12. Процессы ацилирования в химической технологии бав icon

12. Процессы ацилирования в химической технологии бав


Смотрите также:
12. Процессы алкилирования в химической технологии бав...
Программа учебной дисциплины «механические процессы химической технологии» Направление...
Программа учебной дисциплины «процессы и аппараты химической технологии» Направление подготовки...
Процессы и аппараты химической технологии...
Рабочая программа дисциплины «Специальное оборудование» для специальности 240801 «Машины и...
Образовательный стандарт специальность: 170500 [240801] «Машины и аппараты химических...
Образовательный стандарт специальность: 170500 «Машины и аппараты химических производств»...
Основные вопросы рабочей программы по химической технологии...
Методы окисления в химической технологии бав...
Касаткин А. Г. Основные процессы и аппараты химической технологии...
5. Методы получения органических галогенидов в химической технологии бав...
Рабочая программа по дисциплине "Основные процессы и аппараты химической технологии" для...



Загрузка...
скачать



12. Процессы ацилирования в химической технологии БАВ



Ацилирование, т.е. введение в молекулу органического соединения ацильного остатка (-С=О), является одним из наиболее распространенных процессов в синтезе лекарственных веществ и витаминов. Ацильная группа может вводиться в молекулу органического вещества как с целью временной защиты какой-либо химически лабильной группы (чаще всего –NH2), так и с целью изменения углеродного скелета молекулы и придания веществу новых свойств. Ацильные группы содержатся в составе многих лекарственных веществ. В этих случаях деацилирование происходит непосредственно в живом организме. При этом, как правило, по мере прохождения деацилирования образуется вещество с большей биологической активностью (обычно и с большей токсичностью), которое не могло быть введено в организм сразу в большой дозе из-за токсичности или по иным причинам.

По механизму и способам осуществления реакции ацилирования родственны реакции алкилирования.

^

1. Ацилирование по атому углерода (С-ацилирование)



Так же как и алкилирование, ацилирование является реакцией электрофильного замещения. Активным реагентом в этой реакции является катион RCO, который значительно более стабилен, чем алкилкатион. Органические кислоты в среде минеральных кислот превращаются в ионы ацилия практически нацело:



Выделены и охарактеризованы соли ацилия (например, борфторид ацетилия CH3COBF4).

При проведении ацилирования по Фриделю-Крафтсу роль кислот Льюиса практически та же, что и в реакциях алкилирования:





Кинетические исследования показывают, что наиболее вероятным реагентом является не свободный ацилий-катион, а биполярный комплекс. Кроме того, следует иметь в виду, что образующийся при ацилировании кетон образует комплексное соединение с кислотой Льюиса и таким образом извлекается из сферы реакции:



Поэтому ацилирование по Фриделю-Крафтсу всегда проводят в присутствии значительного количества (не менее 1 моль на моль) кислоты Льюиса. В противном случае становится возможным образование вторичной активной частицы, способной ацилировать субстрат, а следовательно и образование побочных продуктов реакции:



В аналогичных условиях ацилируются циклоалканы и алкены.

В отличие от алкилирования при проведении реакций ацилирования перегруппировок не наблюдается, однако, при разветвленном радикале может отщепляться –С=О и проходит не ацилирование, а алкилирование более простым карбокатионом:



При ацилировании алкенов наряду с продуктами ацилирования, образуются и продукты присоединения:







Во многих случаях продукт присоединения может быть основным:





Формилхлорид (HCOCl) является нестабильным соединением. Однако соответствующий ему ион образуется при пропускании в смесь ароматического соединения, хлористого алюминия и полухлористой меди, безводных окиси углерода и хлористого водорода (ацилирование по Гаттерману-Коху):



Выходы альдегидов обычно составляют около 50-60%. В реакцию вступают конденсированные полициклические углеводороды, полиалкилбензолы, галогенбензолы. Фенолы не реагируют. При проведении реакции под давлением (3-9 МПа, 25-60°С) выходы альдегидов достигают 90%. В ароматическое ядро вступает лишь одна формильная группа, почти исключительно в пара-положение к имеющемуся заместителю.

По современным представлениям реакция протекает через промежуточное образование ацилиевого комплекса:



Другим методом синтеза альдегидов является использование амидов муравьиной кислоты (диметилформамида) в присутствии хлорокиси фосфора (реакция Вильсмайера):









Формилированием по Вильсмайеру получают также альдегиды 5-членных ацидофобных гетероциклов:





Ароматические о-гидроксиальдегиды получают взаимодействием фенолов с хлороформом в щелочном растворе (реакция Раймера-Тимана). Активным реагентом в этом процессе, по-видимому, является дихлоркарбен, который образуется при взаимодействии хлороформа со щелочью.





Аналогично реагируют соответствующие производные хинолина, индола, тиазола и т.п.:



Большая реакционная способность ароматического кольца фенолятов позволяет получать гидроксикислоты при взаимодействии безводных фенолятов с двуокисью углерода (реакция Кольбе-Шмидта). Процесс проводят в автоклаве, снабженном мощной лопастной мешалкой и специальной рубашкой для обогрева паром высокого давления. Безводный фенолят натрия нагревают до 180°С и под давлением вводят в автоклав двуокись углерода. При этом образуется натриевая соль салициловой кислоты:



В настоящее время считают, что реакция проходит через стадию образования -комплекса:



В присутствии воды фенолят как сильное основание полностью диссоциирует, а потому реакция не проходит.

Ацилирование фталевым ангидридом используется при синтезе фенолфталеина, применяющегося не только как индикатор, но и в качестве слабительного средства (пурген). Процесс проводят в присутствии хлорида цинка при температуре 100-105°С:



Хлорид цинка используют также в синтезе гептилрезорцина:




Кислоты и ангидриды кислот используют для С-ацилирования субстратов с повышенной реакционной способностью, в том числе для ацилирования пятичленных гетероароматических соединений с одним гетероатомом:







Наиболее распространенным вариантом С-ацилирования в синтезе лекарственных веществ является использование хлорангидридов кислот с хлористым алюминием:





^

2. Ацилирование по атому азота (N-ацилирование)



Ацилирование может иметь целью получение нового соединения, свойства которого во многом определяются наличием ацильного остатка. В других случаях введение ацильного остатка применяется как временная мера для защиты амино- или гидроксигруппы. В этом случае ацилирование играет вспомогательную роль. Замена водорода в амино- или гидроксигруппе ацильным остатком делает эту группу менее реакционноспособной и позволяет осуществлять такие превращения ацилированного продукта, которые при наличии свободной амино- или гидроксигруппы были бы невозможны. После проведения этих превращений ациламиногруппу снова превращают в аминогруппу.

В качестве ацилирующих агентов применяются сами кислоты, их ангидриды, хлорангидриды, а в некоторых случаях – также эфиры и амиды кислот.

Скорость реакции ацилирования и условия ее проведения в значительной мере зависят от природы ацилирующего агента. Очевидно, что чем больше положительный заряд на активном атоме углерода ацилирующего агента, тем легче и быстрее пойдет реакция:



Если рассматривать ацилирующий агент



где X = -OH, -Cl, -OАc и т.п., то чем больше электроотрицателен Х, тем труднее могут быть смещены от него электроны по направлению к ацильному радикалу и тем больший положительный заряд будет на карбонильном углероде.

Таким образом, хлорангидриды должны обладать наибольшей ацилирующей способностью, ангидриды кислот должны быть более слабыми агентами, органические кислоты должны ацилировать еще слабее, а сложные эфиры должны обладать наименьшей активностью. Эти теоретические рассуждения хорошо согласуются с экспериментальными данными.

Реакция ацилирования аминов карбоновыми кислотами является обратимой:



Обратимостью этой реакции пользуются для "снятия" ацильной группы в тех случаях, когда ацилирование проводится для временной защиты аминогруппы (например, при реакции нитрования).

Для сдвига равновесия вправо в случае ацилирования аминов кислотой целесообразно применять избыток кислоты или выводить образующуюся воду из сферы реакции (например, отгонять или связывать водоотнимающими средствами).

Реакции ацилирования хлорангидридами и ангидридами кислот необратимы. Поэтому реагенты можно брать в стехиометрических соотношениях.

Формилирование аминов обычно проводят при нагревании амина с избытком муравьиной кислоты. В качестве примера можно привести формилирование анилина:



Реакцию проводят в избытке муравьиной кислоты при нагревании до 150°С. Образующаяся при реакции вода отгоняется вместе с избытком муравьиной кислоты. Окончательную отгонку остатков муравьиной кислоты проводят в вакууме.

Для формилирования можно применять не муравьиную кислоту, а ее амид (формамид), который получают из окиси углерода и аммиака:





Ацетилирование анилина и его гомологов можно вести уксусной кислотой с добавкой бензола. Образующаяся по мере прохождения реакции вода отгоняется в виде азеотропной смеси с бензолом. Это позволяет проводить реакцию с почти количественным выходом. Ацилирование уксусной кислотой обычно ведут при температуре 110-115°С. В технике часто используют не только "ледяную" (100%-ную), но и 80%-ную уксусную кислоту, которую берут с 50%-ным избытком.

После ацетилирования уксусной кислотой остается 2-3% непрореагировавшего амина, который доацетилируют уксусным ангидридом. Для более полного прохождения реакции ацилирования кислотой последнюю берут в избытке, либо отгоняют или связывают выделяющуюся воду, или же в конце реакции добавляют ангидрид соответствующей кислоты. Значительно ускоряет реакцию также добавление минеральной кислоты, в качестве катализатора.






При синтезе нафтизина -нафтилуксусную кислоту смешивают с концентрированной HCl (36%-ой), нагревают до 113-114°С и начинают отгонку воды с одновременным подъемом температуры. При 170-190°С отгонка воды прекращается, затем температуру повышают до 270°С. Таким образом проходит двойное ацилирование с замыканием цикла



При синтезе сульфаниламидных препаратов ацетилирование используют для временной защиты аминогруппы:



Энергичным ацилирующим агентом является уксусный ангидрид:



Уксусный ангидрид применяется для ацетилирования ароматических аминов в тех случаях, когда ацилирование уксусной кислотой проходит медленно или продукт образуется с малым выходом. Ацилирование уксусным ангидридом обычно ведут при температуре 30-50°С. Ацетилирование уксусным ангидридом ускоряется при добавлении к реакционной массе небольших количеств серной, фосфорной или хлорной кислот:





Если выше приведенную реакцию проводить в неводной среде, то образуется О-ацетильное и О,N-диацетильное производные:



Ацетилирование уксусным ангидридом используют также в синтезе рентгеноконтрастного препарата триомбрин:



и многих других.

В том случае, когда реакцию нужно ускорить, ее проводят в присутствии серной кислоты

Большое значение в химико-фармацевтической промышленности в качестве ацилирующего средства приобрел метиловый эфир хлоругольной кислоты, получаемый из метилового спирта, фосгена и мела:



Метиловый эфир хлоругольной кислоты является сырьем для синтеза важнейшего промежуточного продукта в синтезе сульфамидных препаратов – фенилуретилана (карбметоксианилина):



При обработке хлорсульфоновой кислотой фенилуретилан, в свою очередь, дает важный ацилирующей агент – фенилуретилансульфохлорид (хлорангидрид карбометоксисульфаниловой кислоты):



на основе которого синтезируют многие сульфаниламидные препараты:

Хлорангидриды карбоновых кислот также являются хорошими ацилирующими средствами и часто используются для введения ацильного остатка при синтезе химико-фармацевтических препаратов. Для связывания выделяющегося хлористого водорода часто используют щелочные агенты.

Интересным ацилирующим агентом является дихлорангидрид угольной кислоты (фосген). В зависимости от соотношения реагентов и условий проведения реакции, можно использовать как оба атома хлора, входящие в его молекулу, так и один:



^

3. Ацилирование по атому кислорода (О-ацилирование)



Ацилирование гидроксигруппы проводится несколько реже, чем ацилирование аминогруппы.

В качестве ацилирующих агентов применяются те же вещества, что и при ацилировании аминогруппы. Поскольку реакция с гидроксисоединениями идет менее энергично, для связывания выделяющейся воды или хлористого водорода применяют соответствующие реагенты.

В ряде случаев при ацилировании кислотой для связывания выделяющейся воды применяют треххлористый фосфор (PCl3) или хлорокись фосфора (POCl3). Возможно, что в присутствии этих реагентов реакция протекает через стадию образования хлорангидрида кислоты. В качестве примера можно привести получение салола:





При ацилировании хлорангидридами кислот для связывания выделяющегося хлористого водорода применяют вещества основного характера или ведут реакцию в таких условиях (среда, температура), когда выделяющийся хлористый водород легко удаляется из реакционной массы.



Другой важной группой ацилирующих агентов являются ангидриды кислот. Так, ацилированием салициловой кислоты уксусным ангидридом получают ацетилсалициловую кислоту:



В ряде случаев ацилирование уксусным ангидридом ведут в смеси уксусной и серной кислот (например, при получении изафенина):



Ацилирование уксусным ангидридом в водных щелочных растворах проводят при температуре около 60°С, так как на холоду уксусный ангидрид реагирует с гидроксисоединениями значительно быстрее, чем с водой. В среде же уксусной кислоты или в неводных растворителях ацилирование обычно ведут при температуре кипения реакционной массы. В качестве примера можно привести два О-ацилирования из синтеза тропафена:









Ацилирование карбоновыми кислотами обычно ведут в присутствии сильных минеральных кислот. Чаще других для активации ацилирующего агента используют серную кислоту:









Скачать 97,99 Kb.
оставить комментарий
Дата03.10.2011
Размер97,99 Kb.
ТипДокументы, Образовательные материалы
Добавить документ в свой блог или на сайт

Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Разместите кнопку на своём сайте или блоге:
rudocs.exdat.com

Загрузка...
База данных защищена авторским правом ©exdat 2000-2017
При копировании материала укажите ссылку
обратиться к администрации
Анализ
Справочники
Сценарии
Рефераты
Курсовые работы
Авторефераты
Программы
Методички
Документы
Понятия

опубликовать
Загрузка...
Документы

наверх