. Кутлиахметов, Н.Н. Аслямов, А.Р. Мирхайдаров). – Уфа, 2009, - 95 с.


Авторы:

Фаткуллина Асия Анваровна, кандидат медицинских наук, врач-невролог врачебно-физкультурного отделения ГКБ №10;


Тихомиров Андрей Юрьевич, кандидат медицинских наук, член координационного совета МЗ РБ по спортивной медицине и ЛФК, заведующий врачебно-физкультурным отделением ГКБ №10;


Кутлиахметов Наиль Саитович, заслуженный врач РБ, главный врач Республиканского врачебно-физкультурного диспансера;


Аслямов Наиль Назипович, кандидат медицинских наук, заслуженный врач РФ и РБ, главный врач ГКБ №10;


Мирхайдаров Артур Ратмирович, кандидат медицинских наук, заместитель главного врача по лечебной работе.


^ Список сокращений

АД

-

артериальное давление

АДГ

-

антидиуретический гормон

АК

-

арахидоновая кислота

АКТГ

-

адренокортикотропный гормон

АСП

-

аспартат

БАС

-

боковой амиотрофический синдром

БТШ

-

белки теплового шока

ВАК

-

возбуждающие аминокислоты

ВЧД

-

внутричерепное давление

ГАМК

-

гамма-аминомасляная кислота

ГЛ

-

глутамат

ГЭБ

-

гемато-энцефалический барьер

ДВС

-

диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ИВЛ

-

искусственная вентиляция легких

КТ

-

компьютерная томография

ЛСК

-

линейная скорость кровотока

ОЦК

-

объем циркулирующей крови

ПОЛ

-

перекисное окисление липидов

ПЭТ

-

позитронно-эмиссионная томография

ТКДГ

-

транскраниальная доплерография

ТЧМТ

-

тяжелая черепно-мозговая травма

ФРН

-

фактор роста нервов

ЦВД

-

центральная венозное давление

ЦСЖ

-

церебро-спинальная жидкость

ЧМТ

-

черепно-мозговая травма

ЭЭГ

-

электроэнцефалография

Эхо-ЭС

-

эхоэнцефалоскопия



Эпидемиология

ЧМТ относится к одним из наиболее частых и тяжелых видов травма­тизма и является основной причиной смерти среди лиц молодого и среднего возраста [2]. Ежегодно черепно-мозговые повреждения наблюдаются у 4—5 на 1000 человек в год.

Если частоту ЧМТ принять за 100%, то другие заболевания головного мозга составят соответственно: окклюзия цереб­ральных артерий — 64,3%, эпилепсия — 24,7%, гипертензивная внутриче­репная гематома — 19,8%, опухоль головного мозга — 8,0%, субарахноидальное кровоизлияние5,4% [Kraus J.F. еt аl., 1995].

В крупных городах общая летальность среди всех больных с ЧМТ, доставленных в стационары, достигает 7%, а послеоперационная летальность в группе наиболее тяжело пострадавших (тяжелый ушиб мозга, внутричерепная ге­матома, перелом свода и основания черепа) — 28—32%.

Очевидна и социальная значимость проблемы диагностики и лечения ЧМТ. Пострадавшие с ЧМТ составляют наиболее трудоспособную часть на­селения. Возраст большинства пострадавших от 20 до 30 лет; отмечается так­же незначительное увеличение частоты ЧМТ в возрасте старше 65 лет. По­страдавших мужского пола в 2,5 раза больше, чем женщин. Отмечено, что ЧМТ чаще наблюдается среди лиц с низким экономическим уровнем жизни.

К безусловным факторам риска при ЧМТ любой этиологии относится опьянение— почти у 70% пострадавших с ЧМТ имеются положительные пробы на алкоголь в крови. Ведущими причинами ЧМТ являются автодо­рожный травматизм и бытовая травма, реже — падение и спортив­ная травма. Однако, последний факт не делает спортивный травматизм менее актуальным. В России ведущей причиной ЧМТ является бытовая травма, в развитых экономических странах — автодорожный травматизм.

Патофизиология [2, 15]

Повреждения мозга вследствие ЧМТ разделяют на первичные и вторич­ные. Первичные повреждения обусловлены непосредственным воздействи­ем травмирующих сил на кости черепа, мозговые оболочки и мозговую ткань, сосуды мозга и ликворную систему. Вторичные повреждения не связаны с непосредственным повреждением мозга, но обусловлены по­следствиями первичного повреждения мозга и развиваются в основном по типу вторичных ишемических изменений мозговой ткани.

Имеются внутричерепные и системные причины вторичных ишемических атак. К внутричерепным факторам вторичной ишемии мозга относят­ся внутричерепная гипертензия, отек мозга, ангиоспазм (ангиопатия), гидроцефалия, внутричерепные инфекционные нарушения, судороги, нару­шения регионарного и глобального мозгового кровотока, расстройства нейронального метаболизма, трансмембранный ионный дисбаланс, эксай-тотоксичность (нейротоксичность возбуждающих аминокислот), свободно-радикальные и нейроиммунные клеточные повреждения [22] и т. д. [Smith D.H. et аl., 1995]. Сис­темными причинами являются гипотензия, гипоксия, анемия, гипер- и гипокапния, электролитные расстройства, гипер- и гипогликемия, наруше­ния кислотно-щелочного состояния и воспалительные реакции (так назы­ваемый синдром системного воспалительного ответа).


Первичные повреждения мозга

Аксональное повреждение мозга. Повреж­дение аксонов наблюдается при любой ЧМТ во время прямого воздействия повреждающего фактора. Диффузное аксональное поврежде­ние вследствие разрывов аксонов при движении мозга внутри полости че­репа в результате травмы возникает по механизму "ускорение—торможе­ние" с элементами ротации. Впервые диффузное аксональное повреждение мозга описано в 1956 г. S.L.Strich.


^ Типы диффузного аксонального повреждения мозга

[Adams J. Н., 1989]

I тип

аксональные повреждения в белом веществе обоих полушарий большого мозга, мозолистом теле, мозговом стволе и мозжечке

II тип

дополнительно к описанным изменениям имеются локальные повреждения в мозолистом теле

III тип

в дополнение к перечисленным изменениям имеются локаль­ные повреждения в дорсолатеральных участках ростральных отделов моз­гового ствола


^ Основные направления ускорения, при которых возникают

диф­фузные аксональные повреждения

[Gennarelli et аl., 1985]:

• сагиттальное ускорение — наиболее часто приводит к диффузному аксональному повреждению и, как правило, I типа;

• ускорение в коронарной плоскости (латеральное смещение) — также является частой причиной возникновения диффузного аксонального повреждения мозга;

• косое ускорение — сочетает первые два вида ускорений.


Вследствие этого происходит перемеще­ние более подвижных полушарий головного мозга относительно фиксиро­ванного мозгового ствола, что приводит к натяжению и скручиванию длинных аксонов, связывающих кору большого мозга с подкорковыми структурами и мозговым стволом. Нарастающая на протяжении 6-12 ч дезорганизация нейрофиламентного скелета и мембраны аксонов приводит к нарушению аксоплазматического тока, временной блокаде возбуждения, а в последующем — к лизису и валлеровской дегенерации волокон. При этом повреждаются сопровождающие аксоны мелкие сосуды, что при­водит к петехиальным кровоизлияниям в белом веществе. Результатом диффузного повреждения аксонов является разобщение коры большого мозга от подкорковых структур и мозгового ствола. В результате описанных механизмов повреждения последовательно про­исходят следующие изменения ретракция и разрыв аксонов с выходом аксоплазмы из нейрона (в 1-е часы и сутки после травмы), далее формируется большое число микроглиальных отростков как реакция астроцитов (в тече­ние нескольких дней и недель) и демиелинизация проводящих путей в бе­лом веществе (в течение нескольких недель и месяцев).

О диффузном аксональном повреждении мозга можно думать при развитии комы (особенно продолжительной) после травмы, а также по наличию высокой летальности и формированию тяже­лых последствий после перенесенной ЧМТ. Больные с диффузными по­вреждениями мозга тяжелой степени, у которых не наблюдается формиро­вания внутричерепных гематом, составляют 50 % от общего числа постра­давших с тяжелой ЧМТ. Среди погибших вследствие тяжелой ЧМТ в 35% имеются признаки диффузного аксонального повреждения.

Менее тяжелая травма также сопровождается аксональным по­вреждением мозга, но без локальных изменений в мозговой ткани и сосу­дах мозга. Первичное аксональное повреждение является причиной резидуальных нейропсихологических нарушений после легкой травмы и нейропсихологического дефицита, развивающегося вследствие повторных травм головы.

^ Очаговые ушибы и размозжения головного мозга возникают вследствие непосредственного локального воздействия травмирующего агента на голову (контактная травма) и часто сопровождаются переломами костей свода и основания черепа. Ушибы-размозжения представлены локальными повреждениями мозговой ткани в области удара или противоудара, вследствие "скольжения" мозга при ротационной травме по внутренней поверхности черепа, кровоизлияний в области подкорковых структур. Однако механизм образования очагов ушиба-размозжения головного мозга гораздо сложнее, чем простое представление о контактной травме. Возникновение очагов размозжения мозга в области приложения удара хорошо объясняется механической теорией ушибов — повреждения мозга возникают в том месте, где имелся контакт действующей силы с мозгом, в непосредственной близости к костным структурам, колебания которых наносят значительные повреждения прилежащей ткани мозга и его сосудам. Далее, вследствие развивающегося ангиоспазма возникают ишемические изменения, отек мозговой ткани, ее некроз, диапедезные кровоизлияния. Появляются элементы эндогенной интоксикации, вызы­ваемой гиперреактивностью протеолиза, накоплением вторичных эндоток­синов пептидной природы, системным нарушением гомеостаза. Подобные нарушения возникают после ишемии вследствие нарушение мозгового кровообращения. Отмечается нарастание концентрации перекисных со­единений липидов параллельно с подавлением антиоксидантной актив­ности. Эти изменения сопровождаются нарушением ультраструктуры ми­тохондрий клеток мозга и нарушением энергетического обмена [Промы­слов М. Ш., 1993].

Вследствие ротационных движений мозга или смеще­ния его массы по инерции на противоположной стороне образуются очаги вакуума и отрицательное давление, действующее в течение 1/700—1/1000 с, вызывая в тканях образование полостей с последующим их спадением по мере нормализации давления (кавитация) [Лебедев В. В., Крылов В. В., 1998]. Согласно этой концепции, в месте противоудара, в основном в лобной и височной областях, вследст­вие изменения конфигурации черепа создается отрицательное давление. Поэтому в первую очередь в текущей жидкости возникают пузырьки газа (участки значительного разряжения), которые способны к неограниченному росту. Учитывая, что наиболее текущей жидкостью в мозге является кровь, следует полагать, что кавитационные пузырьки прежде всего появляются в крови. Перемещаясь с потоком крови в область более высокой плотности, пузырьки создают гидродинамическую ударную волну, которая и разруша­ет стенку сосуда в той или иной степени. В зависимости от степени и рас­пространенности поражения сосудистой стенки в пораженных сосудах воз­никают нарушения кровообращения. Следствием этого являются ишемия мозга, его отек, диапедезные кровоизлияния. Травматические гемангиопатические ишемические изменения возникают через несколько часов и су­ток после травмы и могут иметь тенденцию к распространению, вызывая явления масс-эффекта, требующие хирургического вмешательства.

Механизмы развития ушиба мозга по типу противоудара могут иметь место и при возникновении локальных повреждений мозга при эффектах "скольжения" мозга в полости черепа и при возникновении очагов повреж­дений в подкорковых структурах. Наиболее значимой для практики явля­ется классификация ушибов головного мозга, основанная на оценке степе­ни деструкции мозговой ткани и выраженности геморрагического компо­нента в области ушиба по данным КТ исследований [Корниенко В. Н. и др., 1987].


Вторичные повреждения мозга

Внутричерепные факторы вторичного повреждения головного мозга

^ Цереброваскулярные изменения. Цереброваскулярные измене­ния, возникающие вследствие ЧМТ, сочетают комплекс изменений, вклю­чающий нарушения реактивности сосудов мозга и расстройства ауторегуляции мозгового кровообращения. Следствием несоответствия мозгового кровообращения метаболическим потребностям являются ишемические изменения мозга. Расстройства ауторегуляции при ЧМТ приводят к повы­шенной восприимчивости мозга к ишемии. Нарушается способность сосу­дов мозга к компенсаторному изменению тонуса в ответ на колебания ар­териального давления, изменению содержания кислорода, угольной кисло­ты (углекислоты) и уровня гемоглобина.

N. Dеагdеп (1998) выделяет три. возможные причины ишемии мозга при ЧМТ: недостаточность притока крови, дефицит кислорода и субстратов в артериальной крови, неспособность мозга утилизировать кислород. Ука­занные факторы являются причиной повторяющихся ишемических атак у пострадавших с ЧМТ, которые могут приводить к глубоким функциональ­ным и метаболическим нарушениям в мозге.

Сосудистый спазм при ЧМТ возника­ет вследствие воздействия крови и продуктов ее распада на артерии. Он развивается у 5—19% пострадавших и зависит от интенсивности кровоиз­лияния в базальные цистерны и сроков проведения исследования (чаще спазм развивается в конце 1-й — начале 2-й недели после травмы). Очаго­вая неврологическая симптоматика обычно соответствует зоне ангиоспазма, что подтверждает влияние возникающей ишемии мозга на течение ЧМТ.

^ Нарушения ликвороциркуляции. Нарушения ликвороциркуляции при острой ЧМТ возникают вследствие нарушений оттока ЦСЖ. Чаще затруднения оттока обусловлены блокадой ликворных путей сгустка­ми крови в базальных цистернах, в области водопровода мозга, III, IV же­лудочках, межжелудочковом отверстии, срединной апертуре IV желудочка и латеральной апертуре IV желудочка, а также деформацией желудочков вследствие дислокационного синдрома (латеральной дислокации, на уров­не намета мозжечка или большого затылочного отверстия). Развитию гидроцефалии способствует (а иногда являются единственной причиной) мас­сивное конвекситальное кровоизлияние, также затрудняющее циркуляцию ЦСЖ.

Нарушения ликворооттока сгустками крови на основании мозга, на уровне водопровода, IV желудочка или вследствие дислокации на уровне большого затылочного отверстия сопровождаются развитием симметрич­ной окклюзионной гидроцефалии. Ухудшение резорбции ЦСЖ наряду с нарушением ликворооттока приводит к интерстициальному отеку. Окклюзионная гидроцефалия явля­ется одной из причин быстрого и значительного повышения ВЧД.

^ Отек мозга. Отек мозга, возникающий при ЧМТ, чаще вазогенный, а при развитии ишемии мозга и цитотоксический. Вазогенный отек возникает вследствие нарушения проницаемости ГЭБ и проникновения плазмы крови (ее коллоидных компонентов, электролитов, прежде всего Na в мозговую ткань. Экссудат располагается экстрацеллюлярно и распростра­няется по внеклеточным пространствам. Вследствие повышения коллоид­но-осмотического давления межклеточной жидкости происходит переме­щение воды из сосудистого русла в межклеточное пространство. Развитие отека мозга является универсальной реакцией мозга в остром периоде ЧМТ. Отек может быть локальным, полушарным, диффузным; сопровождается увеличением ВЧД.

^ Изменение внутричерепного давления. Повышение ВЧД при ЧМТ может возникать по разным причинам. Тяжелая ЧМТ часто со­провождается повышением ВЧД, которое в норме составляет 0—10 мм. рт.ст. (0—136 мм вод. ст.). Повышение ВЧД при ЧМТ свыше 20 мм рт. ст. являет­ся характерным для тяжелого повреждения мозга и наблюдается у 50—75 % больных, находящихся в коме. Внутричерепная гипертензия развивается у 50 % пострадавших с внутричерепными гематомами и очагами ушиба-размозжения мозга и у каждого третьего больного с диффузным аксональным повреждением мозга.

Основными механизмами повышения ВЧД является появление острого развития объемных образований в виде внутричерепных гематом, очагов ушиба-размозжения головного мозга, обычно в сочетании с зоной перифокального, полушарного или диффузного отека мозга, окклюзионной гидроцефалией. Внечерепными факторами повышения ВЧД при ЧМТ явля­ются артериальная гипотония, гипоксия, гипоксемия, гипо- и гиперкапния, нарушения электролитного гомеостаза и др.

^ Дислокационный синдром. В связи с наличием жестких анато­мических внутричерепных образований (намет мозжечка, серп большого мозга), разделяющих полость черепа на отдельные участки, остро возни­кающий объемный травматический очаг, сопровождающийся повышением ВЧД, приводит к градиентам давления (межполушарному, супра-, субтенториальному, краниоспинальному и т. д.). По мере исчерпания резервных гемо- и ликвородинамических механизмов происходит смещение и дефор­мация различных участков мозга, затем их вклинение и ущемление.

При боковой дислокации (вследствие появления градиента давления между полушариями) происходит смещение срединных структур мозга и поясной извилины под серп большого мозга. Передняя мозговая артерия перемещается за среднюю линию и ущемляется нижним краем серпа, на­рушаются кровоснабжение и венозный отток от ущемленной части мозга, что приводит к развитию ишемии и последующему некрозу ущемленной части мозга. Боковая дислокация наблюдается при формировании гематом или очагов ушиба одного из полушарий или при развитии отека одного из полушарий большого мозга. При боковой дислокации возникает характер­ная деформация желудочков мозга — на стороне компрессии боковой желудочек сжимается, на противоположной — расширяется, а вследствие сдавления и смещения водопровода мозга, нарушения ликворооттока через межжелудочковое отверстие возникает окклюзионная гидроцефалия, усу­губляющая дислокационные процессы.

При дислокации на уровне намета мозжечка происходит смещение парагиппокампальной извилины в тенториальное отверстие, вследствие, чего сдавливается, а затем и ущемляются мост, парагиппокампальная из­вилина и глазодвигательный нерв (III). Противоположная часть мозгово­го ствола прижимается к ригидному краю намета мозжечка и повреждается, что клинически проявляется гомолатеральной пирамидной симпто­матикой. Височно-тенториальное вклинение возникает при появлении гематомы или формировании очагов деструкции в одном из полушарии большого мозга, располагающихся ближе к основанию черепа. А при по­ражении височной доли развитие височной тенториальной дислокации является характерным. При выраженной дислокации в тенториальное от­верстие ущемляются задняя мозговая артерия и перфорантные артерии ее начального сегмента, кровоснабжающие мозговой ствол. Нарушается ве­нозный отток по базальным венам (Розенталя) и большой мозговой вене. Вследствие гемодинамических изменений возникают очаги ишемии, нек­роза и вторичного кровоизлияния в мозговой ствол и затылочную долю. Височно-тенториальное сдавление может быть симметричным при очагах повреждения обеих височных долей. Тогда не возникает смещения сре­динных структур мозга, а его дислокация совершается в аксиальной плоскости (аксиальная дислокация). Такая дислокация сопровождается симметричной гидроцефалией за счет нарушения ликворооттока по во­допроводу мозга и по базальным цистернам (реже) или сдавлением желу­дочков вследствие диффузного отека (чаще). Возникающая при этом ишемия мозгового ствола протекает особенно злокачественно вследствие дисфункции жизненно важных центров. Дислокация в большое затылоч­ное отверстие наступает при развитии краниоспинального градиента дав­ления, возникающего при формировании очага поражения в структурах задней черепной ямки. Такая дислокация характеризуется смещением миндаликов мозжечка в большое затылочное отверстие и ущемлением продолговатого моста с нарушением его кровоснабжения. При вклине­нии миндалин вследствие нарушения оттока ЦСЖ развивается симмет­ричная гидроцефалия, включая расширение боковых желудочков, водо­провода мозга, III и IV желудочков. Реже наблюдается смещение червя мозжечка в вырезку намета мозжечка, тогда возникает так называемая восходящая деформация мозга.

Дислокационный синдром при тяжелой ЧМТ чаще сочетает в себе все описанные виды деформации, выраженность каждой из которых может быть различной и зависит от локализации, распространенности патологического процесса и быстроты его формирования. Кроме перечисленных видов дислокации может наблюдаться аксиальное смещение головного мозга вследствие появления градиента давления по аксиальной оси. При подобной дислокации отмечается симметричное вытеснение ЦСЖ из базальных цистерн обоих полушарий большого мозга (прежде всего из опоя­сывающей и пластинки крыши среднего мозга), цистерны большой мозго­вой вены, препонтинной цистерны и цистерн мостомозжечкового угла. Миндалины мозжечка смещаются в большое затылочное отверстие и, ущемляясь, сдавливают продолговатый мозг. Чаще подобная дислокация возникает при обширных очагах поражения лобных долей при диффузном отеке мозга, сопровождающемся сдавлением желудочковой системы.


^ Внечерепные факторы вторичного повреждения головного мозга

Артериальная гипотензия. Эпизоды артериальной гипотензии мо­гут возникнуть в любой период ЧМТ. Гипотензия, развивающаяся в тече­ние первых 72 ч после травмы, обычно обусловлена гиповолемией вследствие кровопотери чаще у пострадавших с сочетанной ЧМТ. При сдавлениях голов­ного мозга на фоне артериальной гипотензии летальность увеличивается в 2—3 раза |Гайтур Э. И., 1999]. Снижение систолического давления ниже 90 мм рт.ст. у больных с ЧМТ является критическим.

Артериальная гипотензия в сочетании с низким ЦВД у пострадавших с ЧМТ является следствием кровопотери (сопровождается тахикардией и по­холоданием кожных покровов) или спинального шока (сопровождается брадикардией и теплой кожей). Артериальная гипотензия в сочетании с высоким ЦВД у пострадавших с ЧМТ бывает при острой левожелудочковой недостаточности, напряженном гемо-, пневмотораксе, ушибе сердца, или гемоперикарде, тромбоэмболии легочной артерии [Качков И. А. и др., 1999].

Гипоксия. Гипоксия при ЧМТ может быть ишемической, гипоксической и анемической. Ишемическая гипоксия развивается вследствие значительного повышения ВЧД или снижения системного артериального давления, что сопровождается уменьшением церебрального перфузионного давления. Регионарная гипоксия возникает вследствие ангиоспазма или тромбоза одной из магистральных артерий мозга, нарушений мозгового кровообращения вследствие дислокационного синдрома (в бассейне перед­ней мозговой артерии при боковой дислокации или в бассейне задней моз­говой артерии при височно-тенториальной дислокации).

Гипоксическая гипоксия возникает в результате обструкции дыхатель­ных путей из-за аспирации крови, содержимого желудка, торакальной травмы (гемо-, пневмоторакс, ушиб легкого, множественный перелом ребер с флотацией грудной клетки), респираторного дистресс-синдрома взрослых, пневмонии, синдрома жировой эмболии, неврогенного отека легких.

Анемическая гипоксия развивается из-за кровопотери при сочетанной травме.

Гипоксия при ЧМТ является крайне неблагоприятным прогностическим фактором. Критическим порогом развития гипоксии является снижение РаО2 ниже 60 мм рт. ст. Гипоксия приводит к возникновению внутричерепной гипертензии или усугубляет ее. Особенно неблагоприятным является сочета­ние гипоксии и артериальной гипотензии. При артериальной гипотензии инфаркты мозга чаще образуются в зонах смежного кровоснабжения мозга. а при гипоксии развиваются диффузные ишемические поражения в виде кортикальной атрофии у выживших пациентов [Гайтур Э. И., 1999].

^ Гиперкапния и гипокапния. Гиперкапния развивается при об­струкции дыхательных путей, вызывает дилатацию сосудов мозга и повы­шение ВЧД. Гипокапния при ЧМТ чаще связана с гипервентиляцией (уча­щением собственного дыхания пострадавшего или с лечением внутриче­репной гипертензии путем проведения ИВЛ).

При ЧМТ опасность гипокапнии заключается в уменьшении объемного кровотока вплоть до развития ишемии. Гиперкапния с РаСО2 >45 мм рт.ст. и гипокапния < 30 мм рт. ст. являются критическими и требуют экстренной диагностики и поэтапного восстановления нормального уровня РаСО2. Использование гипокапнии возможно только для борьбы с внутричереп­ной гипертензией (при невозможности ее устранения с помощью осмодиуретиков или оперативного пособия). Проведение так называемой умерен­ной гипервентиляции с целью снижения ВЧД у большинства пострадавших является неоправданным.

^ Гипернатриемия и гипонатриемия. Нарушения натриевого обмена являются причиной вторичных повреждений мозга при ЧМТ вследствие их влияния на перфузию мозга, ВЧД, функционирование ней­ронов. В остром периоде ЧМТ может возникать состояние гипоосмолярности в связи с избыточной или несбалансированной секрецией АДГ. Гиперосмолярные состояния чаще наблюдаются при неадекватном применении натрийуретиков и маннитола.

Гипертермия. Гипертермия при тяжелой ЧМТ возникает довольное часто и может быть следствием поражения центральных механизмов терморегуляции с высвобождением цитокинов в ткани мозга в ответ на травму или на вне- и внутричерепные гнойно-воспалительные осложнения [Muller J.D. et аl., 1995]. Повышение температуры сопровождается увеличением метаболических потребностей мозга и может усугублять развитие отека мозга и внутричерепной гипертензии.

^ Нарушения углеводного обмена. Высвобождение АКТГ и инициация кортикостероидами глюконеогенеза с развитием гипергликемии являются ответной гипофизарной реакцией на тяжелую ЧМТ. Центральная стимуляция надпочечников приводит к высвобождению катехоламинов, которые усиливают гипергликемию и как следствие лактатацидоз.

ДВС-синдром. Тканевый тромбопластин, который в больших коли­чествах находится в субфронтальной и передней височной коре, и тканевый активатор плазминогена, находящийся в сосудистых сплетениях и оболочках мозга, при разрушении мозговой ткани могут попасть в систем­ный кровоток, вследствие чего развивается ДВС-синдром. Множествен­ный микротромбоз усугубляет полиорганную недостаточность в виде на­растания респираторного дистресс-синдрома взрослых, почечной, печеночно-почечной недостаточности и панкреатита. Нарушения коагуляции могут привести к отсроченным внутримозговым гематомам.


^ Современные представления о патогенезе необратимых повреждений нервных клеток при черепно-мозговой травме

(статья В.А. Розанов, В.А. Цепколенко, Л.Э. Клаупик) [28]

Проблема травматических повреждений центральной нерв­ной системы остается чрезвычайно актуальной. По данным конца 90-х годов, в бывшем СССР число пострадавших от че­репно-мозговой травмы (ЧМТ) различной степени тяжести со­ставляло не менее 1,2 млн. человек, в том числе от тяжелой ЧMT (ТЧМТ) не менее 100 тыc. человек [36]. В ряде монографий, вышедших в последнее время вопросы патогенеза необратимых нарушений нервной ткани после ЧМТ различной степени тяжести освещены лишь в общем плане [14, 20, 31, 34]. Монографии, целиком посвященные патофизиологическим и биохимическим механизмам, лежащим в основе очаговых и диффузных повреждений мозга при ЧМТ, отражают уровень развития науки на период издания [11, 24, 26, 32].

Все это является основанием для данного обзора, цель которого — представить современные тенденции развития науки в области патогенеза необратимых повреждений нервных клеток при краниоцеребральных травмах. Ведущими патогенетическими синдромами при ЧМТ являются гипоксия и локальная ишемия мозга, имеющие свои особенности на различных этапах его травматической болезни [11, 20, 24, 31, 32, 34]. Это переводит обсуждение данного вопроса в плоскость гипоксического (ишемического) повреждения нейроструктур с учетом специфики травмы как этиологического фактора. В последние годы в этой проблеме интенсивно разви­вается ряд новых аспектов, в частности такие, как роль свободнорадикальных процессов [22], медиаторов воспаления, ионов Са2+ и возбуждающих аминокислот (ВАК), значение газообразных медиаторов, участие генетических механизмов. Основные позиции науки в вопросе патогенеза необратимых нарушений нейронов при ЧМТ остаются неизменными. В общем виде они сведены нами в упрощенную схему (рис. 1). Дальней­ший материал призван раскрыть современные тенденции в по­нимании механизмов развития перечисленных патологических процессов. При этом важно подчеркнуть, что гипоксия и ише­мия, обусловленные как системной гипотензией, так и гипоперфузией мозга иного генеза, перекисное повреждение, нейродеструктивные эффекты ионов Са2+, ВАК и др. рассматриваются как вторичные явления, определяющие ухудшение вы хода пациентов и часто возникающие не только при тяжелой, но и при умеренной и легкой ЧМТ [51, 70]. Это определяет отношение к этим процессам как к основным мишеням патогенетически обоснованной медикаментозной терапии.

Рис. 1. Упрощенная схема патогенеза гипоксического повреждения мозга при ТЧМТ.


^ Мозговой кровоток и энергетический метаболизм мозга при ЧМТ. В связи с внедрением новых методов исследований (интрацеребральная полярография, ядерный магнитный резонанс, допплеровская ультрасонография, ближняя инфракрасная спектроскопия, позитронно-эмиссионная томография — ПЭТ) появилось много новых экспериментальных и клинических данных, касающихся таких традиционных и важных аспектов нейротравмы, как состояние кровотока, динамика метаболиз­ма кислорода и глюкозы, интенсивность энергообмена, микро­циркуляция. В частности, показано, что у пациентов с тяжелой и умеренной ЧМТ общая площадь повреждений, выявляемая по данным локальной утилизации глюкозы с помощью ПЭТ, примерно втрое превышает площадь повреждений по данным компьютерной томографии [44]. Использование ауторадиографии с меченой 2-дезокси-D-глюкозой подтвердило, что непосредственно после ЧМТ у крыс в зоне удара в коре наблюдается значительное (на 55%) повышение метаболизма глюкозы, сопровождающееся аналогичным повышением в гиппокампе, особенно в полях CA1 и СА3 [57]. Через 30 мин после травмы интенсивность метаболизма глюкозы начинает снижаться, через 6 ч она составляет 70% от контроля и сохраняется на сниженном уровне дo 10-х суток наблюдения. В то же время сразу после травмы мозговой кровоток быстро снижается, достигая в прилежащих к травмированным участкам регионам ишемического уровня. Через 24 ч кровоток в основном нормализуется, оставаясь сниженным в зонах угнетения метаболизма глюкозы [57]. Эти данные подчеркивают значение такого фактора, как - несоответствие кровотока и метаболизма (потеря ауторегуляции) в мозге при травме [8]. С использованием ПЭТ показано, что в мозге экспериментальных животных и пациентов с ТЧМТ ранняя гипергликолитическая реакция сменяется депрессией метаболизма глюкозы, однако если у крыс эти сдвиги занимают по времени часы и дни, то у людей — соответствен­но дни и месяцы [39]. При использовании нескольких незави­симых методов мониторинга кислородного баланса в мозге у травмированных пациентов подтверждены данные о линейной зависимости между насыщением ткани мозга кислородом и системным АД [62]. В работе [54] на модели локальной ишемии мозга четко продемонстрированы глубокие различия меж­ду зоной инфаркта, где наблюдается быстрое и критическое снижение метаболизма глюкозы, и "реактивной" зоной, где на­блюдается резкий гиперметаболизм в течение первых 1,5 ч после инфаркта, который затем сменяется гипометаболизмом, причем выраженность ацидоза в обеих зонах близка. Это сопровождается повышением продукции лактата и развитием ацидотического состояния [48, 81]. Все это характеризует тяжесть гипоксии мозга после травмы, которая приобретает ор­ганный характер, быстро охватывая мозг в целом [56].


^ Роль свободнорадикальных процессов в повреждении мозга при ЧМТ

Большой экспериментальный и клинический материал свидетельствует о том, что активация свободнорадикаль­ных процессов, имеющая лавинообразный характер и сопря­женная с перекисным окислением липидов (ПОЛ) биомембран, сопровождает все патологические процессы, в основе которых лежит гипоксия. Основными индукторами свободных радикалов в тканях являются ионы двухвалентного железа, ферментные системы окисления катехоламинов, ксантиноксидаза, избыток восстановленного убихинона при гипоксической блокаде дыхательной цепи и др. [4]. Следует подчеркнуть, что головной мозг, исключительно богатый липидными образованиями, особенно чувствителен к активации ПОЛ [20].

Оценка интенсивности окислительного стресса возможна по маркерам ПОЛ и по данным непосредственного измерения уровня свободных радикалов. При экспериментальной травме показана значительная активация ПОЛ в ткани головного моз­га, оцениваемая по традиционным маркерам [5]. Активации ПОЛ способствуют интенсификация липолиза и выброс кате­холаминов в результате травматического стресса [3, 33]. Ре­зультаты непосредственного измерения уровня свободных ра­дикалов подчеркивают значение динамики наблюдения. Так, в работе [53] с использованием в качестве ловушки салицилатов и метода хемилюминесценции на модели компрессионной ЧМТ показано повышение уровня гидроксильного радикала уже через 5 мин после травмы на 62%, которое снижалось к 60-й минуте наблюдения. Это сопровождалось значительным (на порядок) увеличением экстравазации красителя голубого Эванса, что свидетельствует о повышении проницаемости гематоэнцефалического барьера. В работе [49] с использованием электродов, покрытых цитохромом С, также продемонстрирован быстрый подъем супероксидного сигнала после экспери­ментальной ЧМТ, который снижался в течение 10 мин. На модели ишемии мозга показано значительное снижение уровня свободных радикалов в момент ишемии, которое сменялось 5—6-кратным повышением в первые часы реперфузии [52].

В литературе последних лет приводятся данные о значении специфических для нейротравмы механизмов индукции свободнорадикальных процессов. К ним относится механизм, связанный с освобождением ионов железа (мощного активатора образования свободных радикалов) из состава гемоглобина и других высокомолекулярных хелатированных форм. В частности показано, что уровень низкомолекулярного железа в ткани мозга при ишемии существенно (на 35%) возрастает, причем явления лактацидоза приводят к еще большему повы­шению уровня железа вследствие его вытеснения из состава высокомолекулярных комплексов [76].

Второй чрезвычайно важный механизм связан с повреж­дающей ролью избыточных концентраций внутриклеточного Са2+ и освобождением арахидоновой кислоты (АК) из состава фосфолипидов биомембран. Перегрузка нейронов ионами Са2+ приводит к активации фосфолипазы А2, вследствие чего происходит отщепление полиненасыщенной АК из положения 2 в молекулах фосфолипидов [65]. Последующие превращения АК под воздействием циклооксигеназы приводят к образованию целого семейства биологически активных соединений (простагландинов, тромбоксанов), которые вносят вклад в развитие воспалительных явлений при травме, а сам процесс превращения ее в гидрокси-, гидропероксиформы и в лейкотриены связан с генерацией свободных радикалов [45]. Таким образом, механизмы активации ПОЛ в мозге при травме много­образны.

В значительной части работ, посвященных данному аспекту патогенеза ЧМТ, значение свободных радикалов в "доповреждении" мозга при травме подтверждается терапевтической эффективностью различных антиоксидантов и блокаторов входящего тока кальция [67, 82].

^ Роль нарушений гомеостаза Са2+ и системы возбуждающих аминокислот

В настоящее время эта проблема находится в центре внимания в связи с ключевой ролью ионов Са2+ в регуляции нейрофизиологических и нейрохимических процессов в мозге. Са служит мессенджером в важнейших процессах в клетках и их мембранных системах, регулируя синаптическую секрецию медиаторов и активность множества ферментных систем [80]. Физиологические функции Са обеспечиваются при поддержании очень низких концентраций внутри клеток (порядка 10-8—10-9М), в то время как экстрацеллюлярная его концентрация составляет около 10-3М. Са поступает в клетку через систему потенциалзависимых и хемиуправляемых каналов, агонистами рецепторов последних являются возбуждающие аминокислоты глутамат (ГЛ) и аспартат (АСП). Удале­ние Са из клетки против градиента концентраций осуществляется Ca-Na-антипортером за счет энергии трансмембранного градиента Na+, поддерживаемого энергетическими ресурсами клетки. При гипоксии—ишемии (травме) гомеостаз Са вслед­ствие энергетического дефицита нарушается [43, 73]. Гипоксическая деполяризация нейронов активирует поток Са2+ в клет­ку через потенциалзависимые каналы. Вход Са2+ в клетку сти­мулирует выброс ВАК, которые через различные типы рецеп­торов (NMDA, каинатные и квисквалат/АМРА-рецепторы) стимулируют входящий ток Са2+ и Na+ [64, 80]. Эти явления усиливают деполяризацию, замыкая "порочный круг".

Внутриклеточные системы обладают несколькими меха­низмами для секвестрации и связывания Са при повышении его концентрации. К ним относятся система Са-связывающих белков, транспорт Са2+ внутрь митохондрий, накопление в синаптических везикулах, связывание с фосфолипидами мем­бран. Однако емкость этих систем ограничена, и при прогредиентном течении указанных процессов внутриклеточная концентрация Са2+ начинает расти [73, 80]. Повышенные концентрации внутриклеточного Са2+ запускают ряд патологических явлений внутри клетки, в частности липолиз (фосфолипаза А2), протеолиз, активацию протеинкиназ с усилением фосфорилирования различных структурных белков и белков-фермен­тов, дезагрегацию цитоскелета. Опосредованно, через актива­цию цикла АК, Са2+ стимулирует развитие окислительного свободнорадикального стресса [80].

ВАК-кальциевая гипотеза повреждения нейронов при травме и гипоксии—ишемии мозга находит свое достаточно полное подтверждение в экспериментальных и клинических исследованиях. Так, после дозированной ЧМТ (метод водной перкуссии) показано увеличение внеклеточных концентраций ГЛ и АСП в зоне ушиба [50]. Агонисты NMDA-рецепторов вызывают отчетливые цитотоксические эффекты на срезах гиппокампа [83], а антагонисты этих же и других типов ВАК-рецепторов дают хорошие экспериментальные и клинические защитные эффекты при травмах мозга [42, 68]. С использова­нием чувствительной флюориметрической техники показано усиление входа Са2+ в клетку с повышением его внутриклеточ­ных концентраций в мозге при ишемических состояниях [75]. Многочисленные исследования свидетельствуют об эффектив­ности блокаторов кальциевого входа при травме и ишемии мозга [38, 41, 59, 64].

Нарушения гомеостаза ВАК и Са2+ являются ведущим ме­ханизмом распространения метаболических нарушений от зо­ны ушиба-размозжения к близлежащим участкам. Так, в рабо­те [61] с использованием метода микродиализа четко проде­монстрирована диффузия ГЗТ непосредственно из зоны удара по межклеточным пространствам за пределы области видимых морфологических нарушений. В области, прилежащей к зоне травмы в ткани мозга кроликов, выявлена активация Са-зависимых протеиназ, участвующих в деградации субъединиц тубулина — главного структурного белка микротрубочек нейронов [38]. Показано снижение концентрации в целом мозге белко­вых компонентов цитоскелета при локальной эксперименталь­ной травме [86].

Кроме перечисленных явлений, Са2+ и ВАК при травме принимают активное участие в продукции газообразных медиаторов NO и CO. Кроме того, нарушения гомеостаза Са2+ являются пусковым механизмом экспрессии ряда генов и синтеза биологически активных белков, Имеющих отношение как к "доповреждению", так и к репарации гипоксических наруше­ний [63].

^ Роль газообразных медиаторов

В последние годы большое внимание уделяется газообразному NO. Это соединение обра­зуется из аргинина под действием конститутивного фермента NO-синтетазы, найденного в васкулярном эндотелии. Интерес к NO связан с его ролью в вазодилатации [71]. Накапливаются многочисленные данные о том, что недостаточная продукция NO может играть роль в патогенезе вазоспазма в миокарде и мозге. Конститутивная NO-синтетаза обнаружена непосредст­венно в нейронах. По имеющимся данным, NO здесь участвует в передаче сигнала на растворимую гуанилатциклазу, влияя тем самым нa нейротрансмиссию [71, 77]. Однако эффекты NO двойственны: с одной стороны, он выступает как важный фактор зашиты мозга и миокарда при васкудярной патологии, с другой — как индуктор окдидативного стресса. Эта роль NO связана с активностью другой NO-синтетазы — индуцибельной, найденной преимущественно в макрофагах [71].



Рис. 2. Развернутая схема патогенеза необратимых повреждений мозга при травме, гипоксии и ишемии с учетом компенсаторных механизмов и ауторегуляции.


В ряде исследований показано, что оба механизма (как по­зитивный защитный, так и негативный повреждающий) имеют место при ишемии головного мозга. В частности, показана роль NO в регуляции мозгового кровотока [37] и индукция синтеза NO макрофагами в мозге при ишемии, обусловленной клипированием средней мозговой артерии [58, 60]. На модели экспериментальной ЧМТ показано, что экспрессия индуцибельной NO-синтетазы в гладкомышечных и эндотелиальных клетках мозговых микрокапилляров наблюдается в перитравматической зоне уже через 2 ч после травмы, через 24 и 43 ч индукцией фермента в сосудистом звене в контралатеральной зоне. Наблюдались также NO-синтетазопозитивные клетки в периваскулярных пространст­вах (предположительно, вследствие инфильтрации макрофага­ми), а также в полях CA1 и СА3 гиппокампа, причем эти явле­ния соответствовали по времени периоду посттравматической гиперемии мозга [46].

Повреждающее действие NO связано с его взаимодействи­ем с супероксид-радикалом с образованием пероксинитрила и всплеском продукции гидроксил-радикала. Поэтому ингибирование индуцибельной NO-синтетазы приводит к защитному эффекту при ишемии мозга [58, 60]. В связи с тем, что NO ак­тивирует растворимую гуанилатциклазу с образованием cGMP, который индуцирует множество клеточных реакций, включая открытие катионных каналов и фосфорилирование белков, NO может служить дополнительным пусковым фактором Са-зависимого выброса ВАК. С другой стороны, активация рецеп­торов ВАК является фактором, стимулирующим продукцию NO [40]. Таким образом, NO вносит свой вклад в повреждение мозга при гипоксии и ишемии, создавая еще один "порочный круг" и поддерживая явления, ведущие к нейродегенерации.

Аналогично NO, другой газовый медиатор - СО, который образуется в результате гемоксигеназной реакции, является активатором гуанилатциклазы. По-видимому, он также вносит вклад в высвобождение ГЛ, однако выступает как ингибитор повреждающих эффектов ВАК [87].

^ Изменения на уровне генетического аппарата клеток

при травме мозга

В последнее время экспрессии генома и синтезу нейроспецифических белков, белков теплового шока (стрессовых белков) и протоонкогенов в мозге при травме, ишемическом инсульте, мигрени и нейродегенеративных заболеваниях уделяется большое внимание. Эта тема могла бы стать предметом отдельного аналитического обзора, поэтому мы ограни­чимся наиболее общими позициями.

Белковые регуляторы функций мозга при травме обладают двойственной природой. Так, например, в травмированном мозге обнаружено усиление продукции фактора роста нервов (ФРН), причем это явление предшествует развитию оксидативного стресса [72]. Учитывая стимулирующее влияние ФРН на метаболизм глюкозы и потребление кислорода, можно предполагать его роль в усугублении несоответствия между энергетическими запросами нервной ткани и возможностями поставок субстратов при травме. С другой стороны, данные об усилении синтеза ряда нейротрофических факторов и их рецепторов (нейромодулин, ФРН, нейротрофин-3, нейротрофин-4/5, цилиарный нейротрофический фактор и др.) свидетельствуют о повышении пластичности нервной ткани [66]. Продукция этих белков, как и модуляторов иммунной системы - цитокинов, часто не завершается выраженными положи­тельными сдвигами ввиду того, что происходит не в самый подходящий для восстановления момент, на вершине гипоксических сдвигов метаболизма, в связи с чем предполагается их более высокая эффективность при своевременном применении в виде терапевтических агентов [9, 47, 66, 85].

Белки теплового шока (БТШ) усиленно синтезируются в нервной ткани в условиях гипоксического, ишемического или травматического стресса [63, 66], в то время как синтез большей части структурных и функциональных белков прекраща­ется. Семейство БТШ включает БТШ высокой (90 кД), сред­ней (70 кД) и низкой (20—30 кД) молекулярной массы. Их биологические эффекты многообразны, в основном они сво­дятся к тому, что БТШ, связываясь с другими белками (рецеп­торами глкжокортикоидов и половых гормонов, протеазами и др.), регулируют их функции [79]. Активируя протеазы, БТШ способствуют разрушению отживших клеточных систем и, повышая фонд свободных аминокислот, создают предпосылки для синтеза новых функциональных белков. С другой стороны, БТШ стабилизируют белковые структуры цитоскелета и мито­хондрий, белоксинтезирующие комплексы [79]. Механизмы индукции БТШ до конца неясны, известно, что в этом участ­вуют такие факторы, как ГЛ и низкие значения рН [74].

Другим белковым семейством, индукция синтеза которого верифицирована в мозге при ишемии и травме, являются транскрипционные факторы. Описаны три самостоятельных семейства немедленных ранних генов, кодирующих транс­крипционные факторы: fos, jun, zif. Кодируемые ими белки, связываясь с промоторными частями генов-мишеней, регулируют их экспрессию. Это приводит к отсроченным длительным эффектам в клетках, например fos регулирует экспрессию и синтез эндорфинов и энкефалинов, ФРН, тирозингидроксилазы, вазоактивного интестинального полипептида [79]. Механизмы, при помощи которых травма и ишемия стимули­руют экспрессию протоонкогенов, также связаны с внутриклеточным Са2+ и рецепторами ВАК. Изменения на уровне гене­тических программ нервных клеток рассматриваются как важ­ный элемент клеточной пластичности и подготовки клеток к восстановлению после травматического или ишемического воздействия [69]. Продукция белковых факторов, по-видимо­му, лежит в основе защитного действия предварительного "стрессирования" (кратковременной мягкой ишемии) на формирование дефекта при последующей локальной ишемии [66, 84]. Можно утверждать, что изменения генетических программ являются одним из важных механизмов, участвующих в ауторегуляции мозгового гомеостаза при травматических воздейст­виях, существенно дополняя наши знания об этом феномене [8, 31, 34].

Заключение. Исследования в области нейротравматологии продемонстрировали значительный прогресс в понимании мо­лекулярных механизмов повреждения и восстановления мозга при травме. Мы попытались представить эти достижения в бо­лее полной патогенетической схеме нарушений процессов метаболизма в мозге при ЧМТ (рис. 2). Практически все меха­низмы повреждения сегодня уже являются мишенями для па­тогенетически обоснованных терапевтических мероприятий, или такие мероприятия и соответствующие лекарственные препараты интенсивно разрабатываются. В то же время ввиду повышенного интереса исследователей к наиболее актуальным направлениям поиска многие, безусловно продуктивные, на­правления как бы остаются вне поля зрения. Сюда относится в том числе и проблема роли тормозных нейромедиаторных сис­тем в защите мозга от повреждения при гипоксии, ишемии и травме. Известно, что при усилении входящего тока Са2+ и повышении внеклеточной концентрации ГЛ усиливается выброс гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и аденозина, которые могут активно участвовать в защите мозга от гипоксии и ише­мии [18, 55, 56, 88].

В наших исследованиях показано, что интенсификация ме­таболического ГАМК-шунта сопутствует травматическому по­вреждению мозга как естественный механизм защиты от гипоксии, [29, 30]. Вероятно, система ГАМК несет в себе и антиоксидантные потенции, реализуемые через нейрофизиологиче­ские и нейрохимические механизмы за счет ограничения гипе­рактивности катехоламиновой системы и синтеза эндогенного бета-оксибутирата [78]. Следует также помнить о роли альтерна­тивных субстратов энергообеспечения мозга при гипоксии и ишемии, в качестве которых выступают аминокислоты, жир­ные кислоты, пируват и бета-оксибутират [18, 27, 89]. Можно по­лагать, что дальнейшее развитие науки продемонстрирует тес­ную взаимосвязь всех перечисленных выше явлений с другими процессами, которые сегодня не являются предметом столь пристального внимания, однако актуальность которых и зна­чение для поиска патогенетически обоснованных терапевтиче­ских подходов не снижаются.

^ Классификации черепно-мозговых травм

(Л.Б. Лихтерман, 1999 г.) [10, 16]

1. По биомеханике

1) ударно-противоударное

2) ускорение-замедление

3) сочетанная

2. По виду повреждения

1) очаговое

2) диффузное

3) сочетанное

^ 3. По патогенезу

1) первичное поражение

2) вторичное поражение

3) полученная впервые

4) повторная

4. По типу ЧМТ

1) изолированная

2) сочетанная (череп­но-мозговые повреждения сопровождаются механическими повреждения­ми других органов: грудной клетки, брюшной полости, опорно-двигательноой системы и т. д.)

3) комбинированная (на организм действуют различные травмирующие факторы — механические, термиче­ские, химические и т. д.)

^ 5. По характеру

1) закрытая (повреждения черепа и мозга, которые не сопровождаются нарушением целости мягких тканей головы и повреждением оболо­чек мозга с образованием ликворных свищей)

2) открытая (повреждения, которые сопровождаются на­рушением целости мягких тканей головы, но не сопровождаются образова­нием ликворных свищей)

3) проникающая ЧМТ (которая сопрово­ждается переломами костей черепа и повреждением оболочек мозга с воз­никновением ликворных свищей, ликвореей, причем ви­димых ран на голове может и не быть, как это бывает при переломе дна, передней черепной ямке и образовании ликворного свища в области решетчатого лабиринта с истечением цереброспинальной жидкости в носоглотку).

^ 6. По тяжести ЧМТ

1) легкая

2) средняя

3) тяжелая

7. По клинической форме:

1) сотрясение

2) очаговый ушиб мозга

  • легкой степени

  • средней степени

  • тяжелой степени

3) диффузное аксональное повреждение мозга

4) сдавление мозга

  • внутричерепная гематома

  • вдавленный перелом

  • другие причины

5) сдавление головы

^ 8. По клинической фазе

1) компенсация

2) субкомпенсация

3) умеренная декомпенсация

4) глубокая декомпенсация

5) терминальная

^ 9. По периодам ЧМТ

1) Острый период в среднем от 1 до 10 недель в зависимости от степени повреждения мозга. В остром периоде пострадав­ший находится в стационаре. Для сотрясения головного мозга средняя продолжи­тельность острого периода 1 неделя, при ушибе головного мозга легкой степени — 10-12 дней, при ушибе средней степени — 18-24 дня. Ушибы головного мозга тяжелой степени и ушибы мозга со сдавлением имеют более длительный период, зависящий от клинических проявлений.

2) Промежуточный период характеризуется развитием ком­пенсаторно-приспособительных процессов. Для легкой ЧМТ средняя продолжительность 18-20 дней. Ушиб средней степе­ни – 2-3 месяца. Тяжелая травма – не менее 3-4 месяцев. В этом периоде больной находится под наблюдением невропатолога, получает восстановительное лечение. При хорошем течении может приступить к работе, кроме тяжелого труда и работы, не связанной с опасностью для жизни.

3)^ Резидуальный перио составляет 6-12 месяцев. При тяже­лых ушибах головного мозга возможно дольше. Длительность периода учитывается при даче экспертных заключений.

4) Период стойких остаточных явлений — это формирова­ние одного их синдромов последствий ЧМТ.

^ 10. По последстаиям

1) рубцово-атрофическое

2) ликворо-динамическое

3) гемодинамическое

4) нейродинамическое

5) другие

11. По осложнениям

1) гнойно-воспалительтное

2) сосудистые

3) нейротрофическое

4) иммунное

5) ятрогенное

6) другие

^ 12. По исходу

1) хорошее восстановление

2) умеренная инвалидизация

3) грубая инвалидизация

4) вегетативное состояние

5) смерть

Классификация последствий черепно-мозговой травмы

(Л.Б. Лихтерман, 1994 г. с изменениями)

^ 1. Преимущественно непрогрессирующие последствия черепно-мозговой травмы

1) посттравматические дефекты черепа

2) посттравматическая деформация черепа

3) посттравматическая ликворная фистула

4) посттравматические поражения черепных нервов

5) внутричерепные инородные тела

6) посттравматические оболочечные рубцы

7) посттравматический арахноидит

8) посттравматическая атрофия мозга

  • диффузная

  • локальная

9) посттравматическая киста

  • субарахноидальная

  • внутримозговая

^ 2. Преимущественно прогрессирующие последствия черепно-мозговой травмы

1) посттравматическая хроническая гематома

  • субдуральная

  • эпидуральная

  • внутримозговая

2) посттравматическая хроническая пневмоцефалия

3) посттравматическая порэнцефалия

4) посттравматическая гидроцефалия

5) посттравматическое ишемическое поражение мозга

6) посттравматическое каротидно-кавернозное соустье

7) посттравматическая артериальная аневризма

8) посттравматический тромбоз внутричерепных синусов

9) посттравматический пахименингит

10) растущие переломы черепа

11) посттравматическая эпилепсия

12) посттравматический паркинсонизм

13) цереброваскулярные нарушения

14) посттравматические психические дисфункции

15) посттравматические вегетативные дисфункции

16) другие редкие формы последствий ЧМТ

17) сочетание различных последствий ЧМТ.


^ Классификации тяжести состояния больных с ЧМТ

Существующие классификации, характеризующие тяжесть состояния при ЧМТ, основываются на оценке степени угнетения сознания постра­давшего, наличии и выраженности неврологических симптомов, наличии или отсутствии повреждения других органов [2, 7, 12]. Наибольшее распространение получила шкала комы Глазго, предложенная G. Teasdale и В. Jennet (1974). Состояние пострадавших оценивают при поступлении, через 12 и 24 ч по трем параметрам: открыванию глаз, речевому ответу и двигательной реакции в ответ на внешнее раздражение.

Шкала комы Глазго проста, может быть легко использована при оценке тяжести состояния пострадавшего врачом любой специальности или средним медицинским персоналом. Многочисленные исследования, посвященные использованию шкалы комы Глазго показали ее высокую прогно­стическую значимость.

В России широкое распространение получила также классификация на­рушений сознания при ЧМТ, основанная на качественной оценки степени угнетения сознания [12]. Выделяют следующие градации состояния сознания:

• ясное;

• умеренное оглушение;

• глубокое оглушение;

• сопор;

• умеренная кома;

• глубокая кома;

• запредельная кома.

Для оценки степени угнетения со­знания используется шкала Глазго.

Критерий

Балл

^ Открывание глаз:

отсутствует

на боль

на речь

спонтанное


1

2

3

4

^ Двигательный ответ:

отсутствует

децеребрационная ригидность

декортикационная ригидность

отдергиваниев ответ на боль

локализация раздражения

выполнение инструкции


1

2

3

4

5

6

^ Вербальный ответ:

отсутствует

нечленораздельные звуки

непонятные слова

спутанная речь

ориентированность полная


1

2

3

4

5


Оценка состояния происходит путем подсчета баллов. Отмечена высокая достоверность корреляции между показателями шкалы Глазго и летальностью при коме. Количество баллов от3 до 8 соответствует летальности 60%, от 9 до 12 – 2%, от 13 до 15 – 0%.

^ Характеристика состояний сознания

Состояние сознания

Характеристика

^ Балл

по шкале Глазго

Ясное сознание

Характеризуется полной сохранностью сознания с адекватными реакциями на окружающее. Ведущие признаки: бодрствование и всесторонняя ориентация.

15

Оглушение

Характеризуется нарушением сознания при сохранно­сти ограниченного словесного контакта на фоне повышения порога вос­приятия внешних раздражителей и снижения собственной активности.

Ве­дущие признаки:

а) умеренное оглушение: частичная дезориен­тация, умеренная сонливость, выполнение всех команд;

б) глубокое оглушение: дезориентация, глубокая сонливость, выполнение лишь простых команд.


13-14


10-12

Сопор

Выключение сознания с сохранностью координированных за­щитных реакций и открывания глаз в ответ на болевые, звуковые и другие раздражители при возможности эпизодического кратковременного элемен­тарного словесного контакта.

Ведущие признаки: пато­логическая сонливость, открывание глаз на звук и боль, локализация боли.

8-9

Кома

Полное выключение сознания.

Ведущие при­знаки:

а) умеренная кома: невозможность пробудить больного, он не открывает глаза на боль и звук, не локализует болевые раздражители, возможны некоординированные защитные движения.

б) глубокая кома: отсутствие защитных движений на боль, мышечная гипо­тония;

в) запредельная кома: двусторонний мидриаз, арефлексия, мышечная атония, выраженные нарушения витальных функций.



6-7


4-5


3

[Лихтерман Л. Б. и др., 1998].


Уровень сознания — очень важный, но не единственный критерий, оп­ределяющий тяжесть состояния пострадавшего с ЧМТ. При оценке тяже­сти состояния, кроме определения уровня сознания, необходимо учиты­вать состояние витальных функций и очаговую неврологическую симпто­матику [12[.

^ КОМАТОЗНЫЕ СОСТОЯНИЯ И ИХ ПОСЛЕДСТВИЯ

Кома — наиболее выраженная сте­пень угнетения сознания. Возникает вследствие разнообразных внешних воздействий, заболеваний нервной си­стемы и внутренних органов.

Заболеваниями нервной системы, при которых наблюдается кома, чаще всего являются инсульты, менинги­ты, энцефалиты, абсцессы мозга, тер­минальная стадия опухолей мозга. Среди заболеваний внутренних орга­нов причинами комы могут быть тя­желые поражения печени, почек, под­желудочной железы, желудка, систе­мы крови, а также ряд общих инфек­ций. Экзогенными воздействиями, способствующими развитию комы, являются травмы головного мозга (изолированные и сочетанные), раз­личные интоксикации (алкогольная, барбитуровая, угарным газом и др.), общее охлаждение, перегревание, тя­желые ожоги, электротравмы. Иногда коматозные состояния являются ос­ложнениями анестезии при хирурги­ческих вмешательствах.

С учетом состоя­ния функций сердечно-сосудистой системы, дыхания, нервной системы целесообразно выделять следую­щие четыре степени тяжести комы (Акимов Г.А., 1971, 1989):

I — неглубокая, или подкорковая, ко­ма;

II — переднестволовая, или «ги­перактивная»,

III — заднестволовая, или «вялая», кома;

IV — запредель­ная, или терминальная кома.


градация состояния больных при ЧМТ

Состояние

Критерии

Удовл-е

• ясное сознание без нарушений витальных функций;

• отсутствие вторичной (дислокационной) неврол. симптома­тики, отсутствие или нерезкая выраженность первичных полушарных и краниобазальных симптомов. Угроза для жизни отсутствует.

Про­гноз восстановления трудоспособности обычно хороший.

^ Средней тяжести

• ясное сознание или умеренное оглушение;

• витальные функции не нарушены (возможна лишь брадикардия);

• очаговые симптомы — могут быть выражены те или иные полушарные и краниобазальные симптомы. Иногда наблюдаются единичные, мягко выраженные стволовые симптомы (спонтанный нистагм и др.).

Для констатации средн. тяжести достаточно иметь один из указанных параметров.

^ Угроза для жизни незначительная.

Прогноз восста­новления трудоспособности чаще благоприятный.

Тяжелое

• изменение сознания до глубокого оглушения или сопора;

• нарушение витальных функций (умеренное по одному—двум показа­телям);

• очаг. симптомы — стволовые умеренно выражены (анизокория, легкое огранич-е взора вверх, спонтанный нистагм, гомолатеральная пирамидная недост-ть, диссоциация менингеальных сим­птомов); могут быть резко выражены полушарные и краниобазальные симптомы, в том числе эпиприпад­ки, парезы и параличи.

^ Угроза для жизни значительная, зависит от длительности тяжелого состояния.

Прогноз восстановления трудо­способности чаще неблагоприятный.

^ Крайне тяжелое

• нарушение сознания до умеренной или глубокой комы;

• резко выраженное нарушение витальных функций по нескольким параметрам;

• очаговые симптомы — стволовые выражены четко (парез взора вверх, выраженная анизокория, дивергенция глаз по вертикали или горизон­тали, тонический спонтанный нистагм, ослабление реакции зрачков на свет, двусторонние патологические рефлексы, децеребрац. ригидность и др.); полушарные и краниобазальные симптомы резко выражены (вплоть до двусторонних и множественных парезов). При констатации крайне тяжелого состояния необходимо иметь выра­ж-е нарушения по всем параметрам, причем по одному из них обяза­тельно предельные.

^ Угроза для жизни максимальная, зависит от срока крайне тяжелого состояния.

Прогноз восстановления трудо­способности чаще неблагоприятный.

Терминальное

• нарушение сознания до уровня запредельной комы;

• критическое нарушение витальных функций;

• очаговые симптомы — стволовые в виде предельного двустороннего мидриаза, отсутствия роговичных и зрачковых реакций; полушарные и краниобазальные обычно перекрыты общемозговыми и стволовы­ми нарушениями.

^ Прогноз выживания больного неблагоприятный.


Кома I степени (подкорко­вая) характеризуется распространен­ным нарушением корковых функций и растормаживанием подкорковых отделов мозга. На фоне угнетения со­знания и отсутствия активных движе­ний отмечаются выраженные симпто­мы орального автоматизма, иногда — спонтанные сосательные, жеватель­ные и глотательные движения, усиле­ние активности стволовых, спинальных и вегетативных рефлекторных структур. Глубокие рефлексы повы­шены, поверхностные — угнетены; вызываются стопные и кистевые па­тологические рефлексы. На ЭЭГ оп­ределяются диффузные медленные (гипоксические) волны.

^ Кома II степени (гиперактив­ная, переднестволовая) проявляется мезенцефально-диэнцефальными на­рушениями в форме тонических су­дорог (по типу децеребрационной ригидности или периодических «вздрагиваний»). Резко выражены вегетативные нарушения, иногда приобретающие характер «вегетатив­ной бури» (гипертермия, гипергид-роз, мигрирующая гиперемия кожи, резкие колебания артериального дав­ления). Определяются некоторое су­жение зрачков и угнетение их реак­ции на свет; снижение корнеальных, надбровных, нижнечелюстного и глу­боких рефлексов, появление стопных патологических рефлексов. Явления раздражения проявляются хореиформными и атетоидными гиперкинезами, реже — миоклоническими или тикоподобными подергиваниями в мышцах. На ЭЭГ могут присутство­вать диффузные медленные (гипоксические) волны.

^ Кома III степени (заднестволовая, «вялая») отражает значитель­ное угнетение функций продолгова­того мозга, а иногда варолиева моста и спинного мозга. Наблюдаются раз­личные нарушения дыхания — типа Биота, Чейна-Стокса или брадипноэ с участием «вспомогательной» мускулатуры, сокращением мышц плече­вого пояса и других, обычно не участ­вующих в акте дыхания. Роговичный и надбровный рефлексы не вызыва­ются. Зрачки максимально расшире­ны, реакция их на свет отсутствует.

^ Кома IV степени (запредель­ная, или терминальная) характеризу­ется отсутствием признаков деятель­ности мозга. Самостоятельное дыха­ние отсутствует; производится искус­ственная вентиляция легких. Выяв­ляется тотальная арефлексия, мышеч­ная атония, биоэлектрическое «мол­чание мозга». В литературе иногда используется термин «респираторный мозг». Функции внутренних органов поддерживаются за счет «условной деафферентации», так как в вегета­тивных ганглиях и, возможно, в спин­ном мозге кровоснабжение может со­храняться [23]. Ар­териальное давление поддерживается прессорными аминами, терморегуля­ция нарушается. Прогноз запредель­ной комы неблагоприятен. Течение и прогноз других коматозных состояний в значительной мере определяются особенностями патологического про­цесса, возможностью присоединения различных осложнений и степенью тяжести нарушений функций нерв­ной системы.

Быстрое (в течение 20—30 мин) восстановление самостоятельного дыхания, стволовых и спинальных рефлексов, электрической активности мозга, сознания определяет благоприятный прогноз [12, 19, 23].

Синдром «запертого чело­века» (синонимы: «Locked in syndrom; синдром деэфферентации псевдокома) развивается вследствие поражения вентральных отделов ствола мозга при окклюзии основной артерии. Заболевание характеризует­ся быстрым (в течение 2—5 дней) развитием тетраплегии, отсутствием произвольных движений в краниаль­ной мускулатуре, мутизмом. Движе­ния глазных яблок сохраняются («труп с живыми глазами»). Боль­ные остаются в сознании и понимают обращенную речь, в отличие от боль­ных с апаллическим синдромом, при котором все попытки фиксировать внимание больного безуспешны. Выраженным проявлениям обычно предшествует короткий (дни, редко недели) период преходящих наруше­ний кровообращения в вертебрально-базилярной системе. Состояния, весь­ма напоминающие синдром деэфферентации, могут наблюдаться при тя­желых формах полирадикулоневрита, иногда сохраняются только движе­ния глаз, а также при боковом амиотрофическом склерозе (БАС) в условнях многолетнего продления жизни путем применения ИВЛ.

Апаллический синдром больной лежит неподвижно, произво­дит впечатление человека, находяще­гося в бессознательном состоянии. Движение, речь, эмоциональные ре­акции отсутствуют. Глаза нередко от­быты, но больной не следит за источником внешнего раздражения. От­сутствуют спонтанная активность, а также реакция на внешние раздражители, за исключением очень резких. Он возникает при гибели значительной части коры и перерыве связей ствола с вышележащими отделами мозга. Смена сна и бодрствования не носит закономерного характера. В случаях благоприятного течения патологических процессов угнетение сознания относительно быстро регрессирует до степени сопора.

Сопор характеризуется самыми элементар­ными реакциями на внешние раздра­жители — больные открывают глаза при обращении к ним, показывают язык (обычно при повторных обраще­ниях), отводят конечности при боле­вых раздражениях. На электроэнце­фалограмме обычно доминирует мед­ленный δ-ритм. Реакцию десинхронизации можно вызвать в результате рез­кой стимуляции.

Состояние оглушения со­провождается угнетением сложных функций коры. Затрудняется пони­мание сложных фраз. Резко ограни­чена способность производить ак­тивные движения. Больные обычно лежат неподвижно; не запоминают происходящих событий. На фоне ог­лушения часто возникают сновидные (онейроидные) состояния. Выявля­ются снижение памяти, например, от амнезии перенесенной операции и других обстоятельств заболевания до глубоких нарушений, протекающих по типу корсаковского синдрома. Электроэнцефалографические иссле­дования свиде­тельствуют об угнетении неспецифи­ческой ретикуло-заднегипоталамической системы (исчезновение реакции десинхронизации на внешние стиму­лы) и выявлении неспецифических влияний (регулярный медленный δ-ритм в передних отведениях).

Сомноленция характеризуется быстрой истощаемостью нервных процессов. Больные могут быть легко выведены из дремотного состояния, адекватно отвечают на вопросы, но очень быстро устают.


Особенности клинических проявлений при острых черепно-мозговых травмах


^ Сотрясение мозга

Возникает вследствие воздействия небольшой травмирующей силы

^ Особенности клинических проявлений и неврологического статуса

Диагностические манипуляции

Сотрясение характеризуется отсутствием утраты сознания или кратковременной утратой сознания после травмы: от 1—2 до 10—15 мин. Больных беспокоят головная боль, тошнота, реже рвота, головокружение, слабость, болезненность при движении глазных яблок.

Может быть легкая асимметрия сухожильных рефлексов. Ретроградная амнезия (если она и возникает) кратковременна. Антероретроградной ам­незии не бывает. При сотрясении мозга указанные явления вызваны функциональным поражением головного мозга и по прошествии 5—8 дней про­ходят. Для установления диагноза сотрясения мозга необязательно наличие всех указанных симптомов. Сотрясение головного мозга является единой формой и не подразделяется на степени тяжести.

При КТ головного мозга каких-либо патологических изменений не обнаруживают.



^ Ушиб мозга

В момент приложения травмирующей силы наблюдается макроструктурная деструкция вещества мозга, чаще с геморрагическим компонентом

^ Особенности клинических проявлений и неврологического статуса

Диагностические манипуляции

^ Легкая степень

После травмы отмечается утрата сознания от нескольких минут до 40 мин. У большинства пострадавших имеется ретроградная амнезия на период до 30 мин. Если возникает антероретроградная амнезия, то она непродолжи­тельна. После восстановления сознания пострадавший жалуется на голов­ную боль, тошноту, рвоту (часто повторную), головокружение, ослабление внимания, памяти. Могут выявляться нистагм (чаще горизонтальный), анизорефлексия, иногда легкий гемипарез. Иногда появляются патологические рефлексы. Вследствие субарахноидального кровоизлияния может выявляться легко выраженный менингеальный синдром. При поясничной пункции в ЦСЖ имеется при­месь крови. Может наблюдаться бради- и тахикардия, транзиторное увели­чение артериального давления на 10-15 мм рт. ст. Симптоматика регресси­рует обычно в течение 1-3 нед. после травмы.

^ Средняя тяжесть

Утрата сознания длится от нескольких десятков минут до 2—4 ч. Угнетение сознания до уровня умеренного или глубокого оглушения может сохраняться в течение нескольких часов или суток. Наблюдает­ся выраженная головная боль, часто повторная рвота.

При офтальмоскопии у части больных на 4-е сутки можно обнаружить расширенные и извитые вены сетчатки, иногда стушеванность границ дис­ков зрительных нервов. Эти изменения могут сохраняться в течение 1-2-3 нед, а потом исчезают.

Горизонтальный нистагм, ослабление реакции зрачков на свет, возможно нарушение кон­вергенции. Отмечается диссоциация сухожильных рефлексов, иногда уме­ренно выраженный гемипарез и патологические рефлексы. Могут быть на­рушения чувствительности, речевые расстройства. Менингеальный син­дром умеренно выражен, а ликворное давление умеренно повышено (за исключением пострадавших, у которых имеется ликворея). ЦСЖ окрашена кровью, санация ЦСЖ происходит в течение 1,5—2 нед. Имеется тахи- или брадикардия. Нарушения дыхания в виде умеренного тахипноэ без нару­шения ритма и не требует аппаратной коррекции. Температура субфебрильная.

В течение 7—12 дней отмечается дезориентированность больного в мес­те и времени, недооценка тяжести своего состояния, нарушение внимания, памяти. В 1-е сутки могут быть психомоторное возбуждение, иногда судо­рожные припадки. Имеются ретро- и антероретроградная амнезия.


^ Тяжелая степень

Утрата сознания длится от нескольких часов до нескольких суток (у части больных с переходом в апаллический синдром или акинетический мутизм). Развивается угнетение сознания до сопора или комы. Может быть выраженное психомоторное возбуждение, сменяющееся атонией. Нарушения дыхания — по центральному или периферическому типу (тахи- или брадипноэ).

Артериальное давление или повышено, или снижено (может быть нормальным), а при атонической коме нестабильно и требует постоянной ме­дикаментозной поддержки. Выраже­ны стволовые симптомы — плавающие движения глазных яблок, разностояние глазных яблок по вертикальной оси, фиксация взора вниз, анизокория. Реакции зрачков на свет и роговичные рефлексы угнетены. Глотание нарушено. Иногда развивается горметония на болевые раздражения или спонтанно. Двусторонние патологические стопные рефлексы. Имеют­ся изменения мышечного тонуса, часто — гемипарез, анизорефлексия. Могут быть судорожные припадки. Выражен менингеальный синдром. При поясничной пункции ЦСЖ с примесью крови.


Ушибы мозга легкой степени могут сопровождаться переломами костей черепа. У 40—50 % больных при КТ выявляют очаги пониженной плотности (участки отека-ишемии). При гистологическом исследовании таких очагов обнаруживают отеч­ную мозговую ткань, могут быть разрывы мелких сосудов, точечные диапедезные кровоизлияния. Регресс указанных морфологических изменений происходит в течение 2—3 нед.

На краниограммах у большинства больных (62 %) выявляются перело­мы черепа.

При КТ определяются очаги ушиба мозга. Перифокальный отек обычно не распространяется далее одной доли мозга. У 20 % пострадавших разви­вается гидроцефалия.

При гистол. исследовании обнаруживают мелкоочаговые кро­воизлияния, отек мозговой ткани, субпиальные кровоизлияния, очаги нек­роза коры большого мозга и подлежащего белого вещества в зоне одной-двух извилин. При вдавленных переломах наблюдаются очаги механиче­ского повреждения коры большого мозга и прилегающего белого вещества на глубину до 1—2 см. Вокруг очага деструкции имеются мелкоочаговые, часто сливные участки кровоизлияния с перифокальным отеком.

На краниограммах почти у всех пострадавших выявляют переломы свода, основания или свода и основания черепа.

При КТ обнаруживают очаги ушиба мозга, перифокальный или распространенный отек мозговой ткани. При патологоанатомическом исследова­нии — очаги деструкции мозга на значительном протяжении как по по­верхности, так и по глубине.




оставить комментарий
страница1/5
Дата13.10.2011
Размер1,09 Mb.
ТипДокументы, Образовательные материалы
Добавить документ в свой блог или на сайт

страницы:   1   2   3   4   5
отлично
  2
Ваша оценка:
Разместите кнопку на своём сайте или блоге:
rudocs.exdat.com

Загрузка...
База данных защищена авторским правом ©exdat 2000-2017
При копировании материала укажите ссылку
обратиться к администрации
Анализ
Справочники
Сценарии
Рефераты
Курсовые работы
Авторефераты
Программы
Методички
Документы
Понятия

опубликовать
Документы

наверх