Клинико-биохимическая характеристика мигрени у детей, эффективность лечения вальпроатами 14. 00. 13 нервные болезни
1 чел. помогло. | скачать На правах рукописи РАХМАНИНА Ольга АлександровнаКЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МИГРЕНИ У ДЕТЕЙ, ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ВАЛЬПРОАТАМИ 14.00.13 – нервные болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Пермь – 2007 РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ГОСУДАРСТВЕННОМ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОМ УЧРЕЖДЕНИИ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРаЗОВАНИЯ «Тюменская государственная медицинская академия федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»^
^
Защита состоится «_____»_____________2007 г. в _____ часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.067.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е. А. Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 614990, г. Пермь, ул. Куйбышева, д. 39. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е. А. Вагнера Росздрава» по адресу г. Пермь, ул. Коммунистическая, д. 26. Автореферат разослан «______» ______________2007 г.
ВВЕДЕНИЕ ^ За прошедшее десятилетие представления о патофизиологии мигрени претерпели существенные изменения, что обусловлено внедрением новых технологий в изучение эпидемиологии, генетики, патогенеза и лечения заболевания [Амелин А.В. и соавт., 2001]. В связи с этим, особенно актуальным становится комплексный подход к диагностике и лечению мигрени с учетом клинических, психологических, нейрофизиологических и биохимических показателей [Гаврилов Э. Л., 2004]. Согласно эпидемиологическим данным мигрень наблюдается у 3-5% детей и у 10-12% подростков. Несмотря на бурное изучение возрастных аспектов головных болей данные о частоте и клинико-психологических особенностях мигрени у детей часто противоречивы [Кваскова И.В., Шварков С.Б., 1999; Вшивкина Г.А., 2002; Silanpaa M.L. et al., 1991; Abu-Arefeh I., Russell G., 1994; Barea L.M. et al., 1996]. Тем не менее, признается, что головная боль тяжело переносится детьми, сказывается на их настроении, поведении, работоспособности, учебе и дальнейшей профессиональной ориентации [Маневич Т.М. и соавт., 2004], а своевременная и адекватная коррекция факторов риска персистирующего течения мигрени предотвращает ее перерастание в хроническую форму [Измайлова Е.Г. и соавт., 2002]. Необходимость создания обобщающей картины мигрени выдвинула на первый план нейрохимический аспект этой проблемы, но до настоящего времени не предложен диагностический алгоритм исследования биохимических маркеров при мигренозной цефалгии [Амелин А.В. и соавт., 2001; Гаврилов Э.Л., 2004]. Кроме того, анализ механизмов действия препаратов, используемых для межприступного лечения, часто проводится односторонне, исходя из представлений о ключевом значении серотонина, без учета роли других нейромедиаторов. Накопленные экспериментальные и клинические данные, позволяют считать, что монооксид азота играет важную роль в патогенезе мигренозной головной боли [Olesen J. et al., 1994, 1995, 1996]. Однако, исследования уровня оксида азота у детей, страдающих мигренью немногочисленны и противоречивы [Corrado G. et.al., 1999; Tozzi E. et.al., 1999]. В литературе мы не встретили данных относительно изменений продукции NO на фоне профилактического лечения мигрени у детей. Существуют предположения о дефектах норадренергической системы у больных мигренью, недостаточно изученными остаются и мембранные механизмы патологии [Старикова Н.Л., 1997; Котов С.А., 2000; Талицкая О.Е. с соавт. 2001; Вейн А. М. и соавт., 2003]. Многие лекарственные средства, применяемые как для купирования острых мигренозных приступов, так и с целью профилактики, по разным причинам не применяются в детской практике. Исключением являются антиконвульсанты, широко назначаемые при лечении эпилепсии у детей. Еще в 1988 г. было опубликовано первое сообщение об использовании вальпроатов в профилактическом лечении мигрени. Однако исследования их эффективности у детей единичны и начали проводиться в последние годы [Caruso J.M. et al., 2000; Pakalnis A. et al., 2001; Serdaroglu G. et al., 2002]. Исследования взрослых пациентов, страдающих мигренью перешли на уровень поиска нейрофизиологических коррелятов эффективности лечения вальпроатами [Кременчугская М. Р., и соавт., 2006]. Нами не обнаружено работ, учитывающих комплексную клинико-нейрофизиологичекую или клинико-биохимическую эффективность вальпроатов у детей. Таким образом, изучение мигрени в детском возрасте, направленное на поиск клинических, психологических, нейрофизиологических и биохимических особенностей с комплексной оценкой эффективности лечения данного заболевания является актуальным и перспективным. ^ Установить распространенность, факторы риска, особенности течения, роль оксида азота, нарушений кальциевого гомеостаза и норадренергических процессов в клинико-патогенетических проявлениях мигрени у детей с оценкой эффективности профилактического лечения вальпроатами. Задачи исследования:
^ В настоящей работе на большом клиническом материале получены данные о распространенности, поло-возрастной и нозологической структуре мигрени у детей г. Тюмени. На всех этапах исследования проведен детальный анализ провоцирующих факторов при мигрени. Проведено комплексное клинико-психологическое, нейрофизиологическое и биохимическое исследование мигрени в детском возрасте. Изучена частота приступов мигрени у детей и возрастные особенности про- и постдромального периодов. Впервые клинические особенности мигрени проанализированы с позиции влияния на психологическое состояние и качество жизни детей. Впервые установлена взаимосвязь клинических проявлений патологии с повышением уровня оксида азота, активности ферментов трансмембранного транспорта (Ca2+-АТФазы), уровнем изменений внутриклеточного кальция и норадренергических процессов в межприступный период мигрени у детей. Также впервые проведено сравнительное исследование эффективности блокатора кальциевых каналов (циннаризина) и вальпроата натрия (депакина хроно) в профилактической терапии мигрени у детей с учетом клинико-психологических, нейрофизиологических (ЭЭГ, ВРС) и биохимических показателей. ^ Исследование популяционного среза, проведенное среди школьников г. Тюмени позволило определить место мигрени среди других цефалгий, поло-возрастную, нозологическую структуру, факторы, способствующие раннему проявлению и хронизации заболевания, что необходимо практическим неврологам в проведении дифференциальной диагностики и разработке мероприятий по ранней профилактике данного вида патологии. Подтверждена обоснованность комплексного клинико-нейропсихологического и нейрофизиологического подхода к диагностике мигрени. С целью повышения уровня диагностики разработаны и внедрены в практику адаптированные опросники для родителей, тестирование детей для выявления головных болей. С целью оптимизации индивидуально-ориентированной терапии доказана необходимость проведения исследования уровня тревожности, состояния вегетативной нервной системы, электроэнцефалографии. Проведенное исследование позволило на клиническом и клеточно-молекулярном уровне обосновать показания для дифференцированного применения при мигрени вальпроата натрия (депакин хроно) и дать конкретные рекомендации по применению препарата. ^
^ Автором проведено анкетирование 1254 школьников города Тюмени для выявления распространенности мигрени с клинической верификацией диагноза и последующим сравнительным изучением факторов, способствующих развитию заболевания. На базе детского неврологического отделения ОКБ№2 г. Тюмени автор наблюдал и проводил лечение 102 детей с мигренью: заполнялись анкеты больного мигренью, контролировалось психологическое тестирование (тест тревожности Спилберга-Ханина, депрессии Балашовой, тест Люшера), определялась тяжесть мигрени по шкале MIDAS, вегетативный статус больного. Лично автором осуществлялся анализ и статистическая обработка клинических, нейрофизиологических и биохимических данных. ^ Основные положения диссертации представлены на Всероссийской научно-практической конференции «Пароксизмальные состояния у детей», Пермь, 2005; городской научно-практической конференции «Поведенческая неврология», Тюмень, 2006; на IX Российском съезде неврологов, Ярославль, 2006. Публикации: По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, 2 методические рекомендации, в отделе регистрации программ ЭВМ, баз данных и топологии Федерального института промышленной собственности РОСПАТЕНТА получено свидетельство №2006620030 от 13.01.2006 о регистрации компьютерной базы данных «Первичная головная боль». ^ Диссертация изложена на 169 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 1 главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 102 отечественных и 169 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 15 рисунками, 64 таблицами, содержит 2 приложения. ^ Материалы и методы исследования В настоящей работе за период с 2004 по 2006 гг. проведены клинические наблюдения и специальные функционально-биохимические исследования 102 детей с мигренью (64 мальчика и 38 девочек) в возрасте от 6 до 17 лет (средний возраст 12,1±2,97 лет). Отбору больных предшествовало выявление распространенности мигрени у детей в г. Тюмени. Исследование проводилось на основании безвыборочного анкетирования 1254 учащихся (614 мальчиков, 640 девочек) 1-11 классов школ города, за исключением вспомогательных. Для изучения факторов риска методом «случай-контроль» отобрана контрольная группа в количестве 65 детей, имеющих сходство с основной группой по возрасту и полу и отличия по основному заболеванию. Основную группу составили 83 школьника с клинически верифицированным диагнозом мигрени. После предварительного согласия проводилось анамнестическое анкетирование родителей с изучением медико-биологических, генетических, психосоциальных и бытовых факторов, способствующих развитию первичных головных болей и мигрени. Также среди родителей обеих групп исследовался уровень тревожности по тесту Спилберга-Ханина. Диагноз мигрени устанавливался согласно критериям Международной классификации головной боли, второй пересмотр (МГКБ-II, 2003 г.). В зависимости от частоты приступов больные распределялись по трем группам: редкие (< 2 приступов в месяц), средние (2-4 приступа в месяц), частые (> 4 приступов в месяц) [Осипова В. В., 2003]. При сравнительном анализе на всех этапах исследования однородность основной и контрольной группы статистически подтверждалась по биологическим и клиническим параметрам. Комплексное обследование 102 детей с мигренью включало: 1. Заполнение специальной анкеты исследования больного мигренью [Колосова О.А., Осипова В.В., 1991]. 2. Общий и неврологический осмотр с оценкой степени вегетативной дисфункции по вопроснику для выявления признаков вегетативных изменений [Вейн А. М и соавт., 2003]. 3. Оценка интенсивности боли проводилась по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) и методу описательных определений. 4. Психологическое обследование:
5. Для оценки тяжести мигрени и ее влияния на повседневную активность пациентов использовался специальный опросник MIDAS (Migraine Distability Assesment Questionare). 6. Нейрофизиологическое обследование включало:
7. Материалом биохимических исследований послужили периферическая кровь (плазма, тромбоциты) и моча. Контрольную группу составили 20 детей аналогичного возраста и пола. Специальные биохимические методы включали:
Результаты исследований обработаны с помощью статистического пакета программы Мicrosoft Exel/XP (2003) и программы «Biostat» (Version 4.03, перевод на русский язык «Практика», 1998). О достоверности различий количественного признака судили по t-критерию Стьюдента для независимых групп и парному критерию Стьюдента для зависимых групп. В случае широкого диапазона показателей с неправильным распределением признака использовались критерий Манна-Уитни и критерий Уилкоксона. При сравнении количественного признака более чем в двух группах использовался однофакторный дисперсионный анализ. Для описания качественных признаков велся подсчет абсолютных и относительных частот каждого признака. Сравнение по качественному бинарному признаку для независимых групп проводилось с построением таблиц сопряженности по критерию χ2, для зависимых групп – по критерию МакНимара. Суждение о наличии существенных различий между полученными результатами выносилось при вероятности ошибки первого рода р < 0,05. Наряду с этим, в настоящей работе проведен математический анализ парных корреляционных взаимосвязей между количественными признаками. ^ Проведенное в настоящей работе исследование популяционного среза детей в возрасте от 7 до 16 лет, выявило распространенность мигрени 7,9% (100 детей из 1254). Анализ возрастных групп выявил достаточно высокую распространенность мигрени в первые годы обучения: 7-8 лет - 7,6% и 9-10 лет - 8,9%. Далее к наступлению пубертатного периода (11-12 лет) показатели снижались до 6,5%, а к 13-14 годам частота заболевания вновь возрастала до 8,7%. В целом распространенность мигрени у девочек была выше, чем у мальчиков - 10% и 5,9% соответственно (р=0,009). При этом преобладание девочек отмечалось во всех возрастных группах. Однако, если до 12 лет у мальчиков и девочек возрастные изменения распространенности мигрени сохраняли общие тенденции, то с течением пубертатного периода частота мигрени у девочек нарастала и достигала к моменту окончания школы 12,3%, тогда как у мальчиков, наоборот, снижалась и к 15-16 годам составляла всего 2,7%. При исследовании факторов риска подтвердилась важная роль наследственности в происхождении мигрени. В целом отягощенная по головным болям наследственность была выявлена у 83% детей, страдающих мигренью. При этом в 31% случаев имелось два и более родственника с головной болью. Наследственная предрасположенность к мигрени среди школьников г. Тюмени выявлена в 36% случаев. Сравнивая полученные данные с показателями контрольной группы было выявлено достоверное (р<0,001) превышение распространенности заболевания среди родственников основной группы. В анамнезе детей с мигренью и их здоровых сверстников не выявлено достоверных различий в таких медико-биологических факторах как отягощенный акушерский анамнез, патология беременности и родов. Однако, склонность к невротическим и пароксизмальным расстройствам прослеживалась у них во все возрастные периоды: до года у 21% детей диагностировано ППЦНС с синдромом нервно-рефлекторной возбудимости (р=0,008); в дальнейшем у 25% встречался синдром гипервозбудимости (р=0,013); у 19% - ночной энурез (р=0,009); у 27% - нарушения сна (р<0,001). Имелась тенденция (р=0,055) к более частому проявлению таких пароксизмальных состояний как судороги, обмороки, тики. В группе больных мигренью чаще выявлялись сопутствующие заболевания – у 79% детей при 49% в контрольной группе (р<0,001). При этом у 51% детей с мигренью родители в анкетах отмечали 3 и более заболевания. В нашем исследовании подтвердилась коморбидность мигрени с дискинезией желчевыводящих путей (встречалась достоверно чаще как у родственников при изучении наследственности, так и у самих детей с мигренью). У 41% детей с мигренью отмечено воздействие двух и более неблагоприятных психосоциальных факторов (развод родителей, воспитание в неполной семье, отчимом/мачехой, смерть близкого человека, алкоголизм родителей, частые ссоры родителей в присутствии ребенка, физические методы наказания), что в два раза выше чем в контрольной группе (р=0,02). Родители детей с мигренью проявляли более высокий уровень как реактивной (р=0,019), так и личностной (р<0,001) тревоги, они достоверно чаще отмечали у своих детей: эмоциональную лабильность, плаксивость – 58%; слабую стрессоустойчивость – 25%; малую физическую выносливость – 29%; быструю утомляемость при умственных нагрузках – 56%. Среди социально-бытовых факторов наиболее значимыми были: продолжительность работы за компьютером: у детей с мигренью – 1,8±1,1 часа при 1,3±0,7 часа в контроле (р=0,021); дети с мигренью в полтора раза реже посещали спортивные секции - всего 28% (р=0,016). При обследовании 102 детей на базе детского неврологического отделения ОКБ№2 общее соотношение мигрени без ауры (МбА) и мигрени с аурой (МсА) составило 69,6% к 30,3% соответственно. Распределение детей по формам мигрени согласно МГКБ-II (2003 г.) представлено в таблице 1. Таблица 1 ^
Изучение возрастной динамики форм мигрени выявило, что в возрасте 6-8 лет достоверно реже, чем у более старших детей (р=0,039) встречалась мигрень с аурой, что связано с более поздним дебютом мигрени с аурой - в 9,7±3,1 года. Мигрень без ауры дебютировала в 8,1±2,7 (р=0,008). В целом средний возраст дебюта заболевания составил 8,6±2,9 лет. Клиническая картина приступа мигрени состоит из нескольких фаз, развивающихся друг за другом. У 21% детей развитию приступа мигрени предшествовало появление продромальных симптомов. Чаще всего дети отмечали общую слабость и чувство усталости – 11%, различные изменения настроения – 7,8%. При анализе симптомов ауры позитивные зрительные симптомы (фотопсии) отмечались у 41,9% из этих детей, негативные зрительные симптомы (гемианопсия/скотомы) – у 25,8%, с развитием сенсорных симптомов - у 29% и нарушениями речи у 3,2%. К трем основным характеристикам приступа мигрени относят частоту, продолжительность и интенсивность атаки. У большинства детей (56%) отмечалась частота приступов мигрени от 2 до 4 в месяц, редкие приступы (< 2 в месяц) выявлены у 32% и частые (> 4 в месяц) – у 12% детей. У 2/3 (66%) детей длительность приступов не превышала 12 часов. При этом с возрастом продолжительность приступов нарастала: уменьшалось количество детей с приступами менее 4 часов, очень длительные приступы (48-72 часа) наблюдались только у детей после 9 лет. При использовании метода описательных определений большинство детей - 76% характеризовало свои боли как сильные и очень сильные; 18% детей - как умеренные и 7% - как минимальные/слабые. Средняя интенсивность ГБ по ВАШ составила 6,7±1,9 балла. Касаясь качественных характеристик приступа мигрени, гемикранию отмечали большинство наших пациентов (74,5%). При этом несколько чаще встречались правосторонние головные боли – 36,3%. Локализация головной боли у большинства обследованных детей была лобная (38,2%) и лобно-височная (31,3%). Пульсирующий характер боли отмечался у 40,2%. Достаточно часто у детей наблюдалась давящая и давяще-пульсирующая головная боль (в сумме - 41,2%). Наиболее типичными сопровождающими симптомами для детей являлись тошнота и/или рвота (88,2%). Также достаточно часто встречалась фотофобия – 29,4%, фонофобия – 13,7% и их сочетание – 24,5%. При этом сочетание гастроинтестинальных симптомов с повышенной чувствительностью к свету и/или звукам было характерно более чем для половины обследуемых (59,8%). Приступ мигрени у детей сопровождали и другие проявления, такие как сонливость – 20,6%, головокружение – 10,8%, выраженные вегетативные симптомы – 13,7%. Постдромальный период был диагностирован в 28% случаев. При этом у большинства детей, отмечающих наличие постдромальных симптомов, он длился час или менее (54%), в отличие от продромального периода, чаще длящегося несколько часов (р=0,086). Анализ провоцирующих и облегчающих приступ мигрени факторов показал, что подавляющее большинство детей (79,4%) указывало на наличие нескольких (≥2) факторов провокации приступа мигрени, 13 (12,7%) детей - на 1 фактор и 8 детей (7,9%) не смогли указать провоцирующий фактор. Наиболее частым провокатором приступа была физическая нагрузка – в 45,1% случаев. Второе место по частоте поделили погодные изменения и эмоциональный фактор (39,2% и 37,3% соответственно). Третье место занимало умственное переутомление – 30,4%. Достаточно большой процент отводился таким специфическим провоцирующим факторам, как шум – 26,5%, запахи и зрительные стимулы – по 19,6%. У 76,5% детей приступы облегчались или полностью проходили после сна, 64,5% детей отмечали положительный эффект от приема простых или комбинированных анальгетиков. При неврологическом осмотре в межприступном периоде (МПП) у подавляющего большинства детей – 82% никаких объективных нарушений обнаружено не было. У 18% отмечались рассеянные органические неврологические симптомы (двусторонняя недостаточности VI пары ЧМН, косоглазие, нистагм, односторонняя слабость лицевого нерва, дизартрия, оживление рефлексов орального автоматизма, анизорефлексия). Функционально-неврологические симптомы (гипестезия по средней линии, «мозаичные» нарушениях чувствительности, пошатывание в позе Ромберга) были диагностированы у 5 подростков после 14 лет. У 27% наблюдались симптомы нервно-мышечной возбудимости (симптом Хвостека, мышечные спазмы, крампи). Около 8% пациентов имели признаки гипоталямической дисфункции (ожирение, стрии на коже, нарушения menses у девушек). Прицельное изучение вегетативных нарушений в МПП по специализированному опроснику [Вейн А.М. и соавт., 2003] выявило у подавляющего большинства детей с мигренью (94,5%) ту или иную степень вегетативной дисфункции. При этом выраженные вегетативные нарушения (>30 баллов) наблюдались у 40% пациентов, что существенно превышало показатели здоровых сверстников (р<0,001). Объективным подтверждением нарушений вегетативного обеспечения явилось исследование вариабельности ритма сердца (ВРС). Анализировались следующие показатели: общая мощность спектра (ТР); абсолютные (мощность в мс2/Гц) и относительные (% в общей структуре спектра) значения быстрых парасимпатических колебаний (HF), медленных симпатических колебаний (LF) и очень медленных колебаний (VLF), отражающих деятельность эрготропных церебральных структур. По соотношению LF/HF определялся баланс симпатических и парасимпатических влияний, по коэффициенту К30:15 – реактивность парасимпатического отдела ВНС при активной ортостатической пробе. В результате у детей с мигренью в покое выявлено достоверное (практически в 2 раза по сравнению с контролем) снижение общей мощности спектра (ТР), которая отражает функциональное состояние организма (р=0,005). Это снижение происходило преимущественно за счет уменьшения (р=0,007) парасимпатических влияний (абсолютные и % значения HF), что приводило к относительной (повышение %LF и соотношения LF/HF) избыточной активации симпатоадреналовой системы. Однако, активная ортостатическая проба у детей с мигренью, наоборот, сопровождалась сниженной симпатической активацией, что свидетельствует о ригидности вегетативной регуляции при нагрузке (р=0,033). Помимо этого уже в покое у 42% детей с мигренью отмечается переход вегетативной регуляции на менее эффективный гуморально-метаболический уровень (доминирование %VLF). В контроле %VLF преобладал только у 7% детей (р=0,025). Проведенное психологическое исследование при помощи вербальных тестов у детей 11-17 лет показало, что средний балл реактивной тревожности у подростков с мигренью не отличался от контрольной группы. Однако, при изучении распределения детей по уровням тревоги выявлено, что все 100% детей контрольной группы имели низкую (≤30 баллов) реактивную тревожность, в то время как 22% детей с мигренью имели умеренную реактивную тревогу (р=0,05). При распределении детей по уровню личностной тревожности выявлено, что 28% детей с мигренью имели высокую (≥46 баллов) личностную тревожность, что значительно больше, чем в контрольной группе – 4% (р=0,033). Средний балл личностной тревоги у детей с мигренью также был достоверно (р=0,009) выше контрольной группы, как у детей с редкими, так и у детей со средними и частыми приступами. У всех подростков контрольной группы и большинства (97,3%) подростков с мигренью было зафиксировано состояние без депрессии. Однако, у детей с мигренью средний балл по шкале депрессии был достоверно выше, чем в контрольной группе (р=0,016). 2,7% детей с мигренью набрали по тесту Т.В. Балашовой 50-59 баллов, что соответствует легкой депрессии ситуативного или невротического характера. При этом уровень депрессии коррелировал с частотой приступов мигрени (r=+0,314, p<0,05), и действительно, наиболее высокий балл депрессии отмечался у детей со средними и частыми приступами (р<0,001). Достоверные корреляционные связи результатов психологического тестирования с продолжительностью приступов мигрени отсутствовали. Для изучения тревожности у детей до 11 лет использовался проективный метод - восьмицветовой тест Люшера. Уровень тревоги определялся во втором выборе цветового ряда, по сумме восклицательных знаков, которые присваивались основным цветам (красный, желтый, зеленый и синий) при перемещении их на 3 последние позиции цветового ряда и «ахроматическим» цветам (черный, серый, коричневый) на первых трех позициях ряда. Максимально возможное количество восклицательных знаков составляет 12. Согласно этой методике у 83% детей с мигренью 6-10 лет отмечено повышение тревоги, при этом количество восклицательных знаков колебалось от 1-3 - у 59% до 7-9 у 17% детей. Большинство обследованных детей (76%) в анамнезе отмечали неизменное или ухудшающееся течение мигрени. На момент осмотра практически половина обследуемых детей – 50,6% имели умеренное (11-20 баллов) или выраженное (21 и более баллов) ограничение повседневной активности по шкале MIDAS. Количество дней головной боли по шкале MIDAS, безусловно, нарастало с увеличением частоты приступов мигрени (рис. 1). Не обнаружено достоверных корреляций показателей шкалы MIDAS с длительностью и интенсивностью приступов мигрени у детей. С другой стороны, на повседневную активность детей с мигренью оказывали влияние уровень депрессии (r=+0,332, р<0,05) и степень вегетативных нарушений (r=+0,331, р<0,05).  Рис. 1 ^ В межприступном периоде у 42 (41,2%) из обследованных детей выявлялись сопутствующие головные боли напряжения (ГБН). Наличие сопутствующей, особенно хронической головной боли напряжения также приводило к повышению уровня вегетативных нарушений, реактивной, личностной тревожности, депрессии и выраженному ограничению повседневной активности (рис. 2).  ^ p<0,05 Рис. 2. Сравнительный анализ психовегетативного синдрома и качества жизни у детей с мигренью и при сочетании мигрени с головной болью напряжения Анализ спектральных мощностей ЭЭГ выявил ряд характерных для детей с мигренью электрофизиологических особенностей: повышение медленноволновой тета-активности в затылочных отведениях (р=0,049); снижение альфа-активности в затылочных отведениях (р<0,01), что в свою очередь повлияло и на снижение общей спектральной мощности альфа-диапазона; повышение спектра мощности бета-активности по всем отведениям, преимущественно за счет β1-диапазона (p<0,01); сглаженность межполушарной асимметрии, в большей степени у детей после 10 лет (р=0,014). Таким образом, у детей с мигренью по данным визуального и математического анализа ЭЭГ выявляются признаки относительной функциональной незрелости мозга с избыточным возбуждением активирующих и синхронизирующих систем. Результаты биохимического исследования показали, что у детей с мигренью уровень внутриклеточного кальция в 2 раза превышал показатели здоровых сверстников. Эти изменения сопровождались компенсаторным повышением активности Са2+АТФазы. По состоянию нитроксидных процессов обнаружено достоверное повышение уровня нитритов плазмы при мигрени у детей (таблица 2). Таблица 2 ^
^ p<0,05 Для установления взаимосвязей клинических проявлений мигрени с показателями уровня оксида азота, норадренергических процессов, активности Ca2+-АТФазы и уровнем внутриклеточного кальция проводился сравнительный (в группах с различной частотой приступов мигрени, различной сопутствующей симптоматикой и форм мигрени) и корреляционный анализ (с длительностью и интенсивностью приступов). Не выявлено корреляции уровня внутриклеточного кальция с частотой приступов мигрени, однако имеющиеся при частых приступах высокие показатели активности Са2+АТФазы свидетельствуют о компенсаторной напряженности АТФазного механизма по удалению избыточного кальция из клетки. Уровень нитритов плазмы положительно коррелировал с частотой приступов и особенно повышался при 2 и более приступах в месяц (рис. 3). Также уровень нитритов плазмы повышался при сопутствующих гастроинтестинальных (тошнота/рвота) симптомах, а наиболее высокие показатели внутриклеточного Са2+ и активности Cа2+АТФазы отмечались при мигрени с аурой. При наличии ауры уровень Са2+ коррелировал с длительностью приступов (r=+0,537, р<0,05).   ^ Рис. 3. Характеристика активности Ca2+-АТФазы, внутриклеточного кальция и нитритов плазмы с учетом частоты приступов мигрени у детей Мембранно-дестабилизирующие процессы, как правило, усугубляются при хроническом, затяжном течении процесса. В нашем исследовании мигрени в пользу этого тезиса свидетельствовала прямая корреляционная связь активности Cа2+АТФазы и стажа заболевания (r=+0,323, p<0,05). У детей с мигренью уровень адреналина, выделяемого с мочой в утренние часы, был достоверно выше, чем в контрольной группе, при этом наиболее высокие показатели адреналина мочи получены у детей с частотой приступов 2 и более в месяц. Повышение уровня норадреналина достигало достоверного уровня только при высокой частоте приступов (>4 в месяц). Выявлены корреляции уровня адреналина с длительностью атак (r=+0,307, p<0,05) и выраженностью сопутствующей симптоматики (повышался при сочетании гастроинтестинальных симптомов с фото-/фонофобией), а также с некоторыми показателями (%VLF) вариабельности ритма сердца. Результаты изучения кальциевого гомеостаза и нитроксидных процессов свидетельствуют о необходимости избирательного подхода к лечению детей с мигренью. С этой целью нами было проведено сравнительное изучение эффективности препарата вальпроевой кислоты – депакин хроно и блокатора кальциевых каналов – циннаризина. Профилактическое лечение мигрени назначалось при наличии 2 и более приступов в месяц, у 16% детей это показание сочеталось со слабой эффективностью препаратов для купирования приступов. Депакин хроно был назначен 36 пациентам с мигренью (основная группа), в группу сравнения вошло 28 детей. Курс лечения продолжался 3 месяца. Катамнестическое наблюдение составило 6 месяцев. Доза депакина хроно составляла 15-25 мг/кг в сутки (средняя доза 17±2,2 мг/кг/сут), перорально 2-3 раза в день, доза циннаризина - 37,5-75 мг/сутки (средняя доза 53±11,8 мг/сут). К окончанию 3-х месяцев группу, получавших в лечении депакин хроно, составили 25 пациентов (приверженность терапии - 69%), циннаризином – 20 пациентов (75%). Положительный эффект от лечения (урежение частоты приступов на 50% и более) отмечен у 68% детей получавших депакин, что на 8% выше группы циннаризина (р=0,807). При этом на фоне депакина хроно приступы мигрени отсутствовали к концу лечения в 3 раза чаще, чем при приеме циннаризина (рис. 4).  Рис. 4. ^ Оба вида лечения приводили к достоверному снижению частоты приступов мигрени и интенсивности боли по ВАШ. В группе депакина хроно, в отличие от циннаризина, достоверно уменьшалась длительность приступов мигрени, выраженность сопутствующих, в особенности гастроинтестинальных симптомов (таблица 3). Дети, получавшие депакин, отказывались от приема анальгетиков для купирования приступа в 24% случаев. У детей, получавших циннаризин, от приема анальгетиков отказались 15%. Таблица 3 ^
^ p<0,05 Все это в конечном итоге, отразилось на качестве жизни пациентов. В группе детей принимающих депакин хроно значительно сократилось количество дней головной боли по шкале MIDAS - с 21,4 до 8,9 дней (р=0,016), что также в два раза ниже (р=0,01), чем в группе циннаризина (19,9 дней). Нужно отметить, что шкала MIDAS учитывает все виды головной боли, полностью или на половину ограничивающие работоспособность пациента. Косвенно столь драматичное снижение баллов по шкале MIDAS в группе депакина хроно может свидетельствовать и об уменьшении сопутствующей головной боли напряжения. Кроме того, сравнение групп с положительными результатами терапии и отсутствием 50%-урежения приступов показало, что большое количество дней головной боли по шкале MIDAS до начала лечения может служить достоверным неблагоприятным прогностическим фактором эффективности терапии (р=0,026). В группе депакина хроно дополнительным неблагоприятным прогностическим фактором служил поздний дебют заболевания (р=0,036), а в группе циннаризина: наличие длительных приступов мигрени (р=0,012) и высокая интенсивность боли по ВАШ (р=0,037). Анализ психовегетативного синдрома в основной группе показал достоверное снижение баллов по шкале депрессии (р=0,028) и опроснику вегетативных нарушений (р=0,031). Однако уровень вегетативных нарушений после лечения в обеих группах по-прежнему значительно превышал показатели контрольной группы. Также на фоне лечения мигрени депакином хроно отмечалась тенденция к снижению реактивной тревожности с достоверной динамикой при урежении частоты приступов на 50% и более (р=0,033). При этом у детей с положительным эффектом от лечения депакином уровень реактивной тревоги стал в полтора раза ниже, чем у детей с отсутствием эффекта от терапии (р=0,003). В группе циннаризина достоверных сдвигов по шкале депрессии Т.В. Балашовой, тесту Спилберга-Ханина, опроснику вегетативных нарушений не получено. Снижение уровня тревожности у детей основной группы подтверждено и при повторном тестировании по Люшеру: уменьшение числа восклицательных знаков отмечено у 48% пациентов. В группе циннаризина этот показатель составил 28%. Побочные эффекты от лечения депакином хроно испытывали 14% пациентов. Они отмечали тошноту, диарею, сонливость, головокружение, увеличение массы тела. Диспепсические проявления носили транзиторный характер и нивелировались через неделю от начала лечения. Однако, 1 пациент отказался от приема препарата в связи с возникшей в начале приема тошнотой, которая по мнению врачей отмены не требовала. Уменьшение сонливости отмечалось при снижении дозы. На фоне лечения циннаризином побочные эффекты выявлены у 12% пациентов в виде сонливости, зуда щек. 1 пациентке препарат был отменен по медицинским показаниям в связи с явлениями красного плоского лишая на лице, зуд щек нивелировался на фоне снижения дозы. Наряду с клинико-психологическими показателями, в нашей работе проведен поиск нейрофизиологических и биохимических коррелятов эффективности лечения. Исследование вариабельности ритма сердца после 3-х месяцев лечения выявило повышение общей мощности спектра (TP), однако она по-прежнему оставалась ниже показателей контрольной группы. С другой стороны отмечена нормализация структуры спектра – снижался процент очень медленных колебаний (%VLF) и нарастал процент быстрых парасимпатических колебаний (%HF). Во время АОП улучшалась активация симпатоадреналовой системы, особенно при положительном эффекте от лечения депакином (р=0,033). Также у детей, получавших депакин хроно, изменялось функциональное состояние мозга. Повторное ЭЭГ исследование сопровождалось увеличением общей спектральной мощности альфа-активности – она сравнялась с показателями контрольной группы и достоверно превышала показатели группы циннаризина (р<0,05). Нормализация мощности тета-активности в затылочных отведениях отмечена в обеих группах. Из биохимических показателей наиболее достоверные изменения происходили с уровнем нитритов плазмы крови (табл. 4) – он снижался в группе депакина как при внутригрупповом сравнении (до/после лечения), так и в сравнении с группой циннаризина (р=0,031). Однако, неблагоприятным биохимическим прогностическим фактором можно считать повышение активности Cа2+АТФазы – до лечения ее уровень достоверно (р=0,003) отличался при сравнении детей с положительным эффектом и детей с отсутствием 50% урежения приступов. Таблица 4 ^
* - достоверность различий между показателями в группах детей с мигренью и здоровых сверстников *** - достоверность различий между показателями группы депакина хроно и циннаризина Катамнестическое наблюдение больных показало, что после лечения депакином хроно большинство клинических показателей (частота приступов в месяц, длительность приступов, отсутствие сопутствующей рвоты, использование анальгетиков, удержание эффекта, за исключением интенсивности боли) достоверно или с тенденцией к достоверности были лучше, чем в группе циннаризина. Особенно это касалось длительности приступов (р=0,031) и удержания эффекта или так называемого «светлого» промежутка (р=0,05). Таким образом, приведенные данные позволяют выделить дополнительные факторы, провоцирующие формирование мигрени, расширить представление об особенностях клинической картины и влияния мигрени на качество жизни детей, а также демонстрируют положительное влияние вальпроата натрия в лечении мигрени на патогенетическом (нейрофизиологическом и биохимическом) уровне. ВЫВОДЫ 1. Распространенность мигрени у детей г. Тюмени от 7 до 16 лет составляет 7,9%. Достаточно высокая (7,6%) частота мигрени в первые годы обучения (7 – 8 лет) сменяется снижением до 6,5% к 11-12 годам и дальнейшим подъемом до 8,7% к 13-14 годам. В целом заболевание чаще (10%) выявлялось у девочек, при 5,9% у мальчиков. Факторами риска формирования мигрени в изученной популяции являются: наследственная предрасположенность (36%), перинатальное повреждение ЦНС с синдром нервно-рефлекторной возбудимости (21%), множественные неблагоприятные семейные психологические воздействия (41%). 2. У большей части (76%) детей с мигренью отмечались отсутствие динамики или тенденция к ухудшению в течение заболевания, 50,6% имели умеренное и выраженное ограничение повседневной активности по шкале MIDAS. Наибольшее влияние на повседневную активность детей оказывали частота и интенсивность приступов мигрени, сопутствующие головные боли напряжения, степень вегетативных нарушений и уровень депрессии. Эти тенденции сопровождались повышением личностной тревожности даже у детей с редкими приступами мигрени. 3. Клинические нарушения в вегетативном статусе детей с мигренью подтверждаются исследованием вариабельности ритма сердца (ВРС), где наиболее значимыми нарушениями были снижение парасимпатических влияний, характеризующем систему «быстрого реагирования» и избыточность активации симпатоадреналовой системы. Уже в покое у 42% детей с мигренью отмечался переход вегетативной регуляции на менее эффективный гуморально-метаболический уровень, а при воздействии нагрузки диагностировалась ригидность регуляторных механизмов. 4. Спектральный анализ ЭЭГ выявил снижение общей спектральной мощности альфа-ритма преимущественно в затылочных отведениях; повышение спектральной мощности бета-активности по всем отведениям; повышение спектральной мощности тета-активности в задних отделах полушарий, что свидетельствует о повышенной возбудимости коры и ретикулярной формации головного мозга с избыточной активацией синхронизирующих систем. На функциональную незрелость ЦНС указывало отсутствие снижения мощности медленных ритмов дельта-диапазона в лобных отведениях и сглаженность межполушарной асимметрии. 5. Уровни нитритов плазмы, внутриклеточного кальция и Cа2+АТФазы в межприступном периоде мигрени определяются комплексом клинических проявлений. Повышение уровня интрацеллюлярного кальция сопровождалось компенсаторной напряженностью АТФазного механизма. Наиболее высокие показатели активности Cа2+АТФазы и внутриклеточного Са2+ отмечались при мигрени с аурой и положительно коррелировали (r=+0,537, p<0,05) с длительностью приступов. Достоверное (p<0,001) повышение уровня нитритов плазмы, в свою очередь, взаимосвязано с частотой приступов и сопутствующими гастроинтестинальными симптомами. 6. У детей с мигренью уровень адреналина, был достоверно (р<0,01) выше, чем в контрольной группе и положительно коррелировал (r=+0,307, p<0,05) с длительностью атак, выраженностью сопутствующей симптоматики (р<0,001) и клинико-нейрофизиологическими показателями межприступного периода. Уровень норадреналина достоверно повышался у детей с частыми приступами (p<0,01). 7. Применение в профилактическом лечении мигрени у детей депакина хроно способствует достоверному снижению частоты, продолжительности и интенсивности приступов мигрени, уменьшает сопутствующую рвоту и количество дней головной боли по шкале MIDAS. Приступы мигрени на третьем месяце лечения отсутствовали в 16%, количество респондеров составляло 68%. Положительная динамика на клинико-нейрофизиологическом и биохимическом уровне выражалась достоверным (p<0,01) повышением суммарной спектральной мощности альфа-активности, нормализацией уровня нитритов плазмы. В катамнезе 6 месяцев отмечено достоверно более стойкое удержание эффекта и меньшая продолжительность атак (p<0,05). ^ 1. Полученные эпидемиологические данные могут быть использованы в практическом здравоохранении при планировании медико-социальной помощи детям больным мигренью. 2. В диагностике мигрени без ауры специфичными для детей, особенно до 10-11 лет, являются сочетание интенсивной головной боли (7-10 баллов), феномена усиления боли при обычной физической активности и выраженность сопутствующих симптомов (тошноты, рвоты, фото- и/или фонофобии). При определении групп риска необходимо проводить ретроспективный анализ времени формирования и хронизации головных болей с поиском объективных причин, способствующих этому. 3. Выявление специфических особенностей в параметрах вариабельности ритма сердца позволяет рекомендовать метод в качестве дополнительного критерия оценки течения, прогноза и выбора методов лечения при мигрени у детей. 4. Данные визуального и математического анализа ЭЭГ у детей с мигренью (нарастание общей спектральной мощности альфа-активности, преимущественно в затылочных отведениях) могут использоваться в качестве электроэнцефалографического коррелята успешности лечения. 5. Определение уровня нитритов плазмы может быть использовано как объективный критерий тяжести заболевания и биохимического маркера в дополнительной оценке эффективности лечения. 6. Применение депакина хроно с целью профилактического лечения мигрени в дозах 15-25 мг/кг не менее 3 месяцев показано всем детям, нуждающимся в этом лечении, но особенно целесообразно пациентам с выраженными сопутствующими симптомами (тошнота, рвота, фото-/фонофобия), длительными приступами, тревожностью и депрессивным фоном настроения с большим количеством дней головной боли по шкале MIDAS. ^
Список сокращений АОП – активная ортостатическая проба ВАШ – визуально-аналоговая шкала ВРС – вариабельность ритма сердца ГБ – головная боль ГБН – головная боль напряжения М - мигрень МбА – мигрень без ауры МКГБ – международная классификация головной боли МПП – межприступный период МсА – мигрень с аурой ППЦНС – перинатальное поражение центральной нервной системы ЦНС – центральная нервная система ЧМН – черепно-мозговой нерв ЭЭГ – электроэнцефалография MIDAS – опросник для количественной оценки степени тяжести мигрени NO – оксид азота
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
плохо
1 