Hematologic Aspects of hiv/aids гематологические аспекты вич/спида icon

Hematologic Aspects of hiv/aids гематологические аспекты вич/спида



Смотрите также:
Техническое задание на проведение исследования по знаниям...
Inoculation against tuberculosis for hiv-infected children born by hiv-infected mothers in...
-
Заявление перед «Всемирным Днём (для укрепления) спида» Монтаж спида провалился...
Лекция по микробиологии. Вич-инфекция...
Методические материалы по проведению Дня профилактики вич-инфекции в учреждениях пто и ссо...
«Осуждение или солидарность? Новый вызов для Церкви в борьбе против вич и спида в Европе»...
Программа по профилактике вич-инфекции №...
«Вич. Узнай больше!»...
Отчёт о деятельности по профилактике распространения вич-инфекции и спида в Эстонии в 2004 г...
Программа развития ООН улучшение системы обучения лечению вич/спида в Республике Беларусь...
Курс дистанционного обучения в области вич/спида для медицинских...



страницы: 1   2   3
вернуться в начало
скачать
Глава III. Пересадка клеток-предшественниц при СПИД-ассоциированной лимфоме: ответ на терапию в контексте лимфомы и ВИЧ-инфекции.

John A. Zaia, MD,a and A. Krishnan, MDb


Пересадка стволовых клеток при ВИЧ/неходжкинской лимфоме


Влияние ВААРТ на осуществимость лечения лимфом (по материалам исследований): поскольку ВААРТ улучшает функцию иммунитета у ВИЧ-инфицированных и может назначаться совместно с химиотерапией при минамальной токсичности, разработаны новые подходы к терапии ВИЧ-ассоциированной неходжкинской лимфомы. Например, изучалась возможность проведения миелоаблативной химиотерапии с последующей пересадкой стволовых клеток. Первоначальные сообщения об аллогенной или аутологичной трансплантации у ВИЧ-инфицированных, которым не проводилась ВААРТ, были печально известны множеством инфекционных осложнений. Не было показано, что приживляемость трансплантата возможна у ВИЧ-инфицированных после миелоаблации [1, 2]. Последний опубликованный доклад о трансплантации печени у ВИЧ-инфицированного сообщал, что пациент получал FK506, ламивудин, ставудин и нелфинавир после трансплантации, а вирусная нагрузка в его крови отсутствовала. У больного обнаруживалась транзиторная ЦМВ-антигенемия, которая разрешилась после терапии ганцикловиром. Интересно, что у больного наблюдались эпилептические припадки типа petit mal, частично из-за высоких доз FK506, частично из-за сочетания нелфинавира и FK506. Это придает особое значение необходимости мониторинга фармакокинетического взаимодействия препаратов ВААРТ и химиотерапии [3].

Некоторые исследователи продемонстрировали осуществимость мобилизации стволовых клеток после применения Г-КСФ от ВИЧ-инфицированных без лимфомы. Лечение Г-КСФ не привело к значительным изменениям в ВИЧ-вирусной нагрузке. Вдобавок, был продемонстрирован клоногенный потенциал CD34+ Thy 1+ стволовых клеток, собранных путем афереза от ВИЧ-инфицированных больных [4]. Отсюда стало ясно, что использование Г-КСФ-мобилизованных стволовых клеток из периферической крови у ВИЧ-инфицированных больных с лимфомой для восстановления уровня собственных стволовых клеток после миелоаблативной химиотерапии, потенциально возможно.

^ Пересадка стволовых клеток при ВИЧ-лимфоме: у ВИЧ-отрицательных пациентов высокодозная химиотерапия с последующей аутологичной пересадкой стволовых клеток является оптимальной для лечения рецидивных неходжкинских лимфом [5]. Такой подход исследовался у больных в первой ремиссии при лимфоме высокого риска, определенного по IPI [6]. Учитывая высокий риск при развитии неходжкинской лимфомы (НХЛ) при ВИЧ-инфекции, а также улучшение иммунной защиты с применением ВААРТ, исследователи изучали методику пересадки стволовых клеток больным с рецидивным течением ВИЧ-лимфомы или лимфомы низкого риска. 12 больных с ВИЧ-лимфомой или ВИЧ-ЛГМ, получающие ВААРТ, были пролечены химиопрепаратами+Г-КСФ (в дозе 10 мкг/кг) для мобилизации стволовых клеток (см. Таблицу 4). У 9 больных наблюдался либо рецидив заболевания, либо частичная ремиссия (7 НХЛ, 2 ЛГМ), 3 больных высокого риска (по IPI) были в первой ремиссии. Было собрано в среднем 10,9*10*6 CD34+ клеток/кг. 11 больных шли на курсе CBV (циклофосфан 100 мг/кг идеальной массы тела, BCNU 450 мг/м*2, этопозид 60 мг/кг). 1 пациент подвергся фракционному тотальному облучению тела в суммарной дозе 12 Гр + циклофосфан 100 мг/кг идеальной массы + этопозид 60 мг/кг в режиме кондиционирования. Всем пациентам планировалась ВААРТ, но 2 была отменена ВААРТ из-за признаков токсического поражения ЖКТ. Обычная антибиотикопрофилактика назначалась всем больным в том же режиме, какой используется при аутологичной пересадке стволовых клеток ВИЧ-отрицательным больным. Трансплантат прижился у всех больных, что определялось по росту числа нейтрофилов более 500 в мкл. Такой рост происходил в среднем через 10,5 дней. Время приживляемости было сходно с ВИЧ-отрицательными больными.


Таблица 4. Статус больных, подвергнутых аутологичной пересадке стволовых клеток при ВИЧ-лимфомеª.




Сокращения: А – абакавир, CR – полная ремиссия, Е – эфавиренц, I – индинавир, ifos/VP16 – ифосфамид/этопозид, L – ламивудин, Nf – нелфинавир, Nv – невирапин, R – ритонавир, RTX – ритуксан, Sa – саквинавир, S – ставудин, CHOP – циклофосфан, адриамицин, винкристин, преднизолон, ESHAP – этопозид, цитозар, цисплатин, преднизолон, BOSE – блеомицин, онковин, стрептозоцин, этопозид, ABVD – адриамицин, блеомицин, винкристин/винбластин, дакарбазин, M-BACOD – метотрексат, блеомицин, адриамицин, циклофосфан, винкристин, дексаметазон, POG8617 – циклофосфан, адриамицин, цитозар, POG9517 – то же самое+метотрексат, ифосфамид, этопозид, POG9317 – ифосфамид, этопозид, метотрексат, цитарабин, FTBI – фракционированное тотальное облучение тела.


а. Все больные, кроме UPN410, подверглись аутологичной пересадке стволовых клеток после терапии циклофосфаном, BCNU, этопозидом (или курс CBV), UPN410 получил фракционированное тотальное облучение тела, циклофосфан, этопозид.

b. Общий статус больных представлен на 15 июня 2001 г.


В процессе приживляемости трансплантата наблюдались те же инфекции, что обычно бывают при аутологичной трансплантации у ВИЧ-отрицательных больных, с преобладанием грам-положительной флоры. Все больные ответили на стандартную терапию. Наиболее серьезный эпизод инфекции случился с пациентом, у которого наблюдалась фебрильная лихорадка (культура бактерий не обнаруживалась), желудочно-кишечное кровтечение, кожная эритема, гипотензия и гипоксия, что потребовало нескольких дней интенсивной терапии. Посттрансплантационные осложнения в первые два года включали, главным образом, легочные осложнения – долевая пневмония у 1 больного, интерстициальная пневмония у 2 больных через 40-60 дней после пересадки без установленной инфекции. Наиболее заметным было развитие гриппоподобного синдрома на +21 месяц от момента пересадки у 1 больного. Подозревалась бактериальная пневмония, больному потребовался временный переход на ИВЛ.

Оппортунистические инфекции наблюдались у 3 больных. Неосложненная инфекция varicella zoster наблюдалась в течение 2 месяцев у 1 больного, которому не проводилась профилактика ацикловиром. У другого больного на +37 день развилась ЦМВ-виремия и лихорадка. У одного больного, которому была отменена профилактика пневмоцистной инфекции и антиретровирусная терапия, развилась пневмоцистная пневмония через 8 месяцев и цитомегаловирусный ретинит через 17 месяцев. Все больные хорошо ответили на лечение.

Осложнения режима кондиционирования наблюдались у 2 больных. У самого пожилого больного (69 лет) развилась кардиомиопатия на +10 день, и в последующем он умер от полиорганной недостаточности. У другого больного был обнаружен интерстициальный инфильтрат на +55 день. В конечном итоге ему был выставлен диагноз BCNU-обусловленного пневмонита, который купировался после лечения преднизолоном.

Число CD4+ клеток достигло минимума в среднем через 4,5 месяца у 8 больных, у которых предтрансплантационный уровень этих клеток восстановился через 9 месяцев. У одного пациента предтрансплантационный уровень CD4+ клеток был очень высоким (свыше 1000/мм*3), после пересадки такой уровень достигнут не был. У 3 больных не было возможности оценить результаты из-за ранней смерти. Из 9 оцениваемых больных, у 7 наблюдалось транзиторное повышение ВИЧ-вирусной нагрузки в первые 2 года после пересадки. Главной причиной такого повышения был несовместимость с ВААРТ у 6 больных. Одному пациенту потребовалось несколько раз изменять режим антиретровирусной терапии. Средняя вирусная нагрузка вернулась к неопределяемому уровню у большинства этих больных. 3 пациентов умерли, один от осложнений режима лечения, 2 других – от рецидивов лимфомы. Все остальные выжили и находились в ремиссии в среднем 18,5 месяцев. Исходв лечения первых 2 больных были опубликованы в литературе – у них ремиссия длилась более 24 месяцев у каждого [7].

^ Другие данные об использовании высокодозной химиотерапии при ВИЧ-лимфоме: недавние опубликованные данные, свидетельствующие об осуществимости аутологичной пересадки стволовых клеток, докладывались французскими исследователями [8]. В исследование были включены 8 больных с рецидивным/рефрактерным течением ВИЧ-лимфомы: 4 пациента с ЛГМ (первый рецидив у 3 больных, второй рецидив у 1 больного), 4 пациента с НХЛ (2 больных с превичнорефрактерным течением, 2 больных с первым рецидивом). 7 из 8 больных получали ВААРТ в течение периода накопления стволовых клеток и на протяжении всей пересадки. Было накоплено в среднем 7*10*6 CD34+ клеток/кг. 3 больным в режиме кондиционирования проводилась только высокодозная химиотерапия, 5 больных получали химиотерапию + фракционированное облучение тела. 1 пациент умер в раннем посттрансплантационном периоде и не был оценен. У других больных наблюдалась приживляемость белого ростка кроветворения через (в среднем) 12 дней. Вирусная нагрузка и число CD4+ клеток в последующем не восстановились до первоначального уровня; тем не менее, у 3 больных наблюдалось повышение вирусной нагрузки через месяц после трансплантации, а еще у 3 больных вирусная нагрузка не определялась. 4 больных вышли в полную ремиссию и были живы на момент написания данной статьи, 4 умерли – 3 из них от лимфомы, 1 больной от оппортунистической инфекции.

^ Генетическая модификация стволовых клеток как дополнение к ВААРТ.


Ограничения возможностей ВААРТ. Сложность патогенеза ВИЧ-1-инфекции, высокая частота мутаций в вирусном геноме, возможность его персистирования в лимфоидной и других тканях – все это позволяет ВИЧ-1 «ускользать» от разных видов воздействия [9]. ВИЧ-1 встраивается в геном клетки, что способствует персистенции и играет роль резервуара для реактивации и репликации. Клетки, которые были непродуктивно инфицированы ВИЧ-1, выявляются в последующем in vitro и in vivo. Они могут укрывать вирус от ВААРТ [9, 10]. Больные ВИЧ-инфекцией живут дольше и лучше при использовании ВААРТ [11-13]. В настоящее время существуют ограничения к такой антивирусной химиотерапии. Многие больные полностью не отвечают на ВААРТ, особенно (но не абсолютно) те, кто был ранее предлечен [14, 15]. ВААРТ – дорогое лечение, которое имеет неприятные и токсические побочные эффекты [16, 17]. Вдобавок режимы дозирования являются комплексными и сложными для выполнения. С применением ВААРТ повышается общая иммунная реактивность, но повышение количества CD4+ клеток в периферической крови не отражает появления «наивных» CD4+ клеток, а лишь мобилизацию CD4+ клеток из резерва [18, 19]. Хотя некоторое повышение «наивных» клеток может быть обнаружено через некоторое время, специфическая иммунная защита может улучшиться, но может и нет [20, 21]. Таким образом, несмотря на длительное объективное улучшение после ВААРТ, персистенция ВИЧ-1 сохраняется [22], возможно, пожизненно [23], и инфекция может быть передана другим людям [24]. Наиболее беспокоит то, что количество ВААРТ-резистентных штаммов ВИЧ-1 возрастает в течение лечения [25], и для любого больного на ВААРТ резистентность вируса к лечению станет главной проблемой в течение всей жизни. Необходимы дополнительные возможности терапии в лечении больных ВИЧ – менее токсичные, менее дорогие, и/или более специфичные модификации ВААРТ.

^ Генная терапия как подход к антиВИЧ-терапии. Разнообразная совокупность трансгенов существует для подавления функций ВИЧ-1 или блокады цикла развития вируса. В эту совокупность входят РНК-элементы и белки. Среди РНК-супрессоров есть разнообразные антисмысловые нуклеотиды, разработанные с целью замены важных генов ВИЧ – tat, rev и интегразы [9, 26, 27]. Вдобавок такая РНК приманивает гомологи РНК – например, TAR и RRE, она способна распознавать, и связывать вирусные белки, и конкурировать с нативными лигандами, необходимыми для репликации ВИЧ [28-30]. Другим важным веществом является рибозим – фермент, способный расщеплять молекулу РНК на специфические фрагменты, которые смогут «атаковать» ВИЧ в важных его участках – tat, rev, gag [31, 32].

Белковые структуры, разработанные для атакования ВИЧ путем переноса генов, включают трансдоминатные отрицательные мутанты, интракины, токсины и единичные цепочечные антитела. RevM10 – белок, выполняющий 2 функции Rev: возможность связывать RRE и формировать мультимеры Rev – был первым трансдоминатным белком, изученным на человеке [33, 34]. Другие представители включают в себя tat и химерные tat-rev трансдоминатные гены, кодирующие химерный tat/rev белок, называемый Trev [35]. Внутриклеточные токсины или условно-токсичные белки, например, тимидинкиназа вируса простого герпеса [36], ВИЧ-зависимый дифтерийный токсин [37] и даже модифицированные литические вирусы исследовались на предмет антиВИЧ-активности [38]. Поскольку ВИЧ-1 использует клеточный CD4-рецептор и хемокиновый ко-рецептор для инфицирования клеток, было показано, что системы, прекращающие внутриклеточную экспрессию как SDF-1, лиганда для СХСR4, или RANTIES и MIP-1a – лигандов для CCR5 или самого рецептора CD4, тормозят ВИЧ-1-инфекцию in vitro [39-41]. В итоге, внутриклеточные одноцепочечные ВИЧ-специфические антитела (интраантитела) атакуют и выводят главные вирусные белки из пораженных внутриклеточных органелл, блокируют функцию или процессинг главных белков – HIVgp120 [42], Rev [43], gag [44], обратную транскриптазу [45] и интегразу [46].

^ Гемопоэтические стволовые клетки как предмет для генных модификаций. Гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) являются выгодными кандидатами для генной модификации, т.к. создание самообновляющейся популяции клеток с заданными параметрами может обеспечить создание резервуара ВИЧ-устойчивых клеток [47]. ГСК быстро пролиферируют и создают значительное потомство нескольких гемопоэтических линий развития. Период полужизни CD4+ клеток при ВИЧ-инфекции короток, и даже если небольшая часть этих ГСК, защищенных от ВИЧ-1-инфекции, даст потомство, то можно ожидать экспансии популяции устойчивых к ВИЧ-1 клеток. Первоначальные исследования терапии дефицита аденозиндезаминазы (АДА) и других заболеваний показали, что генетически измененные ГСК могут персистировать в костном мозге, а их производные персистируют в периферической крови годами [48, 49]. Несмотря на последние успехи [50], уровни генетически модифицированных клеток у крупных животных и людей, включенных в исследования, в целом, разочаровывают [51]. Опыт применения стволовоклеточной генной терапии при АДА-дефиците, СПИДе и других заболеваниях подчеркивает, что наши знания этих клеток и их возможной трансдукции очень ограничены [49]. Значительное ограничение ретровирусных генных векторов по доставке генетического материала для CD34+ клеток состоит в том, что мышиные ретровирусы не могут преодолеть мембрану ядра клетки и требуют активного клеточного деления для переноса информации в ядро. Это ограничение относится преимущественно к трансдуцируемым клеткам ex vivo, где используются цитокины для стимуляции митоза [52]. Такая стимуляция может индуцировать клеточную дифференцировку. Таким образом, данный процесс может превратиться в генный перенос в клетки разных ростков кроветворения, нежели в самопополняющийся пул полипотентных ГСК. Более того, ретровирусные векторы склонны к инактивации собственных промоторов, что ведет к снижению экспрессии через какое-то время [53, 54]. Исходя из данных ограничений, количество генетически модифицированных производных клеток в периферической крови значительно отстает от целевого уровня [51, 52, 55]. Другие векторы, которые предположительно не нуждаются в делении CD34+ клеток для переноса генов, - это рекомбинантный аденовирусный (AAV) и лентивирусный вектор (ЛВ). Сообщается об AAV-генном переносе в костномозговые клетки-предшественницы [56], хотя различия в AAV-генном переносе в CD34+ клетки могут отражать широкую вариабельность концентрации рецепторов к AAV и ко-рецепторов на мембране CD34+ клеток [57]. Описан перенос генов лентивирусами в ГСК. Эти векторы полностью основаны на вирусе ВИЧ или включают другие лентивирусы, они не требуют активного клеточного деления для эффективного переноса [58, 59]. Возможно, они более эффективны, чем мышиные ретровирусы в переносе трансгенов в CD34+ клетки, но все же до сих пор подвержены инактивации промотора и снижению трансгенной экспрессии со временем. Главным ограничением применения лентивирусов в клинической практике является отсутствие доказанной безопасности. Необходимы дополнительные исследования для изучения всех возможностей лентивирусного генного переноса в ГСК.

^ Пересадка стволовых клеток при ВИЧ-лимфоме: модель для генной маркировки. 5 добровольцев с ВИЧ-лимфомой подверглись аутологичной пересадке стволовых клеток, и вдобавок инфузию генетически модифицированных CD34+ клеток, в которые с помощью ретровируса были перенесены рибозимы, поражающие вирусные гены tat и rev. Все эти больные получили курс CBV в режиме кондиционирования и включены в Таблицу 4 под именами UPN 202-204, 208 и 209. Для контроля за безопасностью исследования мониторировалось содержание CD4+ клеток и уровень вирусной РНК. У всех больных наблюдалось раннее приживление трансплантата. Значительной токсичности в течение первых 3 месяцев после пересадки не наблюдалось. У больных обнаруживалось транзиторное повышение вирусной нагрузки немедленно после пересадки. Вирусная РНК-нагрузка вернулась к первоначальному уровню в течение 10 месяцев (Рисунок 1). Больным проводилась ВААРТ в течение периода пересадки и, несмотря на наличие тошноты и рвоты, обусловленной курсом CBV, антиретровирусные препараты отменялись редко. В первые 3 месяца после пересадки количество CD4+ клеток снизилось, оно вернулось к первоначальному уровню через 8 месяцев после пересадки, а поднялось свыше первоначального уровня через 10-12 месяцев. Таким образом, манипуляции с генами, вероятно, являются безопасными, без долговременного влияния на ВИЧ или частоту серьезных оппортунистических инфекций (данные не показаны).


Рисунок 1. Количество CD4+ клеток/вирусная РНК-нагрузка после пересадки стволовых клеток.



Мышиные ретровирусы, использованные для переноса генетического материала в стволовые клетки, описанные выше, не привели к высоким уровням генетически измененных периферических клеток крови [51, 52, 55]. В первичном исследовании было показано, что эффект генетической маркировки у здоровых ВИЧ+ лиц, получивших генетически модифицированные стволовые клетки без предварительного миелоаблативного кондиционирования, давал минимальную транзиторную приживляемость маркированных клеток (данные не приведены). Однако у 5 больных с ВИЧ-лимфомой, подвергнутых курсу CBV в режиме кондиционирования до пересадки стволовых клеток, обнаруживалось 10-50-кратное возрастание количества маркированных клеток после пересадки (в сравнении со здоровыми ВИЧ+ лицами) [61]. Как показано на Рисунке 2, продолжительность жизни таких клеток была очень небольшой. Когда генетическое маркирование было проведено у этих больных, в первые 6 месяцев после пересадки маркированные клетки обнаруживались во всех ростках кроветворения, а снижение их числа началось в течение следующих 6 месяцев до минимального определяемого уровня. Практическим выводом данного исследования может служить тот факт, что ретровирусные векторные системы не могут эффективно переносить генетический материал в некоммитированные стволовые клетки, только в коммитированные клетки-предшественницы, хотя после 1 года наблюдения клетки продолжали накапливаться. Неясно, вызвано ли это вирусным вектором, или условиями переноса генов (применение ИЛ-3, 6, фактора стволовых клеток), или тем и другим.


Рисунок 2. Определение ДНК трансгена мышиного лентивируса, перенесенного в периферическую клетку крови у больного ВИЧ-лимфомой по методу ПЦР. Наблюдается реципрокное взаимодействие количества генетически модифицированных клеток к немодифицированным клеткам в периферической крови в течение первого года после пересадки.



^ Модель генной терапии стволовых клеток. С учетом первоначального опыта есть возможность для сравнительного генного маркирования с использованием других векторных систем, которых становится все больше. При наличии ВИЧ-лимфомы и использовании антиВИЧ-генетических систем создается ситуация, когда требуется создание и разработка более эффективной системы переноса генов. На модели (см. Рисунок 3 на цветной странице №541 журнала) показано, что стандартная химиотерапия ВИЧ-лимфомы продолжается до тех пор, пока не будет получен ответ на терапию и затем, после последнего курса химиотерапии, собираются периферические стволовые клетки крови и делятся на фракцию А (немодифицированные генетически клетки) и фракцию В (CD34+ клетки). Модель показывает 2 потенциально возможных для использования режима кондиционирования. В настоящее время эта модель использовалась только при условии комбинирования модифицированных и немодифицированных генетически стволовых клеток (фракция А и В на Рисунке 3) после режима кондиционирования. Но в будущем наверняка станет возможной пересадка только модифицированных клеток, когда немодифицированные клетки будут замораживаться в качестве побочного материала. Предполагается, что использование такого подхода вместе с новым поколением вирусных векторов обеспечит эффективное сравнение на практике самих векторов, что очень важно для переноса генов стволовых клеток и лечения гематологических заболеваний.


Заключение


По материалам данных исследований неизвестна общая безрецидивная выживаемость при ВИЧ-лимфоме, но они демонстрируют, что улучшения в проводимой ВААРТ и терапии поддержки у ВИЧ-инфицированных больных в настоящее время позволяют проводить лечение ВИЧ-лимфом почти так же, как и у ВИЧ-отрицательных больных. Такой подход включает аутологичную трансплантацию стволовых клеток при рецидивах лимфом или лимфомах высокого риска. К тому же, подобный вариант лечения представляет собой модель для выбора и оценки векторных систем для переноса генов при пересадке стволовых клеток.


Литература


Глава I

1. Rosenberg ES, Billingsley JM, Caliendo AM, et al. Vigorous HIV-1-specific CD4+ T cell responses associated with control of viremia [see comments]. Science. 1997;278:1447.

2. Rosenberg ES, Altfeld M, Poon SH, et al. Immune control of HIV-1 after early treatment of acute infection. Nature.

2000;407:523.

3. Hellerstein M, Hanley MB, Cesar D, et al. Directly measured kinetics of circulating T lymphocytes in normal and HIV-1-infected humans [see comments]. Nat Med. 1999;5:83.

4. Pakker NG, Notermans DW, de Boer RJ, et al. Biphasic kinetics of peripheral blood T cells after triple combination therapy in HIV-1 infection: a composite of redistribution and proliferation. Nat Med. 1998;4:208.

5. Bucy RP, Hockett RD, Derdeyn CA, et al. Initial increase in blood CD4(+) lymphocytes after HIV antiretroviral therapy reflects redistribution from lymphoid tissues. J Clin Invest. 1999;103:1391.

6. Autran BG, Carcelain TS, Li C, et al. Positive effects of combined antiretroviral therapy on CD4+ T cell homeostasis

and function in advanced HIV disease. Science. 1997;277:112.

7. Douek DC, McFarland RD, Keiser PH, et al. Changes in thymic function with age and during the treatment of HIV infection [see comments]. Nature. 1998;396:690.

8. Prevot S, Audouin J, Andre-Bougaran J, et al. Thymic pseudotumorous enlargement due to follicular hyperplasia in a

human immunodeficiency virus sero-positive patient. Immunohistochemical and molecular biological study of viral infected cells. Am J Clin Pathol. 1992;97:420.

9. Haynes BF, Markert ML, Sempowski GD, Patel DD. The role of the Thymus in Immune Reconstitution in Aging, Bone Marrow Transplantation, and HIV-1 Infection. Annual Review Immunology. 2000;18:529.

10. Stanley SK, McCune JM, Kaneshima H, et al. Human immunodeficiency virus infection of the human thymus and disruption of the thymic microenvironment in the SCID-hu mouse. J Exp Med. 1993;178:1151.

11. McCune JM, Loftus R, Schmidt DK, et al. High prevalence of thymic tissue in adults with human immunodeficiency virus-1 infection [see comments]. J Clin Invest. 1998;101:2301.

12. Amado RG, Jamieson BD, Cortado R, Cole SW, Zack JA: Reconstitution of human thymic implants is limited by human immunodeficiency virus breakthrough during antiretroviral therapy. J Virol. 1999;73:6361.

13. Zhang ZQ, Notermans DW, Sedgewick G, et al. Kinetics of CD4+ T cell repopulation of lymphoid tissues after treatment of HIV-1 infection. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95:1154.

14. Moses A, Nelson J, Bagby GC, Jr. The influence of human immunodeficiency virus-1 on hematopoiesis. Blood.

1998;91:1479.

15. Schuitemaker H, Kootstra NA, Koppelman MH, et al. Proliferation-dependent HIV-1 infection of monocytes occurs during differentiation into macrophages. J Clin Invest. 1992;89:1154.

16. Louache F, Bettaieb A, Henri A, et al. Infection of megakaryocytes by human immunodeficiency virus in seropositive patients with immune thrombocytopenic purpura. Blood. 1991;78:1697.

17. Koka PS, Jamieson BD, Brooks DG, Zack JA. Human immunodeficiency virus type 1-induced hematopoietic inhibition is independent of productive infection of progenitor cells in vivo. J Virol. 1999;73:9089.

18. Shen H, Cheng T, Preffer FI, et al. Intrinsic human immunodeficiency virus type 1 resistance of hematopoietic stem cells despite coreceptor expression. J Virol. 1999;73:728.

19. Bahner I, Kearns K, Coutinho S, Leonard EH, Kohn DB. Infection of human marrow immunodefiency virus-1 (HIV-1) is both required and sufficient for HIV-1-inducted hematopoietic suppresssion in vitro: demonstration by gene modification of primary human stroma. Blood. 1997;90:1787.

20. Gradstein S, Hahn T, Barak Y, et al. In vitro effects of recombinant TNF-alpha binding protein (rTBP-1) on hematopoiesis of HIV-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr. 2001;26:111.

21. Huang SS, Barbour JD, Deeks SG, et al. Reversal of human immunodeficiency virus type 1-associated hematosuppression by effective antiretroviral therapy. Clin Infect Dis. 2000;30:504.

22. Isgro A, Mezzaroma I, Aiuti A, et al. Recovery of hematopoietic activity in bone marrow from human immunodeficiency virus type 1-infected patients during highly active antiretroviral therapy. AIDS Res Hum Retroviruses. 2000;16:1471.

23. Sloand EM, Maciejewski J, Kumar P, Kim S, Chaudhuri A, Young N. Protease inhibitors stimulate hematopoiesis and decrease apoptosis and ICE expression in CD34(+) cells. Blood. 2000;96:2735.

24. Schooley RT, Mladenovic J, Sevin A, et al. Reduced mobilization of CD34+ stem cells in advanced human immunodeficiency virus type 1 Disease. J Infect Dis. 2000;181:148.

25. Lemieux ME, Chappel SM, Miller CL, Eaves CJ. Differential ability of flt3-ligand, interleukin-11, and Steel factor to support the generation of B cell progenitors and myeloid cells from primitive murine fetal liver cells. Exp Hematol. 1997;25:951.

26. Hirayama F, Ogawa M. Negative regulation of early T-lymphopoiesis by interleukin-3 and interleukin-1 alpha. Blood. 1995;86:4527.

27. Almeida-Porada G, Brown RL, MacKintosh FR, Zanjani ED. Evaluation of serum-free culture conditions able to support the ex vivo expansion and engraftment of human hematopoietic stem cells in the human-to-sheep xenograft model. J Hematother Stem Cell Res. 2000;9:683.

28. Varnum-Finney B, Xu L, Brashem-Stein C, et al. Pluripotent, cytokine-dependent, hematopoietic stem cells are immortalized by constitutive notch1 signaling. Nat Med. 2000;6:1278.

29. Pui JC, Allman D, Xu L, et al. Notch1 expression in early lymphopoiesis influences B versus T lineage determination. Immunity. 1999;11:299.

30. Deftos ML, Huang E, Ojala EW, Forbush KA, Bevan MJ. Notch1 signaling promotes the maturation of CD4 and CD8 SP thymocytes. Immunity. 2000;13:73.

31. Poznansky MC, Evans RH, Foxall RB, et al. Efficient generation of human T cells from a tissue-engineered thymic

organoid. Nat Biotechnol. 2000;18:729.

32. Levine BL, Mosca JD, Riley JL, et al. Antiviral effect and ex vivo CD4+ T cell proliferation in HIV-positive patients as a result of CD28 costimulation. Science. 1996;272:1939.

33. Romeo C, Seed B. Cellular immunity to HIV activated by CD4 fused to T cell or Fc receptor polypeptides. Cell. 1991;64:1037.

34. Yang OO, Tran AC, Kalams SA, Johnson RP, Roberts MR, Walker BD. Lysis of HIV-1-infected cells and inhibition of viral replication by universal receptor T cells. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94:11478.

35. Mitsuyasu RT, Anton PA, Deeks SG, et al. Prolonged survival and tissue trafficking following adoptive transfer of CD4zeta gene-modified autologous CD4(+) and CD8(+) T cells in human immunodeficiency virus-infected subjects. Blood. 2000;96:785,


Глава II.

1. Quinn TC. The global HIV/AIDS pandemic. Program and abstracts of the 5th International AIDS Malignancy Conference; April 23-25, 2001; Bethesda, Maryland. Abstract S23.

2. Palella FJ Jr, Delaney KM, Moorman AC, et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med. 1998;338:853-860.

3. Grulich AE, Wan X, Law MG, et al. B cell stimulation and prolonged immune deficiency are risk factors for non-

Hodgkin’s lymphoma in people with AIDS. AIDS. 2000;14:144-140.

4. Cote TR,Biggar RF, Rosenberg PS, et al. Non-Hodgkin’s lymphoma among people with AIDS: Incidence, presentation and public health burden. Int J Cancer. 1997;73:645-650.

5. Biggar RJ, Rosenberg PS, Cote T. Kaposi’s sarcoma and non-Hodgkin’s lymphoma following the diagnosis of AIDS. Int J Cancer. 1996;68:754-758.

6. Biggar RJ, Engels EA, Frisch M, Goedert,JJ. Risk of T cell lymphomas in persons with AIDS. J AIDS. 2001;26:371-376.

7. Ledergerber B, Telenti A, Effer M. Risk of HIV related Kaposi’s sarcoma and non-Hodgkin’s lymphoma with potent

antiretroviral therapy: Prospective cohort study. Brit Med J. 1999;319:23-24.

8. Mocroft A, Katama C, Johnson AM, et al. AIDS across Europe, 1994-1998: The EuroSIDA study. Lancet. 2000;356:291-296.

9. International Collaboration on HIV and cancer: Highly active anti-retroviral therapy and incidence of cancer in human

immunodeficiency virus infected adults. J NCI. 2000;92:1823-1830.

10. Lucas GM, Chaisson RE, Moore RD. Highly active antiretroviral therapy in a large urban clinic: Risk factors for

virologic failure and adverse drug reactions. Ann Intern Med. 1999;31:81-87.

11. Levine AM. AIDS related lymphoma (review). Blood. 1992;80:8-20.

12. Hartge P, Devesa SS, Fraumeni JF Jr. Hodgkin’s and non- Hodgkin’s lymphomas. Cancer Surv. 1994;20:423-453.

13. Nelson RA, Levine AM, Bernstein L. Reproductive factors and risk of intermediate or high grade B cell non-Hodgkin’s lymphoma in women. J Clin Oncol. 2001;19:1381-1387.

14. Granovsky MO, Mueller BU, Nicholson HS, et al. Cancer in human immunodeficiency virus infected children: A case series from the Children’s Cancer Group and the National Cancer Institute. J Clin Oncol. 1998;16:1729-1735.

15. Holly EA, Lele C. Non-Hodgkin’s lymphoma in HIV positive and HIV negative homosexual men in the San Francisco Bay area: Allergies, prior medication use, and sexual practice. J AIDS. 1997;15:211-222.

16. Holly EA, Lele C, Bracci P. Non-Hodgkin’s lymphoma in homosexual men in the San Francisco Bay area: Occupational, chemical and environmental exposures. J AIDS. 1997;15:223-231.

17. Armenian H, Hoover DR, Rubb S, et al. Risk factors for non-Hodgkin’s lymphomas in AIDS. Am J Epidemiol.

1996;143:374-379.

18. Dean M, Jacobson LP, McFarlane G, et al. Reduced risk of AIDS lymphoma in individuals heterozygous for the CCR5-D32 mutation. Cancer Res. 1999;59:3561-3564.

19. Rabkin CS, Yang Q, Goedert JJ, et al. Chemokine and chemokine receptor gene variants and risk of non-Hodgkin’s

lymphoma in human immunodeficiency virus-1 infected individuals. Blood. 1999;93:1838-1842.

20. Levine AM, Seneviratne L, Espina BM, et al. Evolving characteristics of AIDS-related lymphoma. Blood.

2000;96:4084-4090.

21. Matthews GV, Bower M, Mandalia S, Powles T, Nelson MR, Gazzard BG. Changes in AIDS-related lymphoma since the introduction of highly active anti-retroviral therapy. Blood. 2000;96:2730-2734.

22. Besson C, Goubar A, Gabarre J, et al. Changes in AIDS related lymphomas since the era of highly active, anti-retroviral therapy. Proceedings from the 5th International AIDS Malignancy Conference, Bethesda, Maryland, April 23-25, 2001. Abstract 72.

23. Vaccher E, Tirelli U, Spina M, et al. Age and serum LDH level are independent prognostic factors in HIV related non-Hodgkin’s lymphoma: A single institution study of 96 patients. J Clin Oncol. 1996;14:2217-2223.

24. Straus DJ, Juang J, Testa MA, Levine AM, Kaplan LD. Prognostic factors in the treatment of HIV associated non-

Hodgkin’s lymphoma: Analysis of AIDS Clinical Trials Group protocol 142: Low dose versus standard dose m-BACOD plus GM-CSF. J Clin Oncol. 1998;16:36-1-3606.

25. Rossi G, Donisi A, Casari S, Re A, Cadeo GP, Carosi G. The International Prognostic Index can be used as a guide to treatment decisions regarding patients with HIV related systemic non-Hodgkin’s lymphoma. Cancer. 1999;86:2391-

2397.

26. Levine AM, Wernz JC, Kaplan,L, et al. Low dose chemotherapy with central nervous system prophylaxis and zidovudine maintenance in AIDS-related lymphoma: A prospective multiinstitutional trial. JAMA. 1991;266:84-88.

27. Kaplan LD, Straus DJ, Testa MA, et al. Randomized trial of standard-dose versus low dose mBACOD chemotherapy for HIV-associated non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 1997;336:1641-1648.

28. Ratner L, Lee J, Tang S, et al. Chemotherapy for HIV associated non-Hodgkin’s lymphoma in combination with highly active anti-retroviral therapy. J Clin Oncol. 2001;19:2171-2178.

29. Gill PS, Rarick MU; Brynes RL, Causey D, Levine AM. Azidothymidine and bone marrow failure in AIDS. Ann Intern Med. 1987;107:502-505.

30. Sparano JA, Wiernik PH, Hu X, et al. Pilot trial of infusional cyclophosphamide, doxorubicin and etoposide plus didanosine and filgrastim in patients with HIV associated non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 1996;14:3026-3035.

31. Sparano JA, Lee S, Henry DH, Ambinder RF, Von Roenn J, Tirelli U. Infusional cyclophosphamide, doxorubicin and etoposide in HIV associated non-Hodgkin’s lymphoma: A review of the Einstein, Aviano, and ECOG experience in 182 patients. Abstracts of the 4th International AIDS Malignancy Conference; May 16-18, 2000; Bethesda, MD. J Acquir Immune Defic Syndr. 2000;23:A11, Abstract S15.

32. Little RF, Pearson D, Gutierrez M, Steinberg S, Yarchoan R, Wilson, WH. Dose adjusted chemotherapy with suspension of anti-retroviral therapy for HIV associated non-Hodgkin’s lymphoma. Abstracts of the 4th International AIDS Malignancy Conference; May 16-18, 2000; Bethesda, Maryland. J Acquir Immune Defic Syndr. 2000;23:A11. Abstract S16.

33. Meynard J-L, Guiguet M, Arsac S, et al. Frequency and risk factors of infectious complications in neutropenic patients infected with HIV. AIDS. 1997;11:995-998.

34. Kaplan L, Kahn J, Crowe S, et al. Clinical and virologic effect of GM-CSF in patients receiving chemotherapy for HIVassociated non-Hodgkin’s lymphoma: results of a randomized trial. J Clin Oncol. 1991;9:929-940.

35. Keiser P, Rademacher S, Smith JW, Skiest D, Vadde V. Granulocyte colony stimulating factor use is associated with

decreased bacteremia and increased survival in neutropenic HIV infected patients. Am J Med. 1998;104:48-55.

36. Coiffier B, Lepage E, Herbrecht R, et al. Mabthera (rituximab) plus CHOP is superior to CHOP alone in elderly patients with diffuse large B cell lymphoma: interim results of a randomized GELA trial. Blood. 2000;96:223a. (abstract 950)

37. Errante D, Santarossa S, Antinori A, et al: Second line chemotherapy with CDE in patients with resistant HIV related non-Hodgkin’s lymphoma. Proc ASCO. 1998;17:57a.

38. Tirelli U, Errante D, Spina M, et al: Second line chemotherapy in HIV related non-Hodgkin’s lymphoma. Cancer.

1996;77:2127-2131.

39. Yuzon R, Espina BM, Tulpule A, et al, Treatment of relapsed/ refractory AIDS related lymphoma with high dose cytarabine/cisplatin combination regimens. XIII International AIDS Conference, July 9-14, 2000, Durban, South Africa. Abstract MoPpB 1085.

40. Lyter DW, Bryant J, Thackeray R, Rinaldo CR, Kingsley LA. Incidence of human immunodeficiency virus-related and nonrelated malignancies in a large cohort of homosexual men. J Clin Oncol. 1995;13:2540-2546.

41. Hessol NA, Katz MH, Liu JY, Buchbinder SP, Rubino CJ, Holmberg SD. Increased incidence of Hodgkin’s disease in homosexual men with HIV infection. Ann Intern Med. 1992;117:309-311.

42. Grulich AE, Wan X, Law MG, Coates M, Kaldor JM. Risk of cancer in people with AIDS. AIDS.1999;13:839-43.

43. Levine, AM. Hodgkin’s disease in the setting of human immunodeficiency virus infection. J Natl Cancer Inst.

1998;23:37-42.

44. Levine AM, Li P, Cheung T, et al. Chemotherapy consisting of DTIC with G-CSF in HIV infected patients with newly diagnosed Hodgkin’s Disease: A prospective multi-institutional AIDS Clinical Trials Group Study (ACTG 149). JAIDS. 2000;24:444-450.

45. Bonadonna G, Valagussa P, Santoro A. Alternating non-cross resistant combination chemotherapy or MOPP in Stage IV Hodgkin’s disease. Ann Intern Med. 1986;104:739-46.

46. Bartlett NL, Rosenberg SA, Hoppe RT, et al: Brief chemotherapy, Stanford V, and adjuvant radiotherapy for bulky or advanced stage Hodgkin’s disease: A preliminary report. J Clin Oncol. 1995;13:1080-88.

47. Spina M; Gabarre E; Vaccher E, et al: Feasibility of the integration of Stanford V chemotherapy regimen with highly

active antiretroviral therapy and G-CSF in patients with Hodgkin’s disease and HIV infection. 5th International AIDS

Malignancy Conference, April 23-25, 2001, Bethesda, MD. Abstract 24.






Скачать 400,34 Kb.
оставить комментарий
страница2/3
Дата14.04.2012
Размер400,34 Kb.
ТипДокументы, Образовательные материалы
Добавить документ в свой блог или на сайт

страницы: 1   2   3
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Разместите кнопку на своём сайте или блоге:
rudocs.exdat.com

Загрузка...
База данных защищена авторским правом ©exdat 2000-2017
При копировании материала укажите ссылку
обратиться к администрации
Анализ
Справочники
Сценарии
Рефераты
Курсовые работы
Авторефераты
Программы
Методички
Документы
Понятия

опубликовать
Документы

наверх