Синтез бициклических производных пиперидина 02. 00. 03 Органическая химия icon

Синтез бициклических производных пиперидина 02. 00. 03 Органическая химия


Смотрите также:
Рабочая программа по дисциплине ен. Ф. 04 «Органическая химия»...
Рабочая программа по дисциплине ен. Ф. 04 «Органическая химия»...
Синтез, строение и биологическая активность новых производных гидразида салициловой кислоты 02...
Синтез, структура и комплексообразование с палладием(II) функциональных производных...
Рабочая программа по дисциплине «органическая химия» для специальности 020101-Химия (цикл опд. Ф...
Рабочая программа по дисциплине «органическая химия» для направления 020100-Химия (цикл опд. Ф...
Рабочая программа по дисциплине ен ф06 Органическая химия для специальности 240302...
Рабочая программа дисциплины (модуля) «Уравнения математической физики»...
Программа вступительного испытания в магистратуру по направлению «Химия»...
Рабочая программа дисциплины органическая химия б. 3...
Рабочая программа дисциплины (модуля) «Линейная алгебра и аналитическая геометрия»...
Синтез трихлорметиларенов и их реакции с пиридинами и другими нуклеофилами 02. 00...



Загрузка...
скачать
На правах рукописи


ВЛАСОВА ЛЮБОВЬ ИВАНОВНА


СИНТЕЗ БИЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИПЕРИДИНА


02.00.03 – Органическая химия


АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук


Уфа – 2007

Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук.


Научный руководитель:


Официальные оппоненты:




кандидат химических наук,

доцент

^ Байбулатова Наиля Зинуровна


доктор химических наук,

профессор

Кунакова Райхана Валиулловна


кандидат химических наук,

доцент

^ Боцман Лариса Петровна


Ведущая организация:

Институт нефтехимии и катализа РАН



Защита состоится "16" февраля 2007 г. в 14 00 часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Институте органической химии УНЦ РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний. Телефакс: (347) 2355677. Е-mail: dokichev@anrb.ru.


С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.


Автореферат разослан "15" января 2007 г.


Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор химических наук,

профессор Ф. А. Валеев


^ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Бициклическая структура, содержащая пиперидиновый фрагмент – обычный элемент тропановых (атропин, скополамин, тропафен) и хинолизидиновых (цитизин, спартеин, ормозанин) алкалоидов. Природные и синтетические представители данного класса гетероциклических соединений обладают высокой физиологической активностью широкого спектра действия и используются в медицинской практике в качестве спазмолитических, анестезирующих, антиаритмических и других медицинских препаратов. Также бициклические производные пиперидина являются ценными соединениями для синтеза органических веществ разнообразного строения и представляют практический интерес в качестве комплексообразователей и моделей для изучения конформационного анализа.

В литературе достаточно подробно исследованы синтез и химические превращения простейших бициклических производных пиперидина, однако практически отсутствуют данные по получению указанных гетероциклических соединений, содержащих в цикле наряду с атомами углерода и азота такие гетероатомы, как кислород и сера. Особенно перспективными в этом плане являются модификация природных алкалоидов и реакция Манниха с участием СН-кислот на основе сульфоксидов и сульфонов, открывающие широкие возможности в области синтеза новых практически важных полифункциональных шестичленных гетероциклов.

В связи с этим исследование в области целенаправленного синтеза азот-, кислород- и серасодержащих бициклических производных пиперидина с целью разработки новых селективных способов их получения как на основе доступного природного сырья, так и продуктов основного органического синтеза является актуальной задачей.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии Уфимского научного центра РАН по темам: «Создание новых подходов к построению гетероциклических структур с возможностью направленной модификации функциональных групп и структурных фрагментов» по Программе фундаментальных исследований Президиума РАН «Направленный синтез органических веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе» (госконтракт № 9П/10002-251/П-09/118-141/010403-419) и «Разработка новых подходов к построению азот- и кислородсодержащих гетероциклических структур» (№ гос. регистрации 0120.0 500680).

Цель работы. Разработка методов синтеза кислород- и серасодержащих бициклических производных пиперидина путем направленной модификации скопинового эфира 3-гидрокси-2-фенилпропионовой кислоты, а также конденсации первичных аминов и альдегидов с сульфоксидами, сульфонами или тетрагидро-1,4-тиазин-1,1-диоксидами в условиях реакции Манниха.

Научная новизна и практическая значимость. Разработан способ получения производных скопинового эфира 3-амино-2-фенилпропионовой кислоты взаимодействием гидробромида скополамина с вторичными аминами. Показано, что синтез скопиновых эфиров 3-амино-2-фенилпропионовых кислот протекает с рацемизацией оптически активного (-)-S центра кислотного фрагмента скополамина через стадию образования скопинового эфира 2-фенилпроп-2-еновой кислоты с последующим присоединением амина по двойной связи С=С по реакции Михаэля.

Создан удобный метод синтеза новых азот- и серасодержащих гетероциклических соединений - 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов на основе взаимодействия бис(метоксикарбонилметил)сульфона или 2,6-ди(метоксикарбонил)тетрагидро-1,4-тиазин-1,1-диоксида с фомальдегидом и первичными аминами в условиях реакции Манниха. Установлено, что формирование 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанового скелета протекает через стадию образования 2,6-ди(метоксикарбонил)тетрагидро-1,4-тиазин-1,1-диоксида, дальнейшего гидролиза и декарбоксилирования метоксикарбонильных групп в молекуле 1,5-ди(метоксикарбонил)-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксида. В ряду синтезированных серасодержащих 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов выявлено соединение – 3,7-диметил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксид, которое при низкой токсичности обладает противовоспалительной и высокой ноотропной активностью.

Апробация работы. Результаты работы доложены и обсуждены на Конкурсе научных работ студентов вузов республики Башкортостан (г. Уфа, 2002 г.), на Конференции молодых ученых, аспирантов и студентов, посвященной 40-летию химического факультета БашГУ (г. Уфа, 2002 г.), I Всероссийской научной INTERNET-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и механики многофазных систем» (г. Уфа, 2002 г.), Молодежной научной школе-конференции по органической химии (г. Екатеринбург, 2002 г.), XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (г. Казань, 2003 г.), Молодёжной конференции по органической химии «Современные тенденции органической химии» (г. Санкт-Петербург, 2004 г.), XXI Европейском коллоквиуме по гетероциклической химии (г. Шопрон, Венгрия, 2004 г.), Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (г. Самара, 2004 г.), Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «ЛОМОНОСОВ - 2005» (г. Москва, 2005 г.), 20-ом Международном конгрессе по гетероциклической химии (г. Палермо, Италия, 2005 г.), V Всероссийском научном семинаре и молодёжной научной школе «Химия и медицина». Новые лекарственные средства. Успехи и перспективы, (г. Уфа, 2005 г.), IV Всероссийской научной INTERNET-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии» (г. Уфа, 2006 г.), IX Молодежной научной школе-конференции по органической химии (г. Москва, 2006 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 3 статьи.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора (глава 1), обсуждения результатов (глава 2), экспериментальной части (глава 3), выводов, списка литературы и приложения. Диссертация изложена на 116 страницах, включая 3 таблицы. Список цитируемой литературы включает 151 наименование. В приложение включены спектры ЯМР 1Н и 13С синтезированных соединений.

Автор выражает глубокую благодарность заведующему лабораторией металлоорганического синтеза и катализа ИОХ УНЦ РАН доктору химических наук, профессору В.А. Докичеву за внимание и помощь, оказанные при выполнении работы.


^ ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ


1. Взаимодействие скопинового эфира 3-гидрокси-2-фенилпропионовой кислоты (скополамина) с аминами

Модификация доступных природных алкалоидов, содержащих пиперидиновый фрагмент, - одно из наиболее перспективных направлений в плане синтеза новых физиологически активных веществ широкого спектра действия. Одним из таких алкалоидов является скополамин - скопиновый эфир 3-гидрокси-2-фенилпропионовой кислоты, который содержит в своей структуре 8-азабицикло[3.2.1]октановый фрагмент, три реакционноспособных центра и является удобным синтоном для получения на его основе различных производных, в том числе оптически активных.

К моменту наших исследований в литературе отсутствовали какие-либо данные о взаимодействии скополамина с аминами с целью синтеза новых бициклических производных пиперидина.

В настоящей работе, используя гидробромид скополамина (^ 1) и вторичные амины – диэтиламин, пиперидин, морфолин и L-пролин, нам удалось разработать новый метод синтеза производных -аминокислот, содержащих скопиновый фрагмент и представляющих интерес в качестве физиологически активных соединений.

Так, нагревание гидробромида скополамина 1 с диэтиламином (мольное соотношение реагентов 1 : 3) при 120 °С приводит к скопиновому эфиру 3-(N,N-диэтиламино)-2-фенилпропионовой кислоты (2) с выходом ~10%. Взаимодействие гидробромида скополамина 1 с пиперидином и морфолином протекает гораздо эффективнее и дает скопиновые эфиры 3-(N-пиперидинил)- (3) и 3-(N-морфолино)-2-фенилпропионовой кислоты (4) с выходами 88 и 70% соответственно. Во всех случаях наблюдается рацемизация хирального центра кислотного фрагмента скополамина, при этом в данных условиях раскрытия эпоксидного цикла молекулы скополамина под действием указанных аминов не происходит.



В отличие от приведенных аминов взаимодействие L-пролина (^ 5) с гидробромидом скополамина 1 протекает как реакция этерификации и с выходом 95% дает оптически активный скопиновый эфир 3-(2-пирролидиноилокси)-2-фенилпропионовой кислоты (6), содержащий два (–)-S асимметрических центра.



При использовании водного раствора диэтиламина или скополамина, а не его гидробромида 1, гораздо быстрее происходит гидролиз сложноэфирной связи скополамина и раскрытие эпоксидного кольца в результате внутримолекулярной циклизации, ведущих к образованию скополина (6-метил-2-окса-6-азатрицикло[3.3.1.03,7]нонан-4-ола) (7) и троповой (3-гидрокси-2-фенилпропионовой) кислоты (8). Интересно отметить, что при использовании изопропиламина или моноэтаноламина образуется сложная смесь продуктов, а в случае 1,3-диаминопропана протекает гидролиз скополамина с образованием скополина 7 и троповой кислоты 8.




В ходе изучения влияния рН раствора на протекание реакции показано, что взаимодействие гидробромида скополамина ^ 1 с диэтиламином в водном растворе при рН 7, установленном с помощью AcOH, приводит с выходом 10% к скопиновому эфиру 2-фенилпроп-2-еновой кислоты (9), который образуется в результате дегидратации кислотного фрагмента алкалоида.

Синтез эфиров β-аминокислот ^ 2–4, по-видимому, протекает через стадию образования скопинового эфира 2-фенилпропен-2-овой кислоты 9 с последующим присоединением аминов по связи С=С по реакции Михаэля, о чем свидетельствует рацемизация оптически активного (–)-S-центра кислотного фрагмента скополамина.




Строение всех полученных соединений подтверждено спектрами ЯМР 1H и 13C, при этом интерпретация структуры скопиновых эфиров 2-4, 6, 9 и отнесение сигналов атомов Н и С выполнены с применением методик 1H – 1H COSY и 1H – 13^ C HETCOR.




Рис.1. Спектр ЯМР 1Н скопинового эфира 3-(N-морфолино)-2-фенилпропионовой кислоты 4




Рис.2. Двумерный спектр 1H – 1H COSY скопинового эфира

3-(N-морфолино)-2-фенилпропионовой кислоты 4


Так, например, в спектре ЯМР 13C скопинового эфира 3-(N-морфолино)-2-фенилпропионовой кислоты 4 сигналы с δС 57.93 и 57.85 м.д. принадлежат атомам углерода С(2) и С(4) эпоксидного кольца. Необходимо отметить, что в спектре ЯМР 1Н соединения 4 протоны при атомах С(2) и С(4) не взаимодействуют с мостиковыми протонами при атомах C(1) и C(5) и проявляются в виде двух дублетов при Н 3.44 и 3.01 м.д. (3J = 2.97 Гц), что вероятно обусловлено внутримолекулярным взаимодействием эпоксидного цикла молекулы с фрагментом пропионовой кислоты. Метиленовые протоны кислотного фрагмента сохраняют диастереотопность и наблюдаются при Н 2.56 и 3.18 м.д. в виде дублета дублетов с геминальной константой 2J = 12.5 Гц. Сигналы морфолинового кольца в спектре ЯМР 13С проявляются в типичной для него области С 53.67 (C(2'), C(6')), 66.80 (C(3'), C(5')).




Рис.3. Спектр ЯМР 13C скопинового эфира 3-(N-морфолино)-2-фенилпропионовой кислоты 4


Таким образом, нами предложен способ получения производных скопинового эфира 3-амино-2-фенилпропионовой кислоты взаимодействием гидробромида скополамина с вторичными аминами.


^ 2. Синтез серасодержащих бициклических производных пиперидина - 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов


Протекающее в мягких условиях взаимодействие алифатических кетонов, пиперидин-4-онов и ацетондикарбоновой кислоты с первичными аминами и альдегидами в условиях реакции Манниха – один из удобных методов синтеза бициклических производных пиперидина - 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов. Таким же образом могут быть получены и производные 3-тиа-7-азабицикло[3.3.1]нонана в результате реакции 1,4-тиапиранов с альдегидами и аминами. Однако необходимо подчеркнуть, что к началу наших исследований попытки получения 9-тиапроизводных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана, представляющих интерес в качестве биологически активных соединений и комплексообразователей, по реакции Манниха были безуспешными.

Из литературных данных известно, что направление реакции в значительной степени определяется кислотностью среды, поскольку свойства CH-кислоты и нуклеофильность амина в различной степени зависит от рН раствора. Для каждой конкретной реакции Манниха существует свое оптимальное значение рН. В случае соединений, обладающих очень слабой CH-кислотностью, лучшие результаты получаются в уксуснокислой среде, либо при использовании свободных оснований.

С целью поиска оптимальных условий проведения реакции Манниха, исследования влияния структуры исходных соединений, их CH-кислотности на выход и состав образующихся продуктов изучено взаимодействие нитросоединений (1,3-динитропропана, метилового эфира 4-нитробутановой кислоты и 5-нитропентан-2-она) с первичными аминами и формальдегидом.





Опыты проводили в течение 4 ч (20-80 оС) при мольном соотношении нитросоединение : формальдегид : метиламин = 1 : 10 : 5. Установлено, что для конденсации 1,3-динитропропана с метиламином и формальдегидом наилучшим растворителем является хлороформ, в котором выход 3,7-диметил-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана (13) достигает 64%. Использование метанола или водно-метанольной смеси приводит к образованию сложной смеси продуктов и значительному уменьшению выхода гетероцикла 13. Метиловый эфир 4-нитробутановой кислоты реагирует в условиях реакции Манниха, приводя селективно к 1,3-диметил-5-нитро-5-[2-(метоксикарбонил)этил]гексагидропиримидину (14). Необходимо отметить, что в данном случае взаимодействие лучше протекает в среде метанола и реагируют только метиленовые протоны при углеродном атоме, находящемся в -положении к группе NO2. Формирование 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанового фрагмента при применении 5-нитропентан-2-она наблюдается в водно-метанольном растворе (MeOH : H2O = 1 : 3, 80 оC, 15 ч). Полученные результаты согласуются с CH-кислотностью исследованных соединений (10), содержащих активные метиленовые группы в 1 и 3-положениях.

Полученные нами данные легли в основу разработки метода синтеза серасодержащих бициклических производных пиперидина - 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов. В качестве объектов исследования использовали органические соединения серы с активными метиленовыми группами - диметилсульфоксид (16), диметисульфон (17), бис(метоксикарбонилметил)сульфон (18), сульфолан (19), 4-метил-1,4-тиазан-1,1-диоксид (20), 4-(2-гидроксиэтил)-1,4-тиазан-1,1-диоксид (21) и 4-метил-2r,6c-ди(метоксикарбонил)-3t,5t-дифенилтетрагидро-1,4-тиазин-1,1-диоксид (22).




Так как, сульфоны являются слабыми СН-кислотами и сравнимы по активности с кетонами опыты проводили в течение 4 ч при 65 оС при мольном соотношении серасодержащее соединение : формальдегид : метиламин = 1 : 10 : 5 в водно-метанольном растворе (MeOH : H2O = 2 : 1) в условиях найденных нами для нитрокетонов. Среди использованных сульфоксида 16 и сульфонов 17-22 в реакцию конденсации вступили только бис(метоксикарбонилметил)сульфон 18 и 4-метил-2r,6c-ди(метоксикарбонил)-3t,5t-дифенилтетрагидро-1,4-тиазин-1,1-диоксид 22.

В данной работе на основе сульфонов 18 и 22 нам удалось применить реакцию Манниха к синтезу неизвестных ранее 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов.

Установлено, что кипячение водно-метанольного раствора сульфона 18 с 33%-ным водным раствором формальдегида и гидрохлоридом метиламина (мольное соотношение реагентов 1 : 10 : 5 соответственно) при рН 7–8 приводит с выходом 23% к 3,7-диметил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксиду (23), не содержащему сложноэфирных групп в молекуле. Необходимое значение pH раствора устанавливали прибавлением 20%-ного водного раствора NaOH. При использовании 25%-ного водного раствора MeNH2 выход гетероцикла 23 снижается и составляет ~12%. Проведено систематическое изучение влияния условий реакции (pH среды 7-12, время реакции 1-10 ч, температура 20-65 оС) и соотношения исходных реагентов на выход целевого продукта. Найдено, что проведение реакции при 65 оС в течение 4 ч при мольном соотношении сульфон 18 : формальдегид : метиламин = 1 : 4 : 2 в водно-метанольном растворе (MeOH : H2O = 2 : 1) является оптимальным и приводит к увеличению выхода гетероцикла 23 до 26%. При применении в качестве растворителей MeOH, EtOH, H2O и ДМСО наблюдается образование сложной смеси соединений.



Интересно отметить, что при использовании 20%-ного водного раствора KOH вместо NaOH направление реакции меняется существенным образом и приводит к образованию с количественным выходом нового продукта конденсации 3,5-диметил-2Н-тетрагидро-1,3,5-тиадиазин-1,1-диоксида (24).



При изучении влияния природы исходных реагентов на направление реакции найдено, что существенным фактором является строение аминной компоненты. Так подобно метиламину конденсация сульфона 18 с формальдегидом и изопропиламином в выбранных условиях (мольное соотношение 1 : 4 : 2) приводит к образованию 3,7-диизопропил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксида (25) с выходом 32%.



Однако при переходе от метиламина к моноэтаноламину (26) выход соответствующего 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксида (27) заметно снижается и составляет 12%.



При использовании глицина (28) в качестве аминной компоненты был получен с выходом 10% гетероцикл 29, содержащий в своей структуре два аминокислотных фрагмента. Данное соединение 29 выделено в виде эфира - 3,7-ди(метоксикарбонилметил)-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксида (30) в результате обработки реакционной массы CH2N2. Необходимо отметить, что в данном случае декарбоксилирование карбоксильных групп глициновых фрагментов молекулы не протекает.



С целью определения относительной реакционной способности аминов и одностадийного синтеза 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов, содержащих различные заместители при атомах азота, изучено взаимодействие диметилового эфира сульфондиуксусной кислоты 18 с формальдегидом и алкиламинами в условиях конкурентных реакций. Так, в результате кипячения водно-спиртового раствора (1 : 2) диметилового эфира сульфондиуксусной кислоты 18 с 33%-ным водным раствором формальдегида, метил- и изопропиламинами, взятыми в соотношении 1 : 4 : 1 : 1, была получена смесь соединений, состоящая из 3,7-диметил- 23 и 3-метил-7-изопропил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов (31) в соотношении 3 : 2 с общим выходом 61%.



В аналогичных условиях конденсация диметилового эфира сульфондиуксусной кислоты 18 с формальдегидом, метиламином и моноэтаноламином 26 приводит к 3,7-диметил- 23 и 3-метил-7-(2-гидроксиэтил)-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов (32) в соотношении 1 : 1 с общим выходом 29%.

Следует отметить, что в этих опытах наблюдается образование двух из трех возможных продуктов реакции (в реакционной массе не были обнаружены 3,7-диизопропил- 25 или 3,7-бис(2-гидроксиэтил)-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксиды 27). Наиболее реакционноспособным в этих превращениях является метиламин, так как в обоих случаях наблюдается преимущественное образование 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов, содержащих один или два метильных заместителя при атоме азота. Согласно полученным экспериментальным данным относительная реакционная способность аминов для данной реакции уменьшается в ряду: MeNH2 > PriNH2 > HO(CH2)2NH2.

Все производные 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксида не содержат сложноэфирных групп, так как в процессе образования гетероциклов 23, 25, 27, 30-32 происходит гидролиз сложноэфирных групп с последующим декарбоксилированием. Для выяснения вопроса на какой стадии происходит декарбоксилирование, а так же для получения новых производных тиадиазабициклононанов изучена циклоконденсация 4-метил-2r,6c-ди(метоксикарбонил)-3t,5t-дифенилтетрагидро-1,4-тиазин-1,1-диоксида 22 в условиях реакции Манниха. Синтез 4-метил-2r,6c-ди(метоксикарбонил)-3t,5t-дифенилтетрагидро-1,4-тиазин-1,1-диоксида 22 осуществлен с выходом 75% в результате кипячения в этаноле в течение 15 мин диметилового эфира сульфондиуксусной кислоты 18 с бензальдегидом и 25%-ным водным раствором MeNH2 (мольное соотношение 1 : 2 : 1). В спектре ЯМР 1H протоны при С(2),С(6) и С(3),С(5) представляют собой дублеты с δH 4.17 и 4.40 м.д соответственно. Величина наблюдаемой транс-константы (3J = 10.9 Гц) соответствует аксиально-аксиальному взаимодействию протонов и указывает, что для гетероцикла 22 наиболее вероятной является кресловидная конформация с экваториальным расположением фенильных и метоксикарбонильных заместителей. Нами показано, что образование 9-тиа-диазабициклононана не наблюдается при взаимодействии диметилового эфира сульфондиуксусной кислоты 18 с бензальдегидом и 25%-ным водным раствором MeNH2 в выбранных нами условиях (мольное соотношение 1 : 4 : 2, рН 7-8, 4 ч, растворитель MeOH-H2O).

В результате взаимодействия тиазана 22 с 33%-ным водным раствором формальдегида и 25%-ным водным раствором метиламина, взятых в соотношении 1 : 4 : 2, образуется 3,7-диметил-2,4-дифенил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксид (33) с выходом 10%.



Соединение 33 так же, как и все полученные ранее продукты, не содержит метоксикарбонильных групп. Это свидетельствует о том, что образование бициклононанового скелета происходит в результате гидролиза и последующегося декарбоксилирования на стадии формирования 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидного скелета.

Полученные 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксиды 23, 25, 27, 30-33 были выделены с помощью колоночной хроматографии (элюент - CHCl3-PriOH, 9 : 1). Строение соединений 23, 25, 27, 30-33 установлено с помощью масс-, ИК-спектроскопии и на основании спектров ЯМР 1Н и 13С.

Отнесение сигналов протонов 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов является сложным, так как, на положение их в спектрах ЯМР 1Н значительное влияние может оказывать наличие конформационного равновесия в растворах (кресло-кресло или кресло-ванна, а также аксиальное или экваториальное расположение заместителей при атомах азота N(3) и N(7)).

В связи с этим для исследования строения 3,7-диметил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксида 23 выполнены квантово-химические расчеты в рамках теории функционала плотности с помощью программы Gaussian-98. Оптимизацию геометрических параметров возможных конформеров 23 проводили с использованием гибридного функционала B3LYP и валентно-расщепленного базисного набора 6 31G с включением поляризационных функций d-типа для не водородных атомов и p-типа для атомов водорода. Для учета влияния растворителя (CHCl3) использовали метод поляризованного континуума COSMO.

Из распределения Максвелла-Больцмана следует, что заселенность конформера ^ 23b, имеющего конформацию кресло-кресло с экваториально-расположенными метильными заместителями, составляет 97%, т.е. соединение 23 из десяти возможных конформеров (кресло-кресло, кресло-ванна и ванна-ванна с аксиально- или экваториально-ориентированными метильными группами) существует практически в единственной конформации 23b (табл. 1).

^ Таблица 1

Энергетические характеристики конформеров 23a,b


Конформер

Etotal, Хартри

ZPE+TC

Н0298

ΔН0298, кДж/моль


Заселенность


Хартри

23a

-972,564613

0,263336

-972,301277

8

0.03

23b

-972,567444

0,263108

-972,304336

0

0.97

Энтальпию конформеров вычисляли по формуле:где ZPE — энергия нулевых колебаний, ТС — термическая поправка, учитывающая перевод внутренней энергии в энтальпию (RT) и изменение энтальпии вещества при нагревании до 298 К (H0298K). Найдено, что учет сольватации не оказывает влияния на заселенность конформеров.



Для проверки правильности сделанных отнесений в экспериментальных спектрах ЯМР соединения 23 были рассчитаны величины δН и δС (относительно ТМС) методом CSGT в приближении MPW1PW91/6 311+G(2d,p) для наиболее устойчивых конформеров 23a,b. Сравнение экспериментальных и расчетных спектров ЯМР 13С свидетельствует об их практически полном совпадении: между величинами δС с высоким коэффициентом корреляции (0.999) выполняется линейная зависимость:

эксп = aрасч + b,

a = 18.51, b = 0.618.

Так экспериментальные и расчетные значения δС для сигналов атомов углерода С(1) и С(2) составляют 54.45, 57.28 и 54.53, 57.21 м.д. соответственно.

Между величинами δH выполняется линейная зависимость с параметрами регрессии а = 0.547, b = 0.932.

Таким образом, квантово-химическое моделирование строения и спектров ЯМР 1Н и 13С свидетельствует о том, что 3,7-диметил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксид 23 преимущественно существует в растворе в виде конформации кресло-кресло с экваториальным расположением метильных групп.

На основании литературных и полученных нами экспериментальных данных схему образования 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов можно представить следующим образом. На первой стадии первичный амин взаимодействует с формальдегидом, давая высокореакционный иминиевый катион, который атакует СН-кислоту – диметиловый эфир сульфондиуксусной кислоты 18 с образованием продукта аминометилирования (34). Соединение 34 реагирует с молекулой формальдегида с последующей внутримолекулярной циклизацией, приводящей к 1,4-тиазану (36). Формирование 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановой структуры протекает в дальнейшем с участием гетероцикла 36, двух молекул формальдегида и одной молекулы первичного амина. Гидролиз и декарбоксилирование сложноэфирных групп проходит на последней стадии, что подтверждается экспериментальным фактом – сульфоны, не содержащие метоксикарбонильных групп, в реакцию Манниха не вступают. Реакция образования 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов является сложным процессом и проходит в результате четырехкратной конденсации.



Таким образом, нами предложен удобный метод синтеза нового ряда азот- и серасодержащих гетероциклов – 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов на основе диметилового эфира сульфондиуксусной кислоты 18 и 4-метил-2r,6c-ди(метоксикарбонил)-3t,5t-дифенилтетрагидро-1,4-тиазин-1,1-диоксида 22 в условиях реакции Манниха. Показано, что выход образующихся бициклов зависит от условий проведения реакции и природы аминной компоненты.


^ 3. Исследование физиологической активности синтезированных соединений


Разработка новых методов получения бициклических производных пиперидина, а также синтез неизвестных соединений этого типа связаны с их высокой физиологической активностью (противоопухолевая, антиаритмическая и т.д.) и использованием в современной медицинской практике. Так, например, аллапинин, содержащий в своей структуре пиперидиновый фрагмент, - широко известный антиаритмический препарат, проявляющий высокую эффективность при различных формах нарушений ритма сердца, особенно при различных формах желудочковых аритмий, пароксизмальной мерцательной аритмии и при хронической монофокусной предсердной тахикардии. Известно также, что производные 1,4–тиазина применяются в настоящее время в качестве нейролептических препаратов. Однако в литературе отсутствуют какие-либо данные по физиологической активности серасодержащих бициклических производных пиперидина - 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов.

Так как, ни одно химическое соединение невозможно изучить экспериментально на все известные виды биологической активности представляло интерес исследовать физиологическую активность синтезированных веществ с использованием компьютерной системы PASS, разработанной в НИИБМХ РАМН. Проведенные расчеты показали, что синтезированные нами скопиновый эфир 3-(N-морфолино)-2-фенилпропионовой кислоты 4 и производные 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксида 23, 25 и 27 могут проявлять ноотропную, антиаритмическую, антиневротическую, психотропную, кардиотоническую и антипаркинсоническую активность.

Токсико-фармакологические свойства синтезированных гетероциклических соединений исследовались в лаборатории новых лекарственных средств Института органической химии УНЦ РАН.

Первичный скрининг 3,7-диметил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксида ^ 23 проводили на антиаритмическую, противовоспалительную и ноотропную активности. Установлено, что соединение 23 не проявляет антиаритмическую активность на аконитиновой и хлоридкальциевой моделях аритмий.

Изучение противовоспалительной активности проводили на модели асептического артрита. В качестве препарата сравнения использовали Ортофен в дозе 8 мг/кг. По результатам проведенного исследования соединение 23 в дозе 162 мг/кг обладает противовоспалительной активностью сравнимой с Ортофеном.

Исследование ноотропной активности 3,7-диметил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксида 23 проводилось на модели условной реакции пассивного избегания (УРПИ) для оценки влияния на обучаемость и фиксацию памятного следа. Показано что, гетероцикл 23 в дозе 34,4 мг/кг (1/15 LD50) обладает ноотропной активностью сравнимой с действием препарата сравнения - пирацетам в дозе 400 мг/кг (терапевтическая доза) (табл. 2).


^ Таблица 2

Ноотропная активность

3,7-диметил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксида 23



Соединения

Первый день эксперимента (обучение)

Второй день эксперимента (воспроизведение)

Латентный период (сек)

Количество заходов

Латентный период (сек)

Количество заходов

Время в темной камере (сек)

Контроль

7,8±0,94

1,4±0,21

2,2±0,63

2,3±0,21

245,3±20,47

Пирацетам,

400 мг/кг

20,8±2,31

1,2±0,16

197,0±11,76*#

0,7±0,12*#

42,5±3,3*

23

(1/15 ЛД50)

11,5±0,84

1,0±0,21

202,0±2,73*#

0,5±0,42**

40,2±1,76**

23

(1/30 ЛД50)

19,2±3,78

1,2±0,18

4,8±7,37*#

0,9±0,16*

239,5±17,67**

* Р < 0,001 (по сравнению с данными контроля)

** Р < 0,01 (по сравнению с данными контроля)

# Р < 0,001 (по сравнению с исходными данными)


По степени действия на организм 3,7-диметил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксид 23 относится к 4-му классу опасности - мало опасное вещество (ГОСТ 12.1.007-76), LD50= 516 мг/кг при внутрибрюшинном одноразовом введении и LD50 = 1613 мг/кг при введении внутрь (peros).

Таким образом, соединение 23 обладает низкой токсичностью и превосходит по ноотропной активности применяемый в настоящее время пирацетам.

ВЫВОДЫ


  1. Создан способ получения производных скопинового эфира 3-амино-2-фенилпропионовой кислоты взаимодействием гидробромида скополамина с вторичными аминами.

  2. Показано, что синтез скопиновых эфиров 3-амино-2-фенилпропионовых кислот проходит через промежуточное образование скопинового эфира 2-фенилпроп-2-еновой кислоты с последующим присоединением амина к двойной связи С=С по реакции Михаэля с одновременно протекающей рацемизацией оптически активного (-)-S центра кислотного фрагмента скополамина.

  1. На основе реакции бис(метоксикарбонилметил)сульфона с первичными аминами и альдегидами разработан удобный метод синтеза неизвестных ранее 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов. Показано, что выход образующихся гетероциклов зависит от условий проведения реакции и природы аминной компоненты.

  1. На примере 4-метил-2r,6c-ди(метоксикарбонил)-3t,5t-дифенилтетрагидро-1,4-тиазин-1,1-диоксида показано, что формирование 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанового фрагмента протекает через стадию образования тиазана и последующего его декарбоксилирования.

5. В ряду синтезированных серасодержащих 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов выявлено соединение – 3,7-диметил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксид, которое при низкой токсичности обладает противовоспалительной и ноотропной активностью.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:


1. Власова Л.И., Байбулатова Н.З., Латыпова Д.Р., Юнусов М.С., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Синтез 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов. // Изв. АН, Сер. хим. - 2005. - №2. - С.469-470.

2. Шакиров Р.Р., Власова Л.И., Шишкин Д.В., Ярмухамедов Н.Н., Байбулатова Н.З., Семесько Д.Г., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Взаимодействие 5-нитропентан-2-она и метиловых эфиров 4-нитробутановых кислот с метиламином и формальдегидом в условиях реакции Манниха. // Изв. АН, Сер. хим. - 2005. - №7. - С.1687-1693.

3 Власова Л.И., Байбулатова Н.З., Лобов А.Н., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Синтез производных скопинового эфира 2-фенил-3-аминопропионовой кислоты. // Изв. АН, Сер. хим. - 2006. - №11. - С.2046-2047.

4. Ярмухамедов Н.Н., Власова Л.И. Синтез производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана. // Тез. докл. конференции молодых ученых, аспирантов и студентов, посвященная 40-летию химического факультета БашГУ. Уфа. -2002. – С.28-30.

5. Власова Л.И. Новый однореакторный метод синтеза 3,7- диазабицикло[3.3.1]нонанов. // Сборник Материалов конкурса научных работ студентов вузов республики Башкортостан 2002г. Уфа. – 2002. – С.15.

6 Ярмухамедов Н.Н., Шакиров Р.Р., Власова Л.И., Шишкин Д.В., Байбулатова Н.З. Синтез 1,5-несимметрично дизамещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов. // Тез. докл. I Всероссийской научной INTERNET-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и механики многофазных систем». УГНТУ. Уфа. – 2002. - С.34-35.

7. Ярмухамедов Н.Н., Власова Л.И. Синтез производных 1-метоксикарбонил-5-нитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана. // Тез. докл. V-Молодежной научной школы-конференции по органической химии. Екатеринбург. - 2002. – С.509.

8. Байбулатова Н.З., Ярмухамедов Н.Н., Шакиров Р.Р., Власова Л.И., Шишкин Д.В., Томилов Ю.В., Юнусов М.С. Синтез и химические превращения 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов. // Тез. докл. XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Казань. - 2003. - Т. 1. - С.107.

9. Шакиров Р.Р., Власова Л.И., Ханнанов Б.В., Латыпова Д.Р., Сагитдинова Х.Ф., Байбулатова Н.З. Синтез азотистых гетероциклов. // Тез. докл. молодёжной конф. по органической химии “Современные тенденции органической химии”. Санкт-Петербург. - 2004.- C.158-159.

10. Shakirov R.R., Vlasova L.I., Yarmukhamedov N.N., Baibulatova N.Z. Nitrocompounds in synthesis of nitrogen heterocycles. // Book of Abstracts the XXI European Colloquium on Heterocyclic Chemistry. Sopron, Hungary. - 2004. - P.180.

11. Vlasova L.I., Baibulatova N.Z., Yunusov M.S. Synthesis of 9-thia-3,7-diaza-bicyclo[3.3.1]nonane-9,9-diones. // Book of Abstracts the XXI European Colloquium on Heterocyclic Chemistry. Sopron, Hungary. - 2004. - P.200.

12. Байбулатова Н.З., Ярмухамедов Н.Н., Шакиров Р.Р., Власова Л.И., Докичев В.А., Томилов Ю.В., Юнусов М.С., Нефёдов О.М. Нитросоединения в синтезе азотистых гетероциклов // Тез. докл. международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений». Сам.ГТУ. Самара, - 2004. - С.65-66.

13. Латыпова Д.Р., Власова Л.И., Сафаров М.Г. Синтез новых производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана на основе бис(метоксикарбонилметил)сульфона. // Тез. докл. международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «ЛОМОНОСОВ - 2005». Москва. - 2005. С.161.

14. Vlasova L.I., Baybulatova N.Z., Yunusov M.S. The interaction of scopolamine with amines. // Book of Abstracts of 20th International Congress of Heterocyclic Chemistry. Palermo, Italy. - 2005. - Р.478.

15. Власова Л.И., Байбулатова Н.З., Юнусов М.С. Синтез производных нового класса соединений ряда 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов.// Тез. докл. V Всероссийского научного семинара и молодёжной научной школы «Химия и медицина». Новые лекарственные средства. Успехи и перспективы. - Уфа. - 2005. – С.25.

16. Власова Л.И., Байбулатова Н.З., Докичев В.А. Синтез несимметричнозамещенных 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов. // Материалы IV Всероссийской научной INTERNET-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии». - Уфа. - 2006. – С. 8.

17. Власова Л.И., Байбулатова Н.З., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Синтез новых соединений в ряду тропановых алкалоидов. // Материалы IX Молодежной научной школы-конференции по органической химии. - Москва. - 2006. – С-55.




Скачать 252,56 Kb.
оставить комментарий
Дата07.12.2011
Размер252,56 Kb.
ТипАвтореферат, Образовательные материалы
Добавить документ в свой блог или на сайт

Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Разместите кнопку на своём сайте или блоге:
rudocs.exdat.com

Загрузка...
База данных защищена авторским правом ©exdat 2000-2017
При копировании материала укажите ссылку
обратиться к администрации
Анализ
Справочники
Сценарии
Рефераты
Курсовые работы
Авторефераты
Программы
Методички
Документы
Понятия

опубликовать
Загрузка...
Документы

Рейтинг@Mail.ru
наверх