Учебное пособие (Издание второе, дополненное и переработанное) Казань 2005 удк 616. 15-053. 2 Ббк 57. 33 icon

Учебное пособие (Издание второе, дополненное и переработанное) Казань 2005 удк 616. 15-053. 2 Ббк 57. 33


1 чел. помогло.

Смотрите также:
Учебное пособие Издание 2-е, переработанное и дополненное москва юристъ 2 0 0 0 удк 341...
Учебно-методическое пособие Минск, 2005 удк616. 33-07-08-053. 3-053. 6+616. 342-07-08-053. 3-053...
Учебное пособие Издание третье...
Учебник издание пятое, переработанное и дополненное проспект москва 2001 Том 3 удк 347 ббк 67...
Учебник издание пятое, переработанное и дополненное проспект москва 2001 Том 3 удк 347 ббк 67...
Учебник издание пятое, переработанное и дополненное проспект москва 2001 Том 3 удк 347 ббк 67...
Методические рекомендации Издание второе, переработанное и дополненное Минск 2004 удк 616...
Учебно-методическое пособие Минск. Белмапо. 2009 удк 616. 149-088. 341. 1-053. 2 (075. 9) Ббк 54...
Учебное пособие Тверь, 2007 удк 616-053. 5-084 (613. 955) ббк 51. 28...
Лефевр В. А. Конфликтующие структуры. Издание второе, переработанное и дополненное...
Учебное пособие для высших учебных заведений (Издание 6-е, переработанное и дополненное)...
Учебное пособие Издание второе, переработанное и дополненное Минск Право и экономика 2003...



страницы: 1   2   3   4   5   6   7   8   9
вернуться в начало
скачать
^

Изменение эритроцитарных параметров при анемии


Состояния

МСV (фл)

МСН (пг)

МСНС (г/л)

Норма

80-94

27-31

32-36

Нормоцитарная анемия

80-94

25-30

32-36

Макроцитарная анемия

95-150

30-50

32-36

Микроцитарная анемия

50-79

12-25

25-30


Для оценки степени насыщения эритроцитов гемоглобином рекомендуется использовать МСНС и МСН совместно с MCV.

В настоящее время цветовой показатель (ЦП), как очень приблизительный показатель, не актуален и в большинстве стран не используется. Параметры МСН и МСНС у здоровых остаются стабильными независимо от возраста и изменяются только при заболеваниях.

Расчетные показатели красной крови (MCV, МСН и RDW) дают возможность дифференцировать анемию: нормальные величины MCV, МСН и RDW в сочетании с низким уровнем Er и Hb наблюдаются при гемолитической анемии; высокие значения этих же показателей на фоне низкого уровня Er и Hb характерны для мегалобластных анемий; снижение показателей MCV, МСН на фоне низкого содержания гемоглобина, нормальных цифр эритроцитов и высокого показателя RDW свидетельствуют о железодефицитной анемии (табл. 2).

Таблица 2

^ Алгоритм диагностики анемий на основании изменений MCV и RDW

(Кузнецова Ю.В. и др., 1996)

MCV<80

(микроцитарные анемии)

80

(нормоцитарные анемии)

MCV>95

(макроцитарные анемии)

RDW-N

RDW>14,5

RDW-N

RDW>14,5

RDW-N

RDW>14,5

Гетерозиготная талассемия,

АХБ

ЖДА,

серповидно-

клеточная

анемия,

-талассемия, гемоглобин Н

фрагментация

эритроцитов

(два пика на

гистограмме)

АХБ,

энзимопатии

эритроцитов,

гемоглобино-патии,

наследствен-ный сфероцитоз, острая кровопотеря, ХМЛ, состояние после химиотерапии

смешанный

дефицит

(ЖДА и мега- лобластная анемия), ранние стадии дефицита железа, В12, фолатов, сидеробластные анемии, миелофиброз

апластическая анемия, МДС

АИГА,

дефицит фолатов и

вит. В12.


Гистограмма графически отражает частоту встречаемости эритроцитов разного объема и является аналогом кривой Прайс-Джонса. Обычно гистограмма имеет унимодальную форму, т.е. форму одиночного пика.

При установлении диагноза в группе микроцитарных анемий необходимо обратить внимание на количество эритроцитов. Если эритроцитов больше 5 млн., вероятнее всего имеется -талассемия (подтверждается электрофорезом гемоглобинов). Если эритроцитов меньше 5 млн., то дифференциальный диагноз проводят между ЖДА и АХБ. Для диагностики микроцитарной анемии необходимо совместное использование данных автоматического анализатора и показателей обмена железа (табл. 3).


Таблица 3
^

Дифференциальная диагностика микроцитарных анемий





Показатель

Микро-

цитарные

анемии

Дефицит

железа

Трансферри -новый дефект

Дефект

утилизации

железа

Дефект

реутилизации

железа

Периферическая кровь:

MCV/MCH

полихроматофилия,

мишеневидные клетки

RDW



MCV/MCH

нет

нет

повышено


MCV/MCH

нет

нет

повышено


MCV/MCH

есть

есть

повышено


MCV/MCH

нет

нет

норма

Обмен железа:

СЖ мкмоль/л

ОЖСС мкмоль/л

НТЖ%

СФ нг/мл






<20

<30






0

нет данных




норма

>50

>400






>20

30-700

Костный мозг:

эритро/лейко

соотношение

(норма 1:3 - 1:5)

кольцевые сидеробласты


1:1-1:2

отсутствуют


1:1-1:2

отсутствуют


1:1-5:1

есть


1:1-1:2

отсутствуют


Нормальная величина RDW не превышает 14,5%.

В группе макроцитарных анемий (в зависимости от анамнеза, клинических проявлений) второй этап обследования начинают с проведения пробы Кумбса. При отрицательной пробе Кумбса определяют концентрацию фолатов и витамина В12, производят пункцию костного мозга. При подозрении на апластическую анемию необходимы: пункция костного мозга из 3-х анатомических точек (во избежание попадания в участок компенсаторной гиперплазии), трепанобиопсия, проба с диэпоксибутаном (анемия Фанкони), при сочетании АА с гемолизом эритроцитов - проводится проба Хема и сахарозная проба (для исключения ПНГ).

Наибольшие трудности представляет группа нормоцитарных анемий.

При анемии обязательным является морфологическое описание эритроцитов и подсчет ретикулоцитов (табл. 4).


Таблица 4

^ Дифференциальная диагностика анемий по количеству ретикулоцитов

Повышение числа ретикулоцитов (более 3%)

Снижение числа ретикулоцитов (менее 0,5%)

• мембранопатии

• апластическая анемия

• дефицит энзимов эритроцитов

• В 12-дефицитная анемия

• фолиеводефицитная анемия

• нестабильность гемоглобина

• ЖДА III степени

• промежуточная форма талассемии

• врожденная дизэритропоэтическая анемия*

• микроангиопатические гемолитические анемии

• большая форма талассемии*


• АИГА

• сидеробластные*

• ПНГ

* количество ретикулоцитов может быть выше нормы, но не соответствовать степени гемолиза.

Изменения в эритроцитах при анемиях касаются величины, формы, окраски, различных включений в них.

^ Морфологическое описание эритроцитов дает следующую информацию:

- появление сфероцитов - характерно для наследственного сфероцитоза, АИГА, момента криза при дефиците Г-6-ФД, анемии при нестабильном гемоглобине (в зависимости от анамнеза и биохимических исследований делают пробу Кумбса, тест ОРЭ, определяют тельца Гейнца, активность Г-6-ФД, проводят тесты на стабильность гемоглобина);

- эллиптоциты - наследственный эллиптоцитоз, намного реже - ЖДА, талассемия, мегалобластная анемия, миелофиброз, миелофтиз, МДС, дефицитом пируваткиназы;

- серповидные клетки - серповидноклеточная болезнь;

- мишеневидные - талассемия, гемоглобин С, заболевания печени (предполагает проведение электрофореза гемоглобинов, исследование функции печени);

- шизоциты (фрагментация эритроцитов) - тромботические микроангиопатические гемолитические анемии, иммунные васкулиты, поврежденные сердечные клапаны, эклампсия, маршевая гемоглобинурия, тяжелые травмы, тяжелые гемолитические кризы;

- акантоциты - заболевания печени, абета-липопротеинемия;

- стоматоциты - врожденный и приобретенный стоматоцитоз;

Если признаков гемолиза нет, производятся:

- исследование обмена железа (ЖДА, АХБ, СБА, талассемия);

- определение содержания фолиевой кислоты и витамина В 12.

^ Среди всех гемолитических анемий наиболее распространена болезнь Минковского-Шоффара или наследственный микросфероцитоз. Частота встречаемости 2,2:10 000 населения (Мосягина Е.Н., 1960; Калиничева В.И., 1983). Чаще болеют мальчики 1,4:1,0. Наследуется по аутосомно - доминантному типу в 73% наблюдений (Мак Кьюсик В., 1976), остальные 27% - это результат аутосомно-рецессивного типа наследования или спонтанных мутаций.

В основе заболевания лежит генетически детерминированный дефект белков мембраны эритроцита, дефицит или нарушение функциональных свойств белков - спектрина, анкирина. Наиболее часто (70-95%) встречается дефицит спектрина. Тяжесть заболевания, а также степень сфероцитоза коррелирует со степенью дефицита спектрина. Это нарушение ведет к повышенной проницаемости мембраны Er для ионов Na. Компенсация избыточного притока ионов Na может быть достигнута только путем ускоренного гликолиза и синтеза АТФ для катионного насоса. Эта метаболическая компенсация возможна в общей циркуляции крови, но она несостоятельна в синусах селезенки (рис. 3).



Дефект



























Увеличенная мембранная проницаемость натрия



Осмотическое набухание Er




















Увеличенная активность натриевого насоса





Селезеночная





Гемолиз






секвестрация






Увеличение мембранного фосфолипидного метаболизма










Эритроидная

гиперплазия КМ






















Сфероцитоз




Усиленное образование и экскреция желчных пигментов


Рис. 3. Схема патогенеза наследственного сфероцитоза


Эритроциты при движении на уровне селезенки начинают испытывать механическое затруднение, в связи с чем они длительно задерживаются в красной пульпе, подвергаясь всем видам неблагоприятных воздействий (гемоконцентрация, изменение рН, активная фагоцитарная система). Неблагоприятные условия обмена в селезенке способствуют повреждению мембраны и выходу цитоплазмы, что еще более увеличивает сферичность клетки и содействует формированию стадии микроцитов. Повышенная концентрация Нв и вязкость цитоплазмы, изменение электролитного обмена, уменьшенный внутриклеточный рН микросфероцитов приводят к ригидности эритроцитов, которые теряют способность изменять форму в межсинусных пространствах селезенки и секвестируются в ней.

^ Клиническая картина чрезвычайно вариабельна, от бессимптомных форм до тяжелой, угрожающей жизни гемолитической анемии. Чаще диагносцируется средне-тяжелая форма анемии.

Клиника заболевания может проявиться в любом возрасте. Установлено, что раннее появление симптомов заболевания предопределяет более тяжелое его течение. Основными клиническими симптомами болезни являются: бледность кожи и слизистых, желтуха, спленомегалия. Интенсивность желтухи различна и определяется уровнем непрямого билирубина в крови. У ряда больных иктеричность кожи и склер может быть единственным симптомом, по поводу которого они обращаются к врачу. Именно к этим пациентам относится известное выражение Шоффара "… они более желтушны, чем больны." Отличительной чертой желтухи является отсутствие желчных пигментов в моче (ахолуричность), но отмечается уробилинурия. При длительном течении возможно образование желчных камней и увеличение печени, особенно у детей раннего возраста. У старших детей могут быть печеночные колики, обусловленные камнями в желчных протоках; редко трофические изменения на голенях.

При раннем начале заболевания и тяжелых частых кризах появляются изменения скелета, особенно со стороны черепа, что обусловлено эритроидной костно-мозговой гиперплазией; наблюдается отставание в физическом развитии. Обращает на себя внимание высокий уровень различных стигм дизэмбриогенеза: аномалии зубов, готическое небо, синдактилия, аномалии ушных раковин и т.д.

В зависимости от тяжести выделяют три формы заболевания. При легкой форме общее состояние удовлетворительное, спленомегалия выражена незначительно. При среднетяжелой отмечается умеренная анемия с некомпенсируемым гемолизом и эпизодами желтухи, спленомегалия. При тяжелой форме - выраженная анемия, при которой могут быть необходимы гемотрансфузии, желтуха, спленомегалия.

^ Осложнения болезни.

I. Гемолитический криз возникает спонтанно или провоцируется инфекционными заболеваниями, вакцинацией, приемом лекарств, при воздействии химическими веществами, стрессовой ситуации. Симптоматика криза определяется анемией, гипоксией и усиленной экскрецией желчных пигментов. В период криза резко усиливается гемолиз, и организм не в состоянии быстро восполнить необходимое количество эритроцитов и перевести образующийся в избытке непрямой билирубин в прямой. Клинический синдром билирубиновой интоксикации характеризуется: иктеричностью кожи и слизистых, повышением температуры до 38-40С за счет распада клеток. В момент криза могут быть боли в животе, тошнота, рвота, расстройства стула; головная боль, головокружение. В некоторых случаях - появление судорог у детей раннего возраста. Анемический синдром проявляется резкой бледностью кожи и слизистых оболочек. Нередко кожа принимает восковидный оттенок, затем появляется желтушность. Нарастает слабость, адинамия, появляется одышка. Возможны изменения со стороны сердечно-сосудистой системы: расширение границ сердца, тахикардия, систолический шум на верхушке. Во время криза увеличивается размер селезенки. Селезенка плотная, гладкая, болезненная. Могут быть инфаркты селезенки, периспленит. Окраска кала в момент криза интенсивная из-за резкого увеличения стеркобилина.

II. Наряду с наиболее типичными гемолитическими кризами у больных с компенсаторной гиперплазией эритроидного ростка обострение болезни может протекать в виде так называемого арегенераторного криза с симптомами гипоплазии красного ростка костного мозга.

Дифференциально-диагностические критерии арегенераторного криза следующие (Калиничева В.И., 1983):

1. Возникают у больных с длительным и тяжелым течением процесса в возрасте от 3-х до 11 лет, длительность криза от 4-5 дней до 2 недель;

2. Начало более острое, чем при гемолитических кризах. Провоцируется, как правило, парвовирусной инфекцией. Повышение температуры, резкая адинамия, могут быть обмороки, нарастающая бледность кожи.

3. Обнаруживается выраженная бледность кожи и слизистых оболочек при полном отсутствии иктеричности кожи и склер.

4. Увеличение селезенки незначительно, и ее увеличение не соответствует тяжести анемического криза.

5. Анемия гипохромная, цветовой показатель 0,76, среднее содержание Нв в эритроцитах снижено. Анемия может быстро перейти в тяжелую, угрожающую жизни форму.

6. В начальной фазе и на высоте криза отмечается отсутствие ретикулоцитарной реакции вплоть до полного исчезновения ретикулоцитов из периферической крови. У ряда детей обнаруживается тромбоцитопения, уменьшается количество лейкоцитов, отсутствует билирубинемия.

7. При арегенераторных кризах угнетается функция костного мозга с преимущественным поражением эритроидного ростка.

Обратимый характер арегенераторного криза в отличие от истинной аплазии, объясняет декомпенсацию эритропоэза как результат усиленного распада Er и тормозящего влияние селезенки на костный мозг (вторичный гиперспленизм). Подтверждением этому является развитие не только анемии, но и лейкопении и тромбоцитопении (Алексеев Г.А., 1970).

III. ^ Желчнокаменная болезнь. У детей до 10 лет камни в желчном пузыре встречаются примерно в 5% случаев, у взрослых процент возрастает до 40-50%, в более старшей возрастной группе до 55-75%. Примерно 50% камней - рентгенонегативны, поэтому для диагностики рекомендовано ежегодное ультразвуковое исследование органов брюшной полости.

IV. ^ Костные нарушения, в основном костей черепа, наблюдаются у детей с тяжелой формой наследственного сфероцитоза вследствие возникновения новых очагов кроветворения.

V. У отдельных больных могут возникнуть язвы на голенях, хронический эритематозный дерматит.

VI. У длительно трансфузируемых больных может развиться вторичный гемосидероз.


^ Диагностика заболевания:

1. Периферическая кровь. При морфологичеком исследовании эритроцитов выявляются микросфероциты, являющиеся основным маркером заболевания. Количество микросфероцитов может колебаться в пределах 5-10% до абсолютного большинства. Установлено, что чем больше количество сфероцитов, тем интенсивнее гемолиз. Выраженность сфероцитоза уменьшается при железодефиците, при сочетании с таласемией.

2. Средний диаметр эритроцитов снижен. Эритроцитометрическая или кривая Прайса-Джонса смещена влево, растянута.

3. Анемия нормохромная, микроцитарная. Перед кризами преобладают сфероциты, после криза ретикулоциты. Эритроциты - полихроматофильные. Если гемолиз компенсирован, анемии может не быть, но ретикулоциты определяются всегда.

4. Ретикулоцитоз от 6-8% до 50-60% после кризов, возможна полихромазия ретикулоцитов.

5. Количество лейкоцитов и тромбоцитов нормально, но после криза возможен лейкоцитоз, нейтрофильный сдвиг, ускорение СОЭ.

6. Тест осмотической резистентности эритроцитов практически всегда снижен. Для подтверждения диагноза особенно важно обнаружить значительное понижение минимальной стойкости красных клеток крови. Может быть нормализация осмотической резистентности, так как выбрасываются молодые эритроциты. Необходимо учитывать, что осмотическая резистентность может быть снижена и при иммунных гемолитических анемиях:

- min 0,6 - 0,7% NaCl (N 0,44-0,48%);

- max 0,25 - 0,3% NaCl (N 0,32%).

7. Костный мозг. Изменение миелограммы типично для гемолитических анемий: гиперплазия эритроидного ростка, соотношение лейко-эритробластическое изменено за счет увеличения эритроцитов. Могут преобладать полихроматофильные и базофильные нормоциты.

8. Тесты, подтверждающие гемолиз: увеличение уровня билирубина, особенно непрямой фракции, уровня ЛДГ, щелочной фосфатазы. Содержание гаптоглобина снижено.

9. Электрофорез белков мембраны эритроцитов в сочетании с их количественным определением позволяют окончательно и достоверно поставить диагноз наследственного сфероцитоза.

^ Дифференциальная диагностика проводится при отсутствии данных на наследственный характер анемии, а также в атипичных случаях. У новорожденных исключаются гемолитическая болезнь, фетальный гепатит, атрезия желчевыводящих путей, симптоматические желтухи. В раннем и старшем возрасте необходимо исключить вирусный гепатит, аутоиммуную гемолитическую анемию, несфероцитарные гемолитические анемии, а также наследственные коньюгационные желтухи.

В первую очередь необходимо установить или отвергнуть факт гемолиза.

^ Клинические проявления гемолиза заключаются в желтушности склер, слизистых и кожных покровов, увеличении селезенки и, реже, печени, темном цвете кала. Повышение числа ретикулоцитов, уровня непрямого билирубина, 1 и 2 фракции ЛДГ, уробилиногена мочи, снижение гаптоглобина более характерны для внутриклеточного гемолиза. Внутрисосудистый гемолиз также имеет перечисленные признаки, но доминирующими факторами являются повышение свободного гемоглобина плазмы и гемоглобинурия, которые регистрируются в течение первых 8-20 часов гемолиза. Следует помнить, что уровень билирубина может быть нормальным при компенсированном гемолизе, интенсивном диурезе.

Для гемолитической анемии, кроме анемического синдрома и высокого ретикулоцитоза, присущи гипербилирубинемия с преобладанием билирубина неконъюгированного и, в большинстве случаев, повышенный уровень сывороточного железа. При этом, как правило, бывает резко увеличенная плотная селезенка. В миелограмме - гиперплазия красного ростка. Имея эти признаки в случае анемии, можно считать, что речь идет об анемии гемолитической, ибо такого сочетания не бывает при других видах анемий (железодефицитной, витамин - B12, фолиево-дефицитной, апластических) и желтухах. Более сложным, а нередко невозможным, является различие отдельных гемолитических анемий.

Легче диагностируются мембранопатии. Они связаны с нарушением формы эритроцита, которое просматривается в обычных мазках периферической крови больных, и без труда можно сориентироваться в сторону микросфероцитоза, овалоцитоза, акантоцитоза. После дополнительных исследований осмотической резистентности эритроцитов по Dacie, эритрометрической кривой Прайс-Джонса, периферической крови (ретикулоцитоз), биохимических данных (гипербилирубинемия с преобладанием неконъюгированного билирубина) диагноз вырисовывается полностью. Большое значение в диагностике имеет анамнез: дети с мембранопатиями эритроцитов являются гетерозиготами, наследуя болезнь от матери или отца по доминантному типу аутосомно.

Постоянный внутрисосудистый гемолиз, характерен для пароксизмальной ночной гемоглобинурии (болезни Маркиафавы - Микели), сопровождается выведением железа с мочой, что приводит к сидеропении и гипохромии эритроцитов. Таким образом, при обнаружении гипохромной анемии, сочетающейся с сидеропенией при наличии гемолиза, необходимо подумать о болезни Марки афавы - Микели и исключить (или подтвердить) ее. Болезнь Маркиафавы - Микели - это приобретенная гемолитическая анемия, связанная с дефектом мембраны эритроцита, пока неустановленного генеза. Мембрана такого эритроцита весьма чувствительна к воздействию комплемента и антител, кислой среды и тромбина. Больные жалуются на желтушность склер и кожных покро вов, мочу темного цвета. Болезнь протекает кризами, возникающими чаще после перенесенных ОРЗ, инфекций и интоксикаций. В связи с внутрисосудистым гемолизом, кроме гипербилирубинемии, у больных повышается свободный гемоглобин плазмы. Гемоглобин может проходить через почечный фильтр - возникает гемоглобинурия, а кроме того и гемосидеринурия, влекущая за собой дефицит железа в сыворотке крови и гипохромию эритроцитов. Для ПНГ характерны положительные специфичные кислотная (проба Хема) и сахарозная пробы.

Энзимодефицитные гемолитические анемии тоже семейные, однако распознать их гораздо труднее, чем другие гемолитические анемии. В эритроците ферментов гораздо больше, чем мы можем определить. Если распознана гемолитическая анемия, не сфероцитарная и не гемоглобинопатия, но она явно семейная, - можно подозревать энзимопатию. Недоказанные энзимопатии остаются пока “гемолитическими” или “несфероцитарными” анемиями. Аутоиммунные гемолитические анемии доказываются с помощью положительной пробы Кумбса.

Энзимодефицитные гемолитические анемии провоцируются лекарственными препаратами, обладающими окисляющими свойствами, замедляющими восстановление и так сниженного в своей концентрации глютатиона, что резко обостряет гемолиз эритроцитов. При диагностике анемии с дефицитом Г-6-ФД в эритроцитах в них обнаруживают тельца Гейнца. В периферической крови определяют также осколки эритроцитов (шизоциты), полихромазию и анизопойкилоцитоз с высоким ретикулоцитозом. Характерна анемия с лейкоцитозом со сдвигом до миелоцитов на фоне желтушности, увеличения печени, реже селезенки. Выражен признак явного внутрисосудистого гемолиза - гипергемоглобинемия. Сыворотка крови при стоянии приобретает коричневый цвет за счет образующегося метгемоглобина.

Гемоглобинопатии — анемии с наследственным нарушением синтеза гемоглобина (талассемия или мишеневидноклеточная анемия, серповидноклеточная анемия). Чтобы отличить талассемию от других гемолитических анемий, нужно прежде всего иметь хорошо собранный анамнез, который свидетельствует о заболевании одного или обоих родителей -талассемией. При исследовании анализа периферической крови в мазке просматриваются мишеневидные эритроциты, являющиеся основой диагноза.

Точно так же при серповидноклеточной анемии оба родителя, как правило, имеют серповидные эритроциты, что свидетельствует о наследственной природе болезни. У больного ребенка постоянно присутствуют серповидные эритроциты в периферической крови. Кроме того, исследование гемостаза показывает наличие хронического ДВС-синдрома.

В случаях, когда проведенные тесты не помогают установить диагноз, необходимы дополнительные исследования: электрофорез белков мембраны, определение активности редких ферментов, специфические иммунологические пробы, высокоэффективная жидкостная хроматография, молекулярная диагностика методом полимеразной цепной реакции и др.

Знание типичных особенностей различных вариантов анемий должно способствовать более ранней диагностике и, соответственно, оптимальной терапии.

Лечение. Ребенок в период гемолитического криза госпитализируется.

Режим - строгий постельный на весь острый период.

Диета - стол № 5 по Певзнеру. Обязательно включают в питание продукты, обладающие липотропным (творог, рыба, отварное мясо) и холекинетическим действием (растительноое масло, яйца, мед). Назначают обильное питье (5% глюкоза, минеральная вода).

1. Бессимптомные и легкие формы. Лечения не требуется если нет угрозы желчнокаменной болезни. Рекомендован УЗИ-контроль желчных путей 1 раз в год.

2. Типичная форма (среднетяжелая).

^ Состояние вне криза.

Как правило, лечения не требует. Необходимо проводить ежегодный УЗИ-контроль желчного пузыря. При необходимости назначить желчегонную терапию. При развитии желчнокаменной болезни (обнаружение конкрементов, обструкционная желтуха) рекомендована спленэктомия и холеци-стэктомия в возрасте после 5 лет. При нарастании MCV назначают фолиевую кислоту 1 мг/сутки на 1 месяц.

^ Гемолитический криз. Лечение направлено прежде всего на купирование анемического синдрома, билирубиновой интоксикации и профилактику осложнений:

- заместительная терапия проводится у больных с тяжелой гемолитической анемией при появлении гемодинамических нарушений. Для гемотрансфузии используется эритроцитарная масса, обедненная лейкоцитами и тромбоцитами (ЭМОЛТ) в дозе 5-10 мл/кг веса больного. При улучшении состояния больного, повышения уровня гемоглобина до 80 г/л дальнейшая гемотрансфузионная терапия не проводится. После гемотрансфузиии больному проводят термометрию, делают анализ мочи. Обязательный контроль за обменом железа; при перегрузке железом (СФ более 1500 нг/мл) - проведение хелаторной терапии (десферал в дозе 25-50 мг/кг/сутки подкожно капельно за 6-8 часов);

- инфузионная терапия. Назначается внутривенное капельное введение 10% раствора глюкозы 10 мл/кг веса с инсулином, кокарбоксилазой, витаминами С, В1, В6. Кратность инфузии зависит от степени тяжести больного, уровня непрямого билирубина в крови;

- желчегонные средства (холосас, аллохол, фламин) и спазмолитики (но-шпа, папаверин) - 7-10 дней, тюбажи с минеральной водой;

- для улучшения коньюгационной функции печени используются фенобарбитал из расчета 10-15 мг/кг 3 раза в день, курс лечения 7-10 дней;

- мембраностабилизаторы (димефосфон, витамин Е) - 7-10 дней.

^ Показания к спленэктомии.

- тяжелые формы НС;

- развитие гиперспленизма;

- формирование ЖКБ;

- типичные формы, сопровождающиеся задержкой физического развития, склонностью к инфекционным заболеваниям, костными деформациями.

Перенесенный апластический криз в настоящее время не считается показанием к спленэктомии, так как в подавляющем большинстве у больного встречается однократно (Румянцев Г.А., 2000). Операцию лучше проводить не ранее 6 лет; при тяжелых формах, по возможности, не ранее 3 лет.

Поскольку больные с удаленной селезенкой больше подвергаются риску инфицирования и тяжелому течению вирусных инфекций, перед операцией всем больным показано введение поливалентной пневмококковой вакцины, детям дополнительно рекомендованы менингококковая вакцина и вакцина H.influenza. Если вакцинация не была проведена, после операции всем больным назначают амоксициллин 20 мг/кг/сутки за 3 приема и бисептол 8 мг/кг 3 раза в неделю на 1 месяц, далее назначают бициллин-5 в/м 1 раз в месяц в течение 5 лет и больше по показаниям.

По данным ряда авторов, как альтернатива спленэктомии, особенно детям до 6 лет, может быть рекомендована рентгеноэндоваскулярная окклюзия сосудов селезенки, которая значительно устраняет гемолиз и одновременно сохраняет функцию селезенки.

Положительный эффект спленэктомии отмечается в первые дни после операции - улучшается самочувствие детей, исчезает бледность кожных покровов и желтушность. У большинства больных после спленэктомии гемолитические кризы прекращаются. Содержание гемоглобина и уровень эритроцитов повышаются в первые часы после операции. Число ретикулоцитов нормализуется на 7-10 день после операции. Возможно развитие тромбоцитоза (число тромбоцитов увеличивается до 1000000 /мкл), что требует назначения дезагрегантов.

Диспансерное наблюдение:

1. Проводится постоянно при наследственном сфероцитозе и 2-3 года после спленэктомии.

2. Диета - стол № 5 по Певзнеру.

3. Курсы желчегонной терапии по 7-10 дней каждые 3 месяца.

4. Профилактические прививки в период компенсации гемолиза (не ранее, чем через 3 месяца после гемолитического криза), прививки не совмещают, перед проведением прививки и через 3 дня после прививки обязателен контроль клинического анализа крови с определением числа ретикулоцитов.

5. Занятия физкультурой в группе ЛФК или по облегченной программе.

6. Не рекомендуются резкие перемены климата, инсоляции, физиопроцедуры.

7. Контроль клинического анализа крови с определением количества ретикулоцитов - 1 раз в 3 месяца и при любом интеркуррентном заболевании.

8. Посещение ЛОР-врача и стоматолога 1 раз в 6 месяцев. Санация всех очагов хронической инфекции. Оперативная санация проводится не ранее, чем через 1,5-2 месяца после гемолитического криза.

9. УЗИ органов брюшной полости 1 раз в год.

10. Курсы фолиевой кислоты, витаминов (группы В, С, А, Е) по 2 недели каждые 6 месяцев.

11. После проведенной спленэктомии больной наблюдается участковым педиатром, показана антибактериальная терапия при интеркуррентном заболевании.

^ Приобретенные гемолитические анемии могут быть иммунного и неиммунного генеза. Неиммунный гемолиз в результате механического повреждения эритроцитов при соприкосновении с протезом клапанов сердца или перегородки, при микроангиопатических гемолитических анемиях, химическое повреждение эритроцитов, разрушение эритроцитов, обусловленное паразитами (например, малярийные).

Иммунные гемолитические анемии - это группа заболеваний, при которых обнаруживаются антитела, направленные против антигенов, находящихся на поверхности собственных Еr. В зависимости от природы антител выделяют 4 варианта иммунных гемолитических анемий.

Изоиммунные гемолитические анемии развиваются в случаях, когда перелиты несовместимые эритроцитов, и клетки донора разрушаются антителами, имеющимися у реципиента и направленными против антигенов донора, а также в случаях антигенной несовместимости между клетками матери и плода (ГБН по АВО и Rh).

В группу трансиммунных гемолитических анемий относятся такие, при которых в кровь плода через плаценту проникают антитела, вырабатываемые в организме матери, страдающей аутоиммунной гемолитической анемией, направленные против собственного антигена матери общего с антигеном ребенка.

Под гетероиммуными (гаптеновыми) гемолитическими анемиями понимают такие, при которых антитела направлены против чужого антигена, фиксированного на клетках. Так антитела могут быть направлены против лекарства, фиксированного на поверхности эритроцитов, вируса, бактерии. О гетероиммунных гемолитических анемиях следует говорить также в тех случаях, когда под влиянием вируса или какого-то другого фактора происходили изменения структуры антигена и иммунная система вырабатывает антитела на фактически чужой антиген.

И только в случаях, когда антитела или сенсибилизированные лимфоциты направлены против собственного неизмененного антигена мембраны эритроцита следует диагностировать аутоиммунную гемолитическую анемию (АИГА). АИГА классифицируются в зависимости от характеристик опосредующих их аутоантител - температуры, при которой они реагируют с эритроцитами и способности вызывать их агглютинацию и гемолиз. Тепловыми называются антитела, связывающие эритроциты при температуре 36С, холодовыми - реагирующие с эритроцитами при температуре ниже 26С. Антитела, которые связываются с эритроцитами на холоде, а вызывают гемолиз в тепле, называются двухфазными. Если антитела способны только агглютинировать эритроциты, то они называются агглютининами (полными или неполными); если они активируют комплемент и вызывают внутрисосудистый гемолиз, то речь идет о гемолизинах. Согласно данным признакам выделяют следующие виды АИГА:

- АИГА с неполными тепловыми агглютининами;

- АИГА с полными холодовыми агглютининами;

- АИГА с холодовыми двухфазными гемолизинами (Доната-Ландштейнера, пароксизмальная холодовая гемоглобинурия).

В структуре АИГА ведущее место занимает анемия с неполными тепловыми агглютининами.

У большинства больных с АИГА на эритроцитах фиксируется Ig класса G, у 10% - IgA и редко IgM. Гемолизины - это IgM, комплемент-зависимые поликлональные и иммуноцитохимически гетерогенные антитела. Эффект IgG не зависит от комплемента. Соединяясь через Fc-рецепторы с макрофагами, эритроциты разрушаются последними преимущественно в селезенке и печени. АИГА могут быть, в зависимости от причины идиопатические и симптоматические (при системной красной волчанке, ревматоидном артрите, иммунодефицитных состояниях и т.д.).

Частота АИГА - 1:75 000 - 1:80 000 населения.

Патогенез. Аутоиммунная гемолитическая анемия рассматривается как своеобразное состояние “дизиммунитета”, связанное с:

- дефицитом тимуспроизводящей популяции клеток супрессоров;

- нарушением кооперации клеток в процессе иммунного ответа;

- появлением клона аутоагрессивных иммуноцитов (Сарницкий И.П. и др., 1981).

Резкое уменьшение содержания Т-лимфоцитов в крови сопровождается повышением количества В- и нулевых лимфоцитов в периферической крови. Выпадение регулирующего влияния Т-клеток обуславливает повышенный и бесконтрольный В-клеточный иммунный ответ, с чем связано увеличение уровня иммуноглобулинов в крови. Обнаружение на поверхности клеток мишеней иммуноглобулинов пролиферирующего класса свидетельствует об аутоагрессивном характере заболевания. Так же повышается лимфоцитотоксическая и снижается комплементарная активность сыворотки.

При аутоиммунной гемолитической анемии выделяют 3 механизма иммунного гемолиза:

- фагоцитирование моноцитами макрофагами эритроцитов, покрытых антителами и (или) комплементом;

- лизис Er, покрытых Ig G моноцитами - макрофагами;

  • в меньшей степени - комплементопосредованный лизис.

У 80% больных любого возраста, включая детей первого года жизни, наблюдается АИГА с неполными тепловыми агглютининами (последние относятся к классу IgJ, они активны при температуре 37С).

^ Клиническая картина.

АИГА с неполными тепловыми агглютининами часто начинается с острого гемолитического криза смешанного типа в виде сочетания внутриклеточного и внутрисосудистого гемолиза. Причем, чем тяжелее криз, тем более ярко выражен внутрисосудистый компонент гемолиза. У больного внезапно появляются слабость, вялость, учащенное сердцебиение, одышка, повышается температура тела, кожа и слизистые приобретают желтушное окрашивание, моча - коричневый или бурый цвет. При осмотре врач часто обнаруживает увеличение печени и селезенки.

В других случаях заболевание начинается постепенно: больных беспокоят артралгии, боли в животе, желтуха нерезко выражена, размеры печени и селезенки варьируют. Значительных размеров эти органы достигают при хроническом течении заболевания - более 6 месяцев.

Диагностика аутоиммунной гемолитической анемии обычно строится преимущественно на лабораторных данных.

1. Периферическая кровь:

- нормоцитарная нормохромная анемия, но иногда может быть макроцитарной в зависимости от степени ретикулоцитоза;

- нерезкий ретикулоцитоз и иногда нормоциты. Ряд авторов указывает, что у 15% больных может быть ретикулопения, что связано с выработкой антител;

- пойкилоцитоз, анизоцитоз, полихроматофилия. Часто встречаются ядросодержащие эритроциты;

- чаще лейкоцитоз со сдвигом нейтрофилов до миелоцитов при остром кризе (реже лейкопения);

- число тромбоцитов нормальное или незначительно повышено;

- СОЭ чаще ускоренная.

2. Биохимический анализ крови:

- увеличение непрямого билирубина в сыворотке;

- увеличение свободного гемоглобина при внутрисосудистом гемолизе;

- может быть незначительное увеличение трансаминаз;

- уровень гаптоглобина снижается.

3. Осмотическая и механическая резистентность эритроцитов варьирует.

4. Серологические реакции:

- прямая проба Кумбса положительна у 70-80% больных;

- гемагглютационная проба - прямая положительная.

5. Миелограмма делается только в диагностически сложных случаях, характерна гиперплазия эритроидного ростка.

^ АИГА с полными холодовыми агглютининами возникает у пожилых и детей раннего возраста после вирусной инфекции (гепатита, инфекционного мононуклеоза). Основной признак- непереносимость холода. У больных белеют кончики пальцев, может возникать дистальный цианоз, холодовая крапивница, боли в конечностях, синдром Рейно, увеличиваются размеры печени и селезенки. Характерна аутогемагглюцинация эритроцитов при комнатной температуре, что затрудняет подсчет эритроцитов и СОЭ. Гемагглютинация исчезает при нагревании. Число тромбоцитов и лейкоцитов в пределах нормы. Непрямой билирубин повышен незначительно или нормальный. При исследовании белковых фракций крови обнаруживают отдельную фракцию, соответствующую холодовым антителам. В моче - свободный гемоглобин. Проба Кумбса - положительная. Течение затяжное или хроническое. Выздоровление самопроизвольное не раньше, чем через 1-3 недели, но в тяжелых случаях может быть летальный исход.

^ АИГА с двуфазными холодовыми гемолизинами - редкая форма заболевания, наблюдается чаще у детей. Проявляется в виде пароксизмальной холодовой гемоглобинурии с поражением почек вплоть до ОПН. Типичны озноб, лихорадка, рвота, боли в животе, спине, ногах и головные. Выражен синдром Рейно. Иногда возникает желтуха, увеличивается селезенка. Через несколько часов после переохлаждения появляется черная моча, в которой на воздухе образуются черные хлопья. Гемоглобинурия сохраняется 1-3 дня. В гемограмме: анемия, ретикулоцитоз, уменьшено число лейкоцитов и тромбоцитов. В костном мозге - гиперплазия эритроидного ростка.

^ Дифференциальная диагностика проводится с вирусными гепатитами и другими формами анемий, в первую очередь, с наследственным сфероцитозом и гемолитической анемией, вызванной дефицитом Г-6-ФД, эритромиелозом.

^ Основные направления в лечении АИГА (Румянцев А.Г., 2000):

1. Блокирование синтеза аутоантител. (преднизолон - средняя доза 2-5 мг/кг/сутки, циклоспорин А или сандиммун - неорал; цитостатики: азатиоприн, циклофосфамид, тиагуанин, 6-меркаптопурин, винкристин).

2. Ограничение доступности аутоантител к клеткам-мишеням (очищенные высокодозные иммуноглобулины G, возможно сочетание с преднизолоном);

3. Воздействие на механизмы, участвующие в разрушении клеток-мишеней антителами, а также использование дополнительных средств (спленэктомия, лечение препаратами интерферона альфа, переливание отмытых эритроцитов, использование фолиевой кислоты, дезагрегантов, профилактика тромбозов). Выбор метода лечения АИГА зависит от типа аутоантител (Румянцев А.Г., 2000).

^ Лечение АИГА с тепловыми агглютининами.

1. Преднизолон или метилпреднизолон 2-10мг/кг в сутки до улучшения, затем быстрое снижение до 1-2 мг/кг/сут до минимальной поддерживающей дозы.

2. Циклоспорин А 3-5 мг/кг/сут под контролем его концентрации в крови (мониторинг) длительно.

3. В очень тяжелых случаях - пульс-терапия метилпреднизолоном в/в до 1000 мг в сутки.

4. При отсутствии эффекта иммуноглобулин, циклофосфамид, плазмоферез, иногда спленэктомия.

5. Переливание отмытых, индивидуально подобранных эритроцитов только по жизненным показаниям (возможно усиление гемолиза).

Для лечения АИГА с холодовыми антителами используют:

1. Цитостатические иммунодепресанты (циклофосфамид, тиагуанин, 6-меркаптопурин).

2. Препараты интерферона,

3. Дезагрегантные и средства, улучшающие микроциркуляцию.

Заместительная терапия при АИГА рекомендуется только в тяжелых случаях, по жизненным показаниях переливаются отмытые эритроциты или пропущенные через лейкоцитарный фильтр. Противопоказано введение других белковых препаратов, в первую очередь, плазмы. Во время острого гемолитического криза проводится посиндромная и инфузионная терапия, при ее выполнении необходимо избегать гемодилюции.

Диспансерное наблюдение гематолога не менее 5-ти лет.

1. Диета, направленная на профилактику дискинезии желчевыводящих путей - стол № 5.

2. Курсы желчегонной терапии (по индивидуальному плану).

3. Медотвод от профилактических прививок и введения -глобулина постоянно.

4. Занятия физкультурой в группе ЛФК или по облегченной программе.

5. Не рекомендуются резкие перемены климата, инсоляции, физиопроцедуры.

6. Контроль клинического анализа крови с определением количества ретикулоцитов - 1 раз в 3 месяца и при любом интеркуррентном заболевании.

7. Посещение ЛОР-врача и стоматолога 1 раз в 6 месяцев. Санация всех очагов хронической инфекцции. Оперативная санация проводится не ранее, чем через 1,5-2 месяца после гемолитического криза.

8. УЗИ органов брюшной полости 1 раз в год.

9. Курсы фолиевой кислоты, витаминов (группы В, С, А, Е) по 2-4 недели каждые 6 месяцев.

10. После проведенной спленэктомии больной наблюдается участковым педиатром, показана антибактериальная терапия при интеркуррентном заболевании.


^ ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГЕМОСТАЗА

Система гемостаза - это биологическая система, обеспечивающая сохранение жидкого состояния крови, с одной стороны, предупреждение и остановка кровотечений - с другой, путем поддержания структурной целостности стенок кровеносных сосудов и достаточно быстрого тромбирования последних при повреждениях.

Реализуется гемостаз в основном тремя, взаимодействующими между собой функционально-структурными компонентами: стенками кровеносных сосудов, клетками крови и плазменными ферментными системами - свертывающей, фибринолитической, каликреин-кининовой и другими. Система подчинена сложной нейрогуморальной регуляции, в ней четко функционируют механизмы положительной и отрицательной обратной связи, вследствие чего клеточный гемостаз и свертывание крови вначале подвергаются самоактивации, а затем нарастает антитромботический потенциал крови.

Стенки сосудов, интима которых обладает высокой тромборезистентностью, прежде всего поддерживают жидкое состояние крови. Это свойство эндотелия связано со следующими его особенностями (Баркаган З.С., 1980):

- способностью эндотелия синтезировать и выделять мощный ингибитор агрегации тромбоцитов - простациклин;

- продукцией тканевого активатора фибринолиза;

- созданием антикоагулянтного потенциала на границе кровь/ткань, путем синтеза антитромбина III и фиксации на эндотелии комплекса гепарин - антитромбин III;

- неспособностью к контактной активации системы свертывания крови;

- способностью удалять из кровотока активированные факторы свертывания крови.

С другой стороны, эндотелий синтезирует и вещества, реализующие гемостатические реакции следующими путями:

- выделением в кровь тканевого тромбопластина (фактора III), а также стимуляторов тромбоцитов - адреналин, норадреналин, АДФ и др.;

- контактной активацией коллагеном и другими компонентами субэндотелия как тромбоцитов (адгезия), так и свертывания крови (активация фактора XII);

- продукцией плазменных кофакторов адгезии и агрегации тромбоцитов - фактор Виллебранда. Коллаген запускает и фибринолитическую систему (З.С. Баркаган, 1980, 1985).

Участие тромбоцитов в гемостазе обусловлено следующими их функциями:

- ангиотрофической - способностью поддерживать нормальную структуру, резистентность и непроницаемость для эритроцитов стенок микрососудов. Клетки эндотелия не способны самостоятельно впитывать нужные им вещества, однако эти клетки активно поглощают тромбоциты со всем, что те успели накопить. Эндотелиальные клетки, лишенные тромбоцитарной подкормки, быстро дистрофируются, становясь повышенно ломкими, и начинают пропускать через свою цитоплазму эритроциты;

- адгезивно-агрегационной функцией - тромбоциты способны прилипать к поврежденной стенке сосуда и друг к другу, образовывать тромбоцитарную пробку, а также транспортировать к месту повреждения собственные и адсорбированные факторы гемостаза.

Агрегация тромбоцитов реализуется рядом стимуляторов: коллагеном, АДФ, арахидоновой кислотой и ее производными (тромбоксан), адреналином, тромбином. Наиболее важным плазменным кофактором адгезии тромбоцитов к коллагену является циркулирующий в крови гликопротеин - фактор Виллебранда. Тромбоциты накапливают его и выделяют при “реакции освобождения” (3. С. Баркаган, 1985);

- способностью поддерживать спазм поврежденных сосудов путем секреции вазоактивных веществ - норадреналина, адреналина, серотонина и др.;

- участие в свертывании крови - тромбоциты, являясь своеобразной губкой, адсорбирующей многие плазменные компоненты свертывания крови, активируют свертывание при освобождении этих компонентов. Однако есть собственные тромбоцитарные факторы, участвующие в свертывании крови. Это третий пластиночный фактор (3 пф), ускоряющий взаимодействие плазменных факторов свертывания; антигепариновый фактор (4 пф), обладающий высокой антигепариновой активностью, способный потенцировать агрегацию тромбоцитов и эритроцитов. Весьма выражено активирующее влияние тромбоцитов на фибринолиз.

^ Механизмы гемостаза. В зависимости от размеров поврежденного сосуда различают два механизма гемостаза: сосудисто-тромбоцитарный, или первичный, и коагуляционный, или вторичный. В первом случае ведущее значение в остановке кровотечения принадлежит сосудистой стенке и тромбоцитам, во втором - системе свертывания крови. В процессе остановки кровотечения оба механизма взаимосвязаны.

^ Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз осуществляется непосредственно после травмы мелких сосудов: вначале происходит спазм концевых сосудов в месте травмы, обусловленный нейрососудистым рефлексом, дальнейшее сужение сосудов обеспечивается адреналином, который рефлекторно выбрасывается в кровь (рис. 4).

^ Схема тромбоцитарного гемостаза





Повреждение сосуда







Плазменные факторы









Гемолиз





Соединительная ткань, коллаген













Образование тромбоксана

АДФ









Фактор

Виллебранда

Адгезия

Начальная

агрегация







Реакция

освобождения




Пластиночные

факторы свертывания

+

Плазменные

факторы свертывания









АДФ, адреналин,

серотонин




Са++, Mg++, белковые кофакторы и др.












Агрегация

обратимая



Агрегация

необратимая







Реакция

освобождения II




Тромбин

(малые дозы)













Нарастание количества тромбина







Консолидация тромба

Армирование фибрином





Рис. 4. Схема тромбоцитарного гемостаза


В течение 1-3 с после травмы начинает формироваться гемостатический тромбоцитарный тромб: в месте повреждения сосуда происходит адгезия и агрегация тромбоцитов, они прилипают к поврежденным эндотелиальным клеткам, коллагену. Ведущая роль в первичном запуске агрегации принадлежит АДФ, поступающему из поврежденных сосудистой стенки и эритроцитов (3.С. Баркаган, 1985). Поврежденная стенка сосуда активирует высвобождение из тромбоцитов эндогенных факторов агрегации (АДФ, адреналин, серотонин, тромбоксан).

Микродозы тромбина завершают “реакцию освобождения” внутрипластиночных факторов, консолидацию и армирование тромба фибрином. Увеличение времени кровотечения (проба Дьюка) подтверждает, что первичный гемостаз осуществляется в основном тромбоцитами, а не свертыванием крови.

Тромбоцитарный тромб останавливает кровотечение лишь в микрососудах с низким артериальным давлением. В сосудах же более крупных, с более высоким давлением крови тромбоцитарный тромб уже не в состоянии обеспечить надежный гемостаз. В таких случаях ведущая роль принадлежит свертывающей системе крови, коагуляционному гемостазу.

^ Свертывание крови - многоэтапный каскадный ферментный процесс, в котором последовательно активируются проферменты и действуют силы аутокатализа, функционирующие как сверху вниз, так и по механизму обратной связи (3.С. Баркаган, 1985).

Факторы свертывания: I - фибриноген; II - протромбин; III - тромбопластин; IV - ионы кальция; V - проакцелерин; VI - акцелерин; VII-проконвертин; VIII - антигемофильный глобулин; IX - компонент тромбопластина плазмы; Х - фактор Проуэра-Стюарта; XI - предшественник тромбопластина плазмы; ХII - фактор контакта (фактор Хагемана); ХIII - фибринстабилизирующий фактор.

В свертывающей системе различают внутренний и внешний механизмы, активирующие запуск гемостаза. Для первого из них (внутреннего) необходим контакт белков плазмы с коллагеном и другими субэндотелиальными структурами, при этом активируется контактный фактор (фактор XII) с последующим запуском свертывания крови по внутреннему механизму. Для второго (внешнего) необходимо поступление из стенки сосуда и тканей в кровь тканевого тромбопластина (фактор III), который в комплексе с фактором VII образует активатор X. Оба механизма необходимы для нормального гемостаза.

В коагуляционном гемостазе выделяют четыре последовательные фазы: I - формирование активной протромбиназы; II-образование тромбина; III - образование фибрина и IV - послефаза, представленная процессами ретракции и фибринолиза (рис. 5).

Взаимодействие между ферментными и неферментными факторами происходит в сложных белково-липидных комплексах, которые образуются на разных ступенях коагуляционного каскада. В активации начальных этапов свертывания крови участвует калликреин-кининовая система.

При внутреннем механизме активации протромбиназы в контакте с коллагеном или какой-либо другой чужеродной поверхностью активируется фактор XII, который через калликреин-кининовую систему вступает во взаимодействие с XI фактором и превращает его в активную форму. Эта начальная “контактная” фаза ускоряется фосфолипидным фактором тромбоцитов (3 пф) и не требует ионов кальция (фактор IV). Все последующие фазы коагуляционного каскада начиная с активации фактора IX нуждаются в ионизированном кальции.

В первом комплексе факторов внутреннего механизма “Xlla+XI+ 3 пф” активируется фактор IX; в комплексе “фактор IXa+VIIICa+++ З пф”- фактор X; в комплексе “фактор Ха+фактор V+Ca+++ 3 пф”- фактор У, последний комплекс действует энзиматически на протромбин, превращая его в тромбин (протромбиновый комплекс, протромбиназа).


Р
ис. 5. Каскадно-комплексная (матричная) схема свертывания.


Во внешнем механизме формирования протромбиназной активности образуется комплекс факторов “III + VII +Ca++”, направленный на активацию фактора X. Далее процесс свертывания переходит во вторую фазу - фазу превращения протромбина в тромбин. В третьей фазе тромбин отщепляет фибринопептиды А и В от молекул фибриногена, превращая их в фибринмономеры, которые спонтанно полимеризуются в волокна фибрина. Тромбин активирует фактор XIII, который укрепляет фибрин-полимеры (фибринстабилизирующий фактор), переводит растворимый фибрин S (solubile) в нерастворимый фибрин J (insolubile). В сгустке фибрина задерживаются форменные элементы крови - эритроциты, лейкоциты, тромбоциты, последние вызывают уплотнение и ретракцию сгустка.

Фибринолиз. Свертывающая система крови функционально взаимосвязана с фибринолитической, кининовой и системой комплемента. Фибринолитическая система, обеспечивающая лизис фибрина в кровяном русле, запускается теми же факторами, что и свертывание крови. Фактор XIIа взаимодействует с прекалликреином и высокомолекулярным кининогеном плазмы (ВМК) и активирует плазминоген. Фибринолиз идет тем быстрее, чем выше локальная концентрация плазминогена в сгустках. Кроме ферментной фибринолитической системы, в организме происходит неферментативный фибринолиз, осуществляемый комплексом гепарин-антитромбин III-адреналин и функционирующий в физиологических условиях (Б. А. Кудряшов, 1977).

^ Ингибиторы свертывания крови. Существенная сторона гемостаза - ингибирование процесса свертывания крови. Ингибиторы сохраняют жидкое состояние крови в циркуляции, препятствуют переходу локального тромбообразования в распространенное (В.А. Кудряшов, 1975).

Известны две группы естественных ингибиторов свертывания крови:

- первичные, предшествующие свертыванию крови (антитромбин III, протеин С, 2-макроглобулин);

- вторичные, образующиеся в процессе свертывания крови, группа протеолиза (3.С. Баркаган, К.М. Бишевский, 1978).

^ Антитромбин III является наиболее мощным ингибитором свертывания, действующим не только как антитромбин, но и как инактиватор факторов Ха, 1Ха, ХIа, ХIIа, VIIa, V. На антитромбин III и его кофактор - гепарин приходится 4/5 физиологической антикоагулянтной активности.

Протеин С - синтезируемый гепатоцитами, К-витаминзависимый профермент, активирующийся тромбином и фактором Ха, расщепляет и инактивирует основные неферментные факторы VIII и V.

2-макроглобулин - белок, обладающий способностью связывать активированные компоненты свертывающей системы крови и фибринолиза, выключать их из взаимодействия с другими факторами.

^ Типы и тяжесть кровоточивости, установленные во время обследования, облегчают диагностический поиск. Различают 5 основных типов кровоточивости:

I. Гематомный с болезненными, напряженными кровоизлияниями как в мягкие ткани, так и в суставы, выраженной патологией опорно-двигательного аппарата. Типично для гемофилии А и Б.

2. ^ Петехиально-пятнистый (синячковый) характерен для тромбоцитопений, тромбоцитопатий, редко встречающихся наследственных дефицитов факторов Х и П, иногда УП.

3. ^ Смешанный синячково-гематомный характеризуется сочетанием петехиально-пятнистой кровоточивости с появлением отдельных больших гематом (забрюшинных, в стенку кишечника и т.д.) при отсутствии поражений суставов и костей, либо с единичными геморрагиями в суставы: синяки могут быть обширными и болезненными. Такой тип кровоточивости наблюдается при тяжелом дефиците факторов протромбинового комплекса и фактора УШ, болезни Виллебранда, ДВС-синдрома, передозировке антикоагулянтов и тромболитиков, при появлении в крови иммунных ингибиторов факторов VIII и IX.

4. Васкулитно-пурпурный тип характеризуется геморрагиями в виде сыпи или эритемы (на воспалительной основе), возможно присоединение нефрита и кишечных кровотечений; наблюдается при инфекционных и иммунных васкулитах, легко трансформируется в ДВС-синдром.

5. Ангиоматозный тип наблюдается при телеангиоэктазиях, ангиомах, артерио-венозных шунтах, характеризуется упорными, строго локализованными и привязанными к локальной сосудистой патологии геморрагиями.

При распознавании геморрагий важно учитывать, что одни виды патологии часты, другие редки, а третьи крайне редки. Из наследственных нарушений гемостаза наиболее часты тромбоцитопатии (в совокупности), гемофилия А, а из сосудистых форм телеангиоэктазия. На долю этих заболеваний приходится более 99% всех генетически обусловленных форм кровоточивости. Петехиально-пятнистый тип встречается чаще всего. Он наблюдается при тромбоцитопениях, тромбоцитопатиях, а также при некоторых редких наследственных нарушениях внешнего механизма свертывания (дефицит X, VII, II факторов).

Определение типа кровоточивости дает направленность лабораторных исследований.

Тесты для характеристики сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза:

- резистентность сосудистой стенки;

- число тромбоцитов 150 000-400 000 /мкл;

- длительность кровотечения (по Дюке 2-4 мин, Айви 8 мин);

- адгезивно-агрегационные тесты.

Тесты для характеристики плазменно-коагуляционного звена гемостаза:

- время свертывания венозной крови по Ли-Уайту 5-8 мин;

- время рекальцификации плазмы 60-120 сек;

- протромбиновое время (протромбиновый индекс) 11-15 сек;

- тромбиновое время 15-20 сек;

- уровень фибриногена 2-4 г/л;

- тест растворимости фибринового сгустка в мочевине (активность фактора XIII) 45 сек.

Таким образом, исследование системы гемостаза необходимо для установления причин кровоточивости и дифференциации различных форм врожденных и приобретенных коагулопатий, тромбоцитопений и тромбоцитопатий.


^ ИДИОПАТИЧЕСКАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКАЯ ПУРПУРА

(ИТП)

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура - первичный геморрагический диатез, обусловленный количественной и качественной недостаточностью тромбоцитарного звена гемостаза. Характерными признаками болезни являются:

- пурпура и кровоточивость слизистых оболочек;

- изолированная тромбоцитопения (менее 150 000 /мкл);

- нормальное или повышенное количество мегакариоцитов в костном мозге;

- отсутствие спленомегалии и системных заболеваний, течение которых может осложниться тромбоцитопенией;

- присутствие на поверхности тромбоцитов и в сыворотке крови больных антитромбоцитарных аутоантител, вызывающих повышенную деструкцию тромбоцитов.

ИТП - это заболевание, которое наиболее часто (40% случаев) является причиной геморрагического синдрома у детей.

Заболевание, как правило, начинается в детском возрасте, причем в раннем и дошкольном периоде дети заболевают приблизительно в 2 раза чаще, чем в школьном возрасте. До 10-летнего возраста ИТП встречается с одинаковой частотой у мальчиков и девочек, а после 10 лет и у взрослых она наблюдается в 3 раза чаще у лиц женского пола.

Частота возникновения новых случаев ИТП составляет 10-125 на 1000000 взрослого и детского населения в год (Ващенко Т.Ф. и др., 1999).

^ Этиология и патогенез

Этиология ИТП остается невыясненной. Название ИТП подчеркивает спонтанность заболевания и первичность основного симптома - тромбоцитопении. По современным представлениям к ИТП всегда приводит иммунопатологический процесс, при котором антитела вырабатываются против собственного неизменного антигена тромбоцитов. Об этом свидетельствуют развитие тромбоцитопенической пурпуры спустя 2-3 недели после перенесенного заболевания и наличие антитромбоцитарных антител в крови больных и на тромбоцитах.

В настоящее время наиболее вероятным считается, что в основе ИТП лежит срыв иммунологической толерантности к собственному антигену тромбоцитов. Под иммунологической толерантностью понимают отсутствие иммунного ответа организма на определенную группу антигенов. Считается, что толерантность к собственным антигенам создается в эмбриональный период, что приводит к способности организма отличать “свое” от “чужого”.

В-лимфоциты специализируются на связывании и узнавании растворимых, свободных антигенов, в то время как Т-лимфоциты отвечают за узнавание чужеродных клеток. Главным звеном в системе “узнавания” является наличие на всех ядросодержащих клетках антигенов главного комплекса гистосовместимости (МНС - HLA-комплекса), которые идентифицируются Т-клетками путем связывания с протеинами CD4 и CD8 как “свое”. Молекулы HLA-комплекса презентируют Т-лимфоцитам либо эндогенные (ауто- или вирусные) антигены, либо метаболизированные экзогенные, главным образом бактериальные антигены. При экспрессии на поверхности клеток антигенов, отличных от аутодетерминант, или каких-либо нарушениях процесса узнавания запускается каскад реакций, ведущих к уничтожению клеток, несущих “чужие” детерминанты. Эти реакции контролируются Т-лимфоцитами-супрессорами. При дефиците или нарушении функции супрессоров В-клетки могут реагировать на различные антигены, похожие на собственные, или на собственные антигены, и начинается аутоиммунный процесс.

Существуют различные предположения о механизме нарушения супрессорной функции лимфоцитов:

- генетически обусловленный дефект функции Т - супрессоров;

- наличие антилимфоцитарных антител, селективно подавляющих функцию Т - супрессоров (Sakane Т. и соавт., 1979);

- торможение супрессорной функции лимфоцитов вследствие высокой концентрации циклического аденозинмонофосфата, возникающей при приеме ряда лекарственных препаратов. (Ten Е. М. и соавт., 1976).

Компоненты системы комплемента также принимают участие в патогенезе ИТП. Большинство ayтоантител не фиксируются комплементом, но если это происходит, болезнь протекает тяжелее за счет внутрисосудистой, комплемент-опосредованной деструкции тромбоцитов. Суммируя данные о роли системы комплемента в разрушении тромбоцитов при ИТП, можно выделить 2 патогенетических пути. В первом случае в присутствии опсонизированных антителами тромбоцитов происходит активизация макрофагов, прикрепление к их мембране тромбоцитов через СЗb фракцию комплемента и фагоцитоз тромбоцитов. При втором варианте - СЗb компонент комплемента непосредственно взаимодействует с мембраной тромбоцитов, вызывая их лизис без участия макрофагов (Донюш Е.К., 1999).

Важное значение в деструкции нагруженных антителами тромбоцитов имеет состояние системы фагоцитирующих макрофагов. У ряда больных ИТП определяется повышенный уровень макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF) в сыворотке крови. Доказано, что это повышение не является вторичным феноменом в ответ на массивное разрушение тромбоцитов. Оказалось, что повышение уровня M-CSF у больных ИТП коррелирует с тяжестью ТП, приводя к усилению мононуклеарного фагоцитоза и развитию рефрактерности к терапии кортикостероидами за счет модуляции Fc-рецепторов моноцитов.

Участие селезенки при ИТП не сводится лишь к синтезу антитромбоцитарных антител, являющихся в основном иммуноглобулинами класса IgG. Селезенка является местом деструкции опсонизированных иммуноглобулинами тромбоцитов, системой фагоцитирующих моноцитов как в присутствии комплемента, так и без него. У больных ИТП количество иммуноглобулина Ig на тромбоцит в 200 раз превышает число молекул иммуноглобулина Ig на поверхности тромбоцита здорового человека. В основе патогенеза ИТП лежит повышенное разрушение нагруженных аутоантителами тромбоцитов клетками ретикуло-эндотелиальной системы.

Макрофаги селезенки - место разрушения тромбоцитов как у здоровых, так и у больных ИТП. “Если у здоровых селезенка - кладбище, у больных - бойня тромбоцитов” (Evans T., 1955).

Значительные изменения происходят и в сосудистой стенке. Во-первых, при ИТП снижается содержание тромбоцитарного фактора роста, который стимулирует синтез ДНК и пролиферацию эндотелиальных клеток. Во-вторых, из-за общности антигенных структур тромбоцитов и эндотелиальных клеток происходит разрушение эндотелиоцитов под действием антитромбоцитарных антител, что усиливает клинические проявления геморрагического синдрома.

Определенная роль в развитии ИТП отводится также наследственной предрасположенности, передаваемой по аутосомно-доминантному типу качественной неполноценности тромбоцитов.

Аутоиммунизация по отношению к собственным тромбоцитам может возникнуть под действием ряда причин: перенесенные вирусные (корь, краснуха, ветряная оспа) инфекции, реже бактериальные; персистенция вирусов CMV, EBV, парвовирус 19, профилактические прививки, психические и физические травмы, переохлаждение, интоксикации, аллергические состояния, радиация, прием медикаментов, т.е. всех факторов, которые вызывают изменения в иммунной системе.

Наиболее распространенное и известное заболевание в группе иммунных тромбоцитопений - идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) или аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура (АИТП). Аутоиммунный процесс обозначается, как идиопатический, если причину аутоагрессии выявить не удается, и как симптоматический, если он является следствием другого основного заболевания.

Геморрагии у больных ИТП обусловлены тромбоцитопенией, нарушением резистенции сосудистой стенки в связи с выпадением ангиотрофической функции тромбоцитов и снижением сократительной способности сосудов за счет понижения уровня сератонина крови - вазоконстриктора, содержащегося в тромбоцитах. Кровоточивость поддерживается также невозможностью образования полноценного сгустка - нарушением ретракции.

^ Клинические проявления заболевания весьма разнообразны и зависят от числа тромбоцитов в периферической крови. Практически значимо снижение числа тромбоцитов менее 100000 /мкл, хотя кровоточивость появляется при их снижении менее 50000 /мкл, а угроза особенно серьезных геморрагий возникает при числе тромбоцитов менее 30000 /мкл. Геморрагический синдром проявляется множественной петехиально-синячковой кожной сыпью, кровоизлияниями на слизистых оболочках, кровотечением из слизистых оболочек.

Заболевание начинается остро с появления геморрагического диатеза или постепенно при хроническом течении. Характерными чертами кожных и подкожных кровоизлияний у больных ИТП являются:

- полиморфность (наряду с разной величины экхимозами, почти всегда имеются и петехиальные высыпания);

- полихромность (одновременно можно обнаружить на коже геморрагии различной окраски);

- несимметричность расположения;

- спонтанность возникновения и неадекватность их степени внешнего воздействия.

Кожные кровоизлияния могут иметь вид экхимозов, они чаще наблюдаются на передних поверхностях конечностей, туловище, часто бывают кровоизлияния в местах инъекций. Петехиальные высыпания возникают на ногах, иногда на лице, конъюктиве, на губах. Появление кровоизлияний в области лица считается серьезным симптомом, который указывает на возможность кровоизлияния в головной мозг, сетчатку глаз.

Кровоизлияния на слизистых оболочках можно обнаружить более чем у половины больных. Различные по размерам, форме, количеству они хорошо видны на слизистой ротовой полости, миндалинах, на задней стенке глотки.

Наиболее часто у детей наблюдаются кровотечения из слизистой оболочки полости носа. Кровотечения из десен менее обильны. После удаления зуба кровотечение при тромбоцитопении возникает сразу же после вмешательства в отличие от поздних, отсроченных кровотечений при гемофилии. Однако после остановки они, как правило, не возобновляются, чем отличаются от рецидивирующих кровотечений при гемофилии.

Реже наблюдаются кровотечения из желудочно-кишечного тракта, гематурия, кровохарканье.

У девочек пубертатного периода возможны тяжелые мено- и метроррагии.

У больных ИТП нет характерных изменений внутренних органов; температура тела, как правило, нормальная. Иногда отмечается тахикардия, обусловленная анемией, систолический шум на верхушке и в т. Боткина, ослабление I тона.

Увеличение размеров селезенки не характерно и скорее исключает диагностику болезни ИТП. Не типичны кровоизлияния в суставы.

Осложнения. В случае значительного снижения числа тромбоцитов возрастает риск профузных кровотечений с развитием тяжелой постгеморрагической анемии, представляющей угрозу для жизни больного. Основная причина смерти, хотя и достаточно редкая (менее 1% при острой ИТП и 3% - при хронической) внутричерепные кровоизлияния (Баркаган З.С., 1988; W. Moughby M. 1981). Факторы риска последнего следующие: крайняя степень выраженности кожного геморрагического синдрома с локализацией петехий на ушах, слизистой полости рта, кровоизлияния в склеру; кровотечения из слизистых при количестве тромбоцитов менее 20000 /мкл: резкое беспокойство и плач ребенка.

^ Течение заболевания. У большинства детей (80-90%) наблюдается острая форма ИТП со спонтанным выздоровлением в результате терапии или без нее. Выздоровление наступает, как правило, в течение 6 месяцев, поскольку антитромбоцитарные антитела могут циркулировать в крови до 3-6 месяцев. У детей раннего возраста чаще встречается острая форма ИТП, у детей старше 10 лет, как правило, хроническая ИТП, а у детей до 1 года - только острая; хроническая ИТП в грудном возрасте - проявление другого заболевания.

Полное выздоровление более вероятно у детей с предшествующей яркой клиникой вирусной инфекции и внезапным развитием на этом фоне тромбоцитопении; у большинства детей признаки заболевания исчезают в течение 1-2 месяцев.

Таблица 5




Скачать 1,94 Mb.
оставить комментарий
страница2/9
Булатова В.П
Дата30.09.2011
Размер1,94 Mb.
ТипУчебное пособие, Образовательные материалы
Добавить документ в свой блог или на сайт

страницы: 1   2   3   4   5   6   7   8   9
хорошо
  1
отлично
  6
Ваша оценка:
Разместите кнопку на своём сайте или блоге:
rudocs.exdat.com

Загрузка...
База данных защищена авторским правом ©exdat 2000-2017
При копировании материала укажите ссылку
обратиться к администрации
Анализ
Справочники
Сценарии
Рефераты
Курсовые работы
Авторефераты
Программы
Методички
Документы
Понятия

опубликовать
Документы

наверх