Эффективность риск-адаптированной терапии острого миелоидного лейкоза у детей с использованием режимов интенсивного тайминга и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток 14. 00. 09 педиатрия 14. 00. 29 гематология и переливание крови icon

Эффективность риск-адаптированной терапии острого миелоидного лейкоза у детей с использованием режимов интенсивного тайминга и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток 14. 00. 09 педиатрия 14. 00. 29 гематология и переливание крови


Смотрите также:
Эффективность риск-адаптированной терапии острого миелоидного лейкоза у детей с использованием...
Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в лечении врожденных и приобретенных...
Сравнительный анализ программ химиотерапии различной интенсивности в лечении острого...
Генетический мониторинг таргетной терапии хронического миелоидного лейкоза 03. 00...
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук...
Тематический план лекций курса по выбору...
Обеспечение качества получения и клинического применения компонентов крови в субъекте российской...
Рабочая учебная программа по дисциплине Гематология Для специальности...
Кроветворение, или гемопоэз...
Молекулярно-генетическая природа первичных гемофагоцитарных лимфогистиоцитозов в россии 03. 02...
Тематические вопросы к практическим занятиям для студентов VI курса факультета иностранных...
Возможности физико-химической регуляции пула стволовых клеток...



Загрузка...
страницы:   1   2   3   4
скачать


На правах рукописи


Шнейдер Мария Марковна


Эффективность риск-адаптированной терапии острого миелоидного лейкоза у детей с использованием режимов интенсивного тайминга и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток


14.00.09 – педиатрия

14.00.29 – гематология и переливание крови


АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

доктора медицинских наук


Москва 2008

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Федеральный научно-клинический центр гематологии, онкологии и иммунологии» Росздрава на базе Российской Детской Клинической Больницы Росздрава.


Научные консультанты:

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор,

Румянцев Александр Григорьевич

Доктор медицинских наук, профессор

Масчан Алексей Александрович


Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ, Блохин Борис Моисеевич

Доктор медицинских наук, профессор Маякова Светлана Александровна

Доктор медицинских наук, профессор Рукавицын Олег Анатольевич


Ведущая организация:

Гематологический научный центр РАМН


Защита диссертации состоится « » 200 г. в час. на заседании диссертационного совета Д 208.050.01 в ФГУ ФНКЦ ДГОИ (Москва, 119751 Ленинский проспект, д. 117)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ФНКЦ ДГОИ


Автореферат разослан « » 200 г.


Учёный секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор В.М. Чернов


^ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.


Актуальность проблемы. Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) – гетерогенная группа клональных заболеваний гемопоэтической ткани миелоидной линии дифференцировки с широким спектром морфологических, цитогенетических, молекулярных и иммунологических характеристик. Чаcтота достижения ремиссии и продолжительная выживаемость у взрослых больных с ОМЛ зависят от возраста, цитогенетических и молекулярно-генетических характеристик опухолевых клеток и составляют 55 – 90% и 5 – 40% соответственно (Савченко В.Г., 2004; Büchner T., 2006; Amadori S., 2004). Современная терапия позволяет получить ремиссию у 85% - 90% детей с ОМЛ, смертность в ремиссии от осложнений составляет от 2 до 10%. Рецидивы развиваются у 30 - 40% детей с ОМЛ, наиболее часто – в течение первых двух лет от начала лечения (Pui Ch.-H., 2003; Kaspers G.J.L., 2005; Creutzig U., 2005; Pession A., 2005; Smith F.O., 2005; Kardos G., 2005; Gibson B.E.S., 2005; Ribeiro R.C., 2005; Lie S.O., 2005; Ravindranath Y., 2005). По разным данным, вероятность продолжительной бессобытийной выживаемости (event-free survival, EFS) у детей с ОМЛ составляет от 30% до 55% (Creutzig U., 2001; Pui Ch.-H., 2003; Hoffman R., 2005; Kaspers G.J.L., 2005; Creutzig U., 2005; Lange B.J., 2008). Тем не менее, общий срез не даёт представления о результатах терапии при различных вариантах этой гетерогенной группы заболеваний. Так, целенаправленная патогенетическая терапия позволила добиться излечения более, чем у 75% детей с острым промиелоцитарным лейкозом и t(15;17) (Botton S., 2004; Samochatova E.V., 2004 и 2006; Mantadakis E., 2008; Sanz M.A., 2008). Этот пример показывает, что для успеха в терапии других вариантов ОМЛ необходим дифференцированный подход.

Принципиальным направлением в поисках такого подхода являются многоцентровые клинические исследования результатов лечения, в которых исключена селекция больных и исследования молекулярной природы ОМЛ. Прогноз исхода заболевания у детей с ОМЛ различен; ещё двадцать лет назад основными прогностическими критериями считались возраст начала заболевания, морфологический вариант ОМЛ и величина инициального лейкоцитоза. Сегодня известно, что вероятность продолжительной выживаемости у детей с благоприятными цитогенетическими аномалиями (t(15;17)(p21;q11), t(8;21)(q22;q22), inv(16)(p13;q22) и t(16;16)(p13;q22)) при адекватной терапии может достигать 80%. У больных с плохим (сложные аномалии кариотипа, (-5;5q-), (-7/7q-), inv (3), t(3;3), и 11q23 кроме t(9;11)) и промежуточным прогнозом она составляет обычно около 40% и 25% соответственно (Creutzig U., 1998, Woods W.G., 2001, Pui Ch.-H., 2003, Kaspers G.J.L., 2005, Creutzig U., 2005, Gibson B.E.S., 2005, Lange B.J., 2007). Исходя из этого, нужно искать пути решения изложенных выше проблем. Назрела насущная необходимость определения современных критериев, на основании которых возможно дифференцировать группы риска больных с ОМЛ и стратифицировать терапию согласно этим группам. Кроме того, для улучшения результатов терапии необходимо добиться увеличения частоты ремиссии, уменьшить смертность в ремиссии от осложнений и снизить число рецидивов.

Частота ремиссии зависит от числа рефрактерных к терапии случаев заболевания и уровня доремиссионной смертности. Увеличение эффективности индукции ремиссии возможно: как за счёт наращивания её интенсивности - известны примеры применения двойных индукций (Woods W.G., 1993; Rees J.K., 1996; Wheatley K., 1999), так и за счёт увеличения доз индукционных препаратов, в основном Ara-C (Becton D., 2006) и сокращения перерывов межд курсами индукционной терапии (Масчан A.A., 2000). Снижение доремиссионной смертности, которая в осноном обусловлена лейкостазом и геморрагическим синдромом, а также септическими осложнениями (Creutzig U., 2004), требует коррекции сопроводительной терапии.

Единственной возможностью уменьшить смертность в ремиссии от осложнений лечения является снижение интенсивности (и, соответственно, токсичности) терапии у тех больных, чей прогноз более благоприятен. Снизить же число рецидивов возможно посредством интенсификации терапии больным с худшим прогнозом – наиболее эффективным в этом отношении методом является ТГСК (Pui Ch.-H., 2003; Gibson B.E.S., 2005; Becton D., 2006; Pui Ch.-H., 2006; Lange B.J., 2007).

Таким образом, для оптимизации терапии ОМЛ у детей необходимо разработать высокоинтенсивную программу индукции ремиссии, позволяющую добиться максимальной эрадикации пула лейкемических клеток, в сочетании с сопроводительной терапией, способной профилактировать лейкостаз и геморрагические осложнения; выделение больных со средним и высоким риском, которым показано включение аллогенной, а при отсутствии донора – аутологичной ТГСК в программу лечения; разработать сопроводительную терапию в постремисионной фазе лечения, позволяющую снизить токсичность терапии и смертность в ремиссии.

В связи с вышеизложенным, проспективное кооперативное исследование, посвящённое оптимизации эффективности лечения ОМЛ у детей и учитывающего обсуждаемые опции, представляет научный интерес и его результаты могут быть использованы в дальнейшей разработке стратегии клинических исследований и терапии ОМЛ у детей.


^ Цель исследования: разработать, апробировать в проспективном кооперированном исследовании и внедрить в практику программу риск-адаптированной терапии ОМЛ у детей, стратифицированную относительно групп риска - с использованием новых терапевтических опций: интенсивного тайминга в двойной индукции, дифференцированной постремиссионной терапией с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток и сопроводительной терапией.



^ Задачи исследования:

  1. Провести мета-анализ кооперированных мультицентровых исследований и на его основе разработать протокол дифференцированной терапии ОМЛ у детей с учётом стратификации относительно групп риска и использованием модифицированных терапевтических опций (интенсивный тайминг в двойной индукции, дифференцированная индукционная и постремиссионная терапия с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток).

  2. Разработать проспективную базу данных кооперированного исследования ОМЛ-2000 в двух центрах (ФГУ ФНКЦ ДГОИ на базе РДКБ (Москва, Россия) и РНПЦ ДОГ (Минск, Беларусь)) с включением паспортных, лабораторных, клинических (нейролейкоз, инициальный лейкоцитоз, экстрамедуллярное поражение), цитогенетических характеристик (данные хромосомного и молекулярно-биологического анализа) и других параметров для оценки эффективности терапии и течения заболевания.

  3. Оценить демографические характеристики больных, варианты ОМЛ в соответствии с классификацией FAB, клинические и цитогенетические характеристики.

  4. Оценить эффективность и выполнимость двойной индукции и эффективность циторедуктивной фазы, выполнимость стратификации и результаты ТГСК согласно протоколу - во всей группе и в группах стандартного, среднего и высокого риска согласно критериям International Working Group (Cheson B.D., 2003).

  5. Оценить прогностическое значение возраста больных, величины инициального лейкоцитоза, экстрамедуллярных очагов и нейролейкоза. Провести анализ результатов терапии внутри групп риска и оценить значение для прогноза различных цитогенетических характеристик ОМЛ.

  6. Разработать и внедрить в практику методы сопроводительной терапии, необходимой для проведения лечения по разработанному протоколу ОМЛ-2000 и на основе исследования провести анализ гематологической токсичности и инфекционных осложнений терапии, оценить клинические характеристики больных с доказанными бактериальными и грибковыми инфекциями и результаты терапии инфекционных осложнений; оценить частоту развития синдрома «цитозарового лёгкого», клинические характеристики больных и исходы этого осложнения.

^ Научная новизн

Разработан оригинальный протокол для лечения детей с ОМЛ, терапевтическая стратификация в котором впервые основана на использовании цитогенетических факторов в качестве критериев групп риска неудачи терапии; протокол содержит новаторские терапевтические элементы - двойную индукцию в режиме интенсивного тайминга с использованием высоких доз Ara-C и циторедуктивную фазу для пациентов с риском лейкостаза. По разработанному протоколу впервые в России и Беларуси проведено проспективное международное кооперативное исследование эффективности лечения ОМЛ у детей в возрасте до 18 лет в двух центрах: ФГУ ФНКЦ ДГОИ на базе РДКБ (Москва, Россия) и РНПЦ ДОГ (Минск, Беларусь).

Разработана, сертифицирована и внедрена в практику проспективная база данных, позволяющая анализировать клинические и лабораторные данные, в том числе проводить статистический анализ результатов терапии и мониторинг результатов у детей и подростков с ОМЛ.

Результаты лечения согласно разработанному протоколу являются сравнимыми с данными международных исследовательских групп, что является несомненным достижением для терапии ОМЛ у детей на территории стран-участниц исследования. Уровень достижения ремиссии составил 86,4%, смертность до ремиссии - 4,5%, доля пациентов с рефрактерным ОМЛ - 9,1%, количество рецидивов - 40,1%, смертность в ремиссии - 9,1%. Доля детей, находящихся в первой полной ремиссии, составила 36,1%, EFS - 35%, RFS - 50% и OS - 48%.

Разработанные терапевтические элементы протокола ОМЛ-2000 продемонстрировали высокую выполнимость и эффективность. С целью наиболее полной эрадикации лейкемических клеток была разработана двойная индукция ADE-HAM в режиме интенсивного тайминга с включением высоких доз Ara-C. Эта индукция была выполнена у 129 из тех 143 детей, которым планировалось её провести (90,2%), ремиссия была получена у 84,3% больных. Циторедуктивная фаза терапии, разработанная с целью профилактики лейкостаза у больных с риском этого осложнения, была успешно проведена у всех 19 нуждавшихся в ней больных, которые составляли 12,4% от всей группы. Благодаря успешной циторедуктивной фазе у всех больных с риском развития лейкостатических осложнений благополучно удалось добиться в короткие сроки (медиана – 4 дня) снижения количества лейкоцитоза и начать проведение индукционного курса без осложнений.

Определена эффективность лечения в зависмости от цитогенетических групп риска: так, в группе стандартного риска EFS составила 50%, против 30% и 29% соответственно в группах среднего и высокого риска (p=0,009). Применение аллогенной ТГСК в программе лечения больных способно достоверно увеличить вероятность EFS до 80% у больных среднего и высокого риска, в то время как у больных той же группы, отказавшихся от ТГСК в пользу блока химиотерапии, вероятность EFS составила только 12% (p=0,00001). Вероятность EFS у больных, которым ТГСК не была запланирована, составила 50%, в группе ауто-ТГСК - 43%. Таким образом, преимущества аллогенной ТГСК для больных среднего и высокого риска являются абсолютно доказанными.

Интенсивная терапия нивелирует прогностическое значение таких клинических проявлений ОМЛ в дебюте заболевания, как экстрамедуллярные очаги, поражение ЦНС и инициальный гиперлейкоцитоз. Исследование продемонстрировало, что результаты терапии согласно протоколу у таких больных не имели достоверных, а часто и существенных различий в сравнении с остальными: у больных с хлоромами EFS составила 35% против 33% без них; 50% у больных с нейролейкозом и 33% с интактной ЦНС (p=0,7); хотя результаты терапии у больных с гиперлейкоцитозом были существенно ниже, чем у остальных – EFS 18% против 36 – 38%, это различие недостоверно (p=0,14). Кроме того, не получено данных, свидетельствующих о серьёзном значении возраста начала заболевания: EFS в различных возрастных группах колебалась в пределах 31% - 41% (p= 0,8).

Оценка результатов лечения у больных с различными цитогенетическими критериями подтвердила эффективность дифференцированной терапии: больным стандартного риска с inv(16) для получения наилучших результатов (уровень достижения ремиссии 100%, медиана продолжительности ремиссии 52 мес., вероятность EFS 70%) потребовалась наименее агрессивная терапия. У больных с t(8;21) полученные результаты ниже, несмотря на более интенсивную терапию (ремиссия 93%, медиана её продолжительности 22 мес., EFS 44%). Стало очевидным, что для больных с этой транслокацией необходим ещё более дифференцированный подход к лечению, так как результаты терапии больных с «нестандартной» цитогенетикой t(8;21) были достоверно хуже результатов терапии в остальной группе: EFS 0% и 57% соответственно (p=0,004).

Исследование показало, что разработанный подход к сопроводительной терапии позволяет проводить высокоинтенсивную терапию ОМЛ у детей. Так, выполнимость двойной индукции ADE-HAM c включением высоких доз Ara-C в режиме интенсивного тайминга была очень высокой - 90,2%, при этом препараты G-CSF были необходимы 27,4% больных, достигших ремиссии (медиана продолжительности применения составила 8 дней); медиана продолжительности полного восстановления гранулоцитопоэза составила 27 дней. Своевременное начало стероидной и антибактериальной терапии позволило успешно купировать синдром «цитозарового лёгкого» у всех больных с этим осложнением, которые составили 12,6% от всей группы; в итоге это осложнение не было фактором, лимитирующим продолжение лечения и не оказало влияния на его дальнейшие результаты. Анализ инфекционных осложнений показал, что в наибольшей степени им были подвержены больные с t(8;21), которые составили 3/4 умерших от инфекционных осложнений детей и 1/2 больных, из-за инфекционных осложнений прекративших терапию по протоколу.



^ Практическое значение. Впервые проведено кооперативное международное проспективное исследование, посвящённое эффективности и безопасности разработанной интенсивной дифференцированной терапии ОМЛ у детей в двух крупных детских онкогематологических центрах в России и Белоруссии. Создан исследовательский протокол, в котором определены цели и задачи исследования, разработаны диагностические критерии, определены группы риска неудачи лечения и разработаны соответствующие им рукава терапевтической стратификации. Разработаны новые терапевтические элементы, которые позволяют достичь высокого уровня ремиссии и сравнимых с международными долгосрочных результатов: циторедуктивная прединдукционная терапия, двойная индукция в режиме интенсивного тайминга, режимы кондиционирования для ауто- и алло-ТГСК. Разработаны подходы к сопроводительной терапии, благодаря которым стало возможным проведение терапии в режиме интенсивного тайминга. Разработана сопроводительная терапия, позволяющая быстро и полностью купировать специфический синдром «цитозарового лёгкого» без ограничения дальнейшей противолейкемической терапии. При использовании настоящего протокола необходимы современные диагностические методы: всестороннее клиническое исследование, морфологическое и иммунологическое исследования опухолевых клеток, обязательное полное цитогенетическое исследование (хромосомный и молекулярно-биологический анализ) для каждого больного и условия для клинико-лабораторного мониторинга. Лечение по разработанному протоколу требует высокотехнологичного оснащения, обученного высококвалифицированного персонала и достаточного предшествующего опыта проведения полихимиотерапии и сопроводительной терапии, то есть его проведение возможно только в современных многопрофильных детских клиниках.


^ Положения, выносимые на защиту

  1. Разработан и внедрён в практику протокол для лечения ОМЛ у детей, включающий высокоинтенсивную терапию и ТГСК, основанный на стратификации по группам риска. Определены критерии групп риска, которыми являются цитогенетические характеристики ОМЛ, продемонстировавшие своё значение при оценке результатов терапии по протоколу. Применение разработанной терапии нивелировало бывшие ранее актульными клинические факторы риска (возраст больных, величина инициального лейкоцитоза, наличие нейролейкоза и экстрамедуллярных поражений).

  2. Анализ результатов проспективного кооперированного исследования, проведённого в группе детей с ОМЛ в возрасте до 18 лет в двух центрах: ФГУ ФНКЦ ДГОИ на базе РДКБ (Москва, Россия) и РНПЦ ДОГ (Минск, Беларусь) позволил дать оценку выполнимости и эффективности новых терапевтических элементов. Запланированная двойная индукция ADE-HAM в режиме интенсивного тайминга была выполнена у 90,2% больных, ремиссия получена у 84,3%. Циторедуктивная фаза успешно проведена у всех пациентов с риском развития лейкостаза без каких-либо осложнений, что позволило провести основную индукцию. Режимы кондиционирования ТГСК показали высокую эффективность, вероятность EFS у больных после аллогенной трансплатации составила 80%, после аутологичной – 43%. Достоверные различия долгосрочных результатов у больных, получивших алло- и ауто-ТГСК и у пациентов, получивших вместо запланированной трансплантации блок ПХТ (EFS 12%), подтвердили то, что разработанные терапевтические элементы послужили оптимизации терапии.

  3. Критериями стандартного риска в разработанном протоколе являлись следующие цитогенетические характеристики: inv(16) и t(8;21). Результаты терапии в группе из 40 больных стандартного риска были следующими: ремиссия у 95%, вероятность EFS – 50%, RFS – 64% и OS – 72%, что даёт основания считать разработанную для этой группы терапию оптимальной. Критерии высокого риска: аномалии (-5/5q-), (-7/7q-), inv(3)(q21q26)/t(3;3)(q21;q26), сложного кариотипа и аномалии 11q23, кроме t(9;11); критериями среднего риска являлись все остальные цитогенетические характеристики. Результаты терапии в группах среднего и высокого риска: ремиссия у 73,8% и 88,3% больных соответственно, вероятность EFS, RFS и OS - 30%, 43% и 41% и 29%, 46% и 34% соответственно; для пациентов этих групп риска требуется дальнейшее совершенствование терапии.

  4. Описаны условия выполнения данного протокола, разработаны методы сопроводительной терапии токсических и инфекционных осложнений (применение препаратов G-CSF, тактика при развитии синдрома «цитозарового лёгкого»), что позволило проводить высокинтенсивную терапию и управлять ситуацией при развитии осложнений.


^ Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в лечебную практику оделений общей и онкогематологии ФГУ РДКБ Росздрава и клинических подразделений РНПЦ ДОГ Минздрава республики Беларусь и используются в материалах лекций и практических занятий для постдипломной подготовки педиатров, гематологов и детских онкологов Российского Государственного Медицинского Университета. Разработанный протокол для лечения ОМЛ у детей применялся в течение 7 лет, что послужило основанием для разработки новой усовершенствованной версии протокола терапии, преддложенной для дальнейшего расширенного кооперативного исследования.


^ Апробация диссертации. Материалы диссертации доложены: на I Всероссийском съезде гематологов, на XXII международной конференции «Лейкозы и лимфомы. Терапия и фундаментальные исследования» (Москва, 2002); на III, V и VII рабочих совещаниях «Организационные вопросы совершенствования специализированной помощи детям и подросткам с гематологическими и онкологическими заболеваниями» (Москва, 2002, 2004, 2006); на III съезде онкологов и радиологов СНГ (Минск, 2004); на II Всероссийском съезде гематологов (Москва, 2006); на XI Конгрессе педиатров России (Москва, 2007) и на XXXIV Международной Гематологической Школе (Москва, 2008) и на 48th Annual Scientific Meeting of British Society for Haematology incorporating the 6th Bi-annual I-BFM Leukaemia Symposium SECC (Глазго, Великобритания, 2008).

Диссертация апробирована на совместной научно-практической конференции сотрудников клинических и лабораторных отделов ФГУ ФНКЦ ДГОИ Росздрава, кафедры клинической гематологии, онкологии и иммунопатологии с курсом поликлинической педиатриии ФУВ РГМУ и РДКБ.


^ Структура и объём диссертации.

Материал диссертации изложен в одном томе на _____ страницах машинописного текста, содержит ______ таблицу и проиллюстрирован _____ рисунками. Указательлитературы включает______ источника отечественной и зарубежной литературы. Работа состоит из введения, обзора литературs/ описания материалов и методов, результатов исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.


^ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материалы и методы.


Пациенты. В проспективное кооперированное исследование в период с 01.05.99 по 25.12.05 включены 153 ребёнка (из поступивших 172) с диагнозом ОМЛ, в возрасте от 2 недель до 18 лет, среди которых были 69 девочек и 84 мальчика; 82 ребёнка были включены в исследование в РНПЦ ДОГ (Минск, Беларусь) 71 – в ФГУ ФНКЦ ДГОИ на базе РДКБ (Москва, Россия).

^ Диагностические исследования (гемограмма, миелограмма с цитохимическим исследованием, анализ иммунофенотипа и исследование ликвора) проводили в лаборатории морфологии ФГУ ФНКЦ ДГОИ (заведующая - Л.В. Байдун) и в клинико-диагностической лаборатории РНПЦ ДОГ, (заведующая – Липай Н.В.). Хромосомный анализ бластных клеток проводили в лаборатории цитогенетики Института Канцерогенеза ГУ РОНЦ им. Блохина РАМН (руководитель научной группы – д.м.н. Е.В. Флейшман, заведующий лабораторией – проф. Б.П. Копнин) и в лаборатории молекулярно-генетических исследований научного отдела РНПЦ ДОГ (заведующий лабораторией - к.б.н. Т.В. Савицкая). Молекулярно-генетическое исследование методом мультплексной ПЦР на биочипах с маркерами AML/ETO, CBFβ-MYH11, PML-RARά, MLL/AF4, МLL/AF9, MLL/ELL, MLL/AF1q, MLL/AF6, MLL/MLL проводили в Центре биологических микрочипов НИИ Молекулярной биологии им. Энгельгардта РАН, Москва (руководитель Т.В. Наседкина) и в лаборатории молекулярно-генетических исследований научного отдела РНПЦ ДОГ (Минск, Беларусь, заведующая - к.б.н. Т.В. Савицкая). HLA-типирование пациентов и членов их семей проводили в лаборатории HLA-типирования Банка стволовых клеток Департамента Здравоохранения г. Москвы (директор – доктор медицинских наук, профессор О.А. Майорова) и в лаборатории иммунологического типирования органов и тканей в Республиканском Научно-практическом Центре Гематологии и Трансфузиологии (Минск, Беларусь, заведующий лабораторией - д.м.н. Семенов Г.В.).

^ Диагноз ОМЛ ставили на основании обнаружения 20% лейкемических бластов в аспирате костного мозга, классифицировали на основании критериев FAB (Bennett J.M., 1976); , вариант MX соответствовал критериям «несомненный ОМЛ (>3% лейкемическиx клеток положительны в реакции на миелоперксидазу), который невозможно классифицировать из-за недостаточности других данных». При проведении хромосомного анализа кариотип расценивался как сложный, если обнаруживали более трёх различных аномалий; при количестве аномалий от одной до трёх в качестве главной выбиралась та, которая имела наибольшее значение для прогноза.

Основанием для диагноза нейролейкоза у больных ОМЛ служило обнаружение бластов либо пяти и более мононуклеаров в 1 мкл препарата цереброспинальной жидкости и/или симптомы поражения черепно-мозговых или иных нервов. Применялась дифференцированая оценка статуса ЦНС (табл. 1):

Таблица 1. Критерии градации инициального статуса ЦНС у больных ОМЛ (по Abbott B.L., 2003).

Статус ЦНС

Клинико-лабораторные данные

ЦНС I

Интактная ЦНС

ЦНС II

Бласты в цитопрепарате, цитоз < 5 мононуклеаров в 1 мкл

либо

Бластов в цитопрепарате нет, цитоз > 5 мононуклеаров в 1 мкл

ЦНС III

Бласты в в цитопрепарате, цитоз 5 - 10 мононуклеаров в 1 мкл

ЦНС IV

Бласты в в цитопрепарате, цитоз > 10 мононуклеаров в 1 мкл и/или симптомы поражения ЦНС



Диагностическими критериями экстрамедуллярного поражения (хлоромы) служили очаговые инфильтративные образования в коже, слизистых, лимфатических узлах (диаметр которых превышал 2 см), мягких тканях, костях. Специфичность природы этих образований подтверждалась результатами биопсии, визуализация поражения внутренних органов производилась при помощи ультразвукового и Rö-графического исследования, либо компьютерной и/или магнито-резонансной томографии. Все сомнительные случаи подвергались повторной ретроспективной оценке, и в случае их разрешения на фоне полихимиотерапии подтверждался статус экстрамедуллярного поражения.


^ Терапия. Поскольку в основе создания протокола лежала риск-адаптированная терапия, были определены следующие критерии групп риска:

Стандартный риск: inv(16) и t(8;21).

^ Высокий риск: аномалии (-5/5q-), (-7/7q-), inv(3)(q21q26)/t(3;3)(q21;q26), сложного кариотипа и аномалии 11q23, кроме t(9;11).

Средний риск: все остальные хромосомные и молекулярно-генетические данные.


Дизайн проткола представлен на рис. 1.



Рисунок 1. Дизайн протокола ОМЛ-2000.


Обоснование протокола ОМЛ-2000. Целью терапевтического протокола являлось улучшение результатов лечения. Для этого прежде всего необходимо было добиться увеличения эффективности индукции. Одним из наиболее успешных подходов к этому является так называемый режим интенсивного тайминга, котрый заключается в двух курсах химиотерапии, промежуток между которыми составляет 6-7 дней. В практически всех переживших первый курс лейкемических клетках происходит синхронизация входа в фазу синтеза ДНК, что делает их максимально чувствительными к химиопрепаратам второго курса; таким образом происходит эрадикация лейкемического пула. Применение интенсивного тайминга в индукции и постремиссионной терапии положительно влияет на долгосрочные результаты (Woods W.G., 1993, 1996 и 2001; Lange B.J., 2007). Это послужило основанием для разработки двойной индукции в режиме интенсивного тайминга. Для того, чтобы сделать индукцию ещё более эффективной, в неё наряду с митоксантроном были включены высокие дозы Ara-C (2 г/м2/сутки), так как известно, что это способно увеличить выживаемость больных без увеличения гематологической и органной токсичности (Becton D., 2006).

^ Двойная индукция ADE-HAM (кроме пациентов с inv(16)):

ADE:

Ara-C 100 мг/м2 1-часовой инфузией каждые 12 часов, дни 1-7, всего 14 доз.

VP-16 100 мг/м2 6-часовой инфузией между введениями Ara-C, дни 1-3, всего 3 дозы.

Dnr 45 мг/м2 1-часовой инфузией между введениями Ara-C, дни 4-6, всего 3 дозы.

Ara-C эндолюмбально в первый день 0

HAM:

Ara-C 1 г/м2 2-часовой инфузией каждые 12 часов, дни 14 и 15, всего 4 дозы.

Mit 10 мг/м2 1-часовой инфузией каждые 24 часа, дни 14 и 15, всего 2 дозы.


Вторая часть двойной индукции (НАМ) начиналась на 14 день вне зависимости от показателей гемограммы (при ухудшении состояния больного допускалось отсрочка на 4 дня). НАМ не проводили только при развитии жизнеугрожающих осложнений (сепсис, нейтропенический энтероколит, внутреннее кровотечение); эти больные после восстановления гемопоэза получали блок “Capizzi +Vp + Mit” в режиме интенсивного тайминга независимо от статуса ремиссии.

Capizzi+VP+Mit: для тех, у кого HAM не выполнен до дня 18:

Ara-C 1000 мг/м2 2-часовой инфузией каждые 12 часов дни 1 - 2 и 8 - 10, всего 10 доз.

VР-16 150 мг/м2 1-часовой инфузией каждые 24 часа, дни 1 и 2, всего 2 дозы.

Mit 10 мг/м2 1 -часовой инфузией каждые 24 часа, дни 9 и 10, всего 2 дозы.

L-asp 6.000 МЕ/м2 1-часовой инфузией через 6 часов после IV и X Ara-C, дни 3 и 11.

Ara-C эндолюмбально в возрастной дозировке – однократно в день 0.


Специальный вариант индукции для пациентов с inv(16) – в стандартном режиме, без митоксантрона, но с дозами Ara-C 6 г/м2/сутки – был разработан для больных с inv(16) на том основании, что чувствительность лейкемических клеток к высоким дозам Ara-C была показана in vitro (Tosi P., 1998), а клинические исследования продемострировали, что успех терапии у этих больных зависит от дозы Ara-C, а не от дозы антрациклинов (Marlton P., 1995; Bloomfield C.D., 1998; Stein R.S., 2001; Arber D.A., 2003; Visani G., 2001, Braess 2001).

^ Индукция ремиссии ADE + HD ARA-C (только для пациентов с inv (16)):

После восстановления гемопоэза и констатации ремиссии после ADE:

Ara-C 3000 мг/м2 3-часовой инфузией каждые 12 часов, дни 1 – 3, всего 6 доз.

Циторедукция. Поскольку известно, что у больных с гиперлейкоцитозом с М1, М2, вариантами ОМЛ основной причиной доремиссионной гибели является лейкостаз в лёгких и ЦНС, несмотря на попытки профилактировать это осложнение путём снижения уровня лейкоцитов до начала индукции при помощи назначения препаратов Ara-C и гидроксимочевины (Creutzig U., 2004), была разработана новая схема циторедукции. Согласно разработанной схеме профилактика развития лейкостаза проводилась больным с М4 и М5 и инициальным лейкоцитозом более 50х109/л и с М1 и М2 и инициальным лейкоцитозом >100х109/л. Циторедуктивная фаза заключалась в следующих назначениях: постоянная одновременная инфузия Dnr 22,5 мг/м2/сутки и VP 50 мг/м2/сутки до лейкоцитоза < 50х109/л; дексаметазон внутривенно 0,6 - 0,8 мг/кг/сутки до лейкоцитоза < 20х109/л; пентоксифилин 20 мг/кг/сутки постоянной инфузией; заместительные трансфузии до гемоглобина < 70 г/л.

^ Постремиссионная терапия была основана на применении высоких доз Ara-C (2 – 6 г/м2/сутки), которые способствуют повышенной внутриклеточной аккумуляции активного метаболита Ara-Ctp без неприемлемого увеличения токсичности (Kufe D., 1984; Ross D., 1986; Ravindranath Y., 1991; Wells R.J., 1993; Creutzig U., 2006). Поскольку известно (Capizzi R.L., 1984; Wells R.J., 1997; Perel Y., 2002), что применение интенсивного тайминга в постремиссионной терапии улучшает результаты терапии, один из курсов консолидации проводился именно таким образом. Кумулятивная доза Ara-C для больных с inv(16) составила 47 400 мг/м2; для пациентов с t(8;21) - 39 400 мг/м2. Кумулятивные дозы антрациклинов составили для больных с t(8;21) 535 мг/м2, для всех остальных пацентов - 385 мг/м2; известно, что оптимальная доза антрациклинов составляет 300 - 600 мг/м2 (Webb D.K., 2001; Lie S.O., 2003; Creutzig U., 2006).

^ Консолидация ремиссии 1 HD ARA-C + VP (кроме пациентов с t(8;21)):

Ara-C 1000 мг/м2 2-часовой инфузией каждые 12 часов дни 1 – 4, всего 8 доз.

Vp-16 100 мг/м2 1-часовой инфузией каждые 24 часа, дни 1 - 4, всего 4 дозы.

Ara-C эндолюмбально в возрастной дозировке – однократно в день 0.


^ Консолидация ремиссии 1 HD ARA-C + Ida (только для пациентов с t(8;21)):




оставить комментарий
страница1/4
Шнейдер Мария Марковна
Дата12.08.2012
Размер0.8 Mb.
ТипАвтореферат, Образовательные материалы
Добавить документ в свой блог или на сайт

страницы:   1   2   3   4
отлично
  1
Ваша оценка:
Разместите кнопку на своём сайте или блоге:
rudocs.exdat.com

Загрузка...
База данных защищена авторским правом ©exdat 2000-2017
При копировании материала укажите ссылку
обратиться к администрации
Анализ
Справочники
Сценарии
Рефераты
Курсовые работы
Авторефераты
Программы
Методички
Документы
Понятия

опубликовать
Загрузка...
Документы

Рейтинг@Mail.ru
наверх