Редкие злокачественные опухоли костей у детей: клиника, диагностика и лечение 14. 00. 14 Онкология icon

Редкие злокачественные опухоли костей у детей: клиника, диагностика и лечение 14. 00. 14 Онкология


Смотрите также:
Злокачественные опухоли костей. Современные принципы диагностики и лечения общие сведения...
2. Эмпиема плевры...
Клиника, диагностика и лечение опухолей семейства саркомы юинга грудной стенки у детей 14. 00...
Тема №3
Клиника, диагностика и лечение больных с острыми хирургическими заболеваниями и травмами...
«Острый катаральный средний отит: этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение»...
Методические указания для студентов 5 курса медицинских факультетов...
Лекция №13 Медико-тактическая характеристика эпидемических очагов. Клиника...
Лекция №13 Медико-тактическая характеристика эпидемических очагов. Клиника...
Учебно-методический комплекс по курсу «Зависимости: клиника, психология, лечение»...
План самостоятельной работы студентов 6 курса под руководством преподавателя. №...
Ортодонтия медицинская книга....



Загрузка...
скачать



На правах рукописи


Хестанов Денис Борисович


РЕДКИЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ КОСТЕЙ У ДЕТЕЙ:

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

14.00.14 – Онкология


АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук


Москва, 2008г.

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава» и в НИИ детской онкологии и гематологии

ГУ Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина

Российской академии медицинских наук

Научные руководители: член-корреспондент РАМН, профессор В.Г. Поляков

кандидат медицинских наук Н.М.Иванова


Официальные оппоненты: доктор медицинских наук Т.К. Харатишвили

доктор медицинских наук, профессор С.Б. Петерсон


Ведущее учреждение: Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Министерства здравоохранения и социального развития РФ.


Защита диссертации состоится « » 2008 года на заседании Диссертационного Совета по защите докторских диссертаций (Д.001.17.01) ГУ Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН (115478 Каширское шоссе,24).


С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.


Автореферат разослан « » 2008 года.


Ученый секретарь Диссертационного Совета

Доктор медицинских наук, профессор Ю.В. Шишкин


Актуальность темы:

Редкие злокачественные опухоли костей, встречающиеся в детском возрасте, представляют собой сложную и малоизученную проблему и составляют менее 10% от всех злокачественных опухолей костей у детей [Алиев М.Д.; Соловьев Ю.Н.; Трапезников Н.Н.; Fearnow E.C.].

Хондросаркома (ХС) и злокачественная фиброзная гистиоцитома (ЗФГ) относятся к редким злокачественным опухолям. Хондросаркома относится к хрящеобразующим опухолям и развивается из клеток хрящевого происхождения. Встречается в 7% случаев первичных злокачественных опухолей костей. Злокачественная фиброзная гистиоцитома составляет 3% от всех злокачественных опухолей костей. В мировой и отечественной литературе имеются лишь единичные публикации, посвященные описанию клинических случаев хондросаркомы и злокачественной фиброзной гистиоцитомы, и, как правило, новообразования у детей рассматривались в общей группе с взрослыми пациентами.

В связи с большой редкостью данной патологии у детей знания о начальных клинических проявлениях у врачей общей педиатрической практики недостаточно. Часто опухолевый процесс протекает под «маской» других заболеваний. Все это приводит к запоздалой диагностике и, как следствие к высокой частоте «запущенных» форм опухолевого поражения и неблагоприятным исходам. Зарубежные и отечественные литературные источники, посвященные анализу информативности различных методов визуализации, единичны и оптимальный алгоритм диагностики в настоящий момент не определен.

Публикации, затрагивающие вопросы лечения данной патологии, также немногочисленны, фрагментарны и основаны на небольшом числе наблюдений. Рациональная тактика лечения не разработана. Не определены эффективные схемы и не отработаны показания к проведению полихимиотерапии (ПХТ) и лучевой терапии (ЛТ), не установлены оптимальные сроки и объемы оперативного вмешательства.

К настоящему времени окончательно не изучены и требуют своего решения следующие вопросы: роль хирургического и лучевого метода, роль адьювантного и неоадьювантного подхода в лечении, степень эффективности комбинированных методов.

Требует своего изучения прогноз и выживаемость больных с редкими злокачественными опухолями костей у детей. Все вышеизложенное свидетельствует об актуальности избранной темы и необходимости всестороннего анализа накопленного материала для выработки оптимальных методов диагностики и лечения редких злокачественных опухолей костей у детей.


Цель работы

Повысить выживаемость детей с хондросаркомой и злокачественной фиброзной гистиоцитомой.

Задачи работы

  1. Анализ клинических признаков ХС и ЗФГ у детей.

  2. Уточнение диагностических критериев ХС и ЗФГ у детей.

  3. Разработка рационального алгоритма диагностики ХС и ЗФГ у детей.

  4. Оценка отдаленных результатов лечения ХС и ЗФГ у детей.

  5. Определение наиболее эффективной программы лечения ХС и ЗФГ у детей.

  6. Выявление факторов прогноза у детей с ХС и ЗФГ.


Научная новизна

Впервые на большом клиническом материале подробно изучена симптоматика ХС и ЗФГ у детей, выявлены особенности клинического течения и комплексного обследования больных с данной патологией.

Выявлены диагностические критерии ХС и ЗФГ у детей. Определена информативность различных методов визуализации, на основании чего предложен оптимальный алгоритм диагностики ХС и ЗФГ у детей.

Оценена эффективность различных методов лечения (полихимиотерапии, хирургического вмешательства) ХС и ЗФГ у детей. Предложена рациональная программа лечения.

Научно-практическое значение

Впервые проведен комплексный анализ ХС и ЗФГ у детей. Выявление особенностей симптоматики и внедрение алгоритма диагностики позволит существенно увеличить долю больных с ранними стадиями опухолевого процесса, своевременно направленных в специализированные учреждения. Определены эффективные программы лечения ХС и ЗФГ у детей. Все это должно повысить выживаемость детей с данной патологии.

Предполагаемые результаты и формы внедрения в медицину и практику здравоохранения

Предполагается, что результаты данной работы помогут увеличить долю больных с редкими злокачественными опухолями костей, выявляемых на ранних стадиях заболевания. Внедрение комплексной программы лечения с применением интенсивной индуктивной ПХТ поможет повысить непосредственные и отдаленные результаты лечения. Результаты исследования внедрены в практику работы НИИ ДОГ ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, и в учебный процесс на кафедре детской онкологии РМАПО.

Апробация результатов

Диссертация апробирована 25 сентября 2008 года на совместной научной конференции кафедры детской онкологии РМАПО, отдела общей онкологии, отдела химиотерапии гемобластозов, отделения детской трансплантации костного мозга, реанимации и интенсивной химиотерапии, отделения интенсивной терапии, анестезиологии и реанимации, рентгенодиагностического отделения, отделения амбулаторных методов диагностики и лечения, лаборатории гемоцитологии НИИ ДОГ ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина, хирургического отделения общей онкологии, отдела патологической анатомии опухолей человека НИИ КО ГУ РОНЦ им Н.Н.Блохина.

Структура и объем диссертации

Диссертационная робота состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Объем работы составляет 155 страниц машинописного текста. Работа иллюстрирована 58 таблицами, 13 рисунками, 32 графиками и 2 диаграммами. Указатель литературы содержит 137 источников. Работа выполнена в хирургическом отделении №3 (опухолей опорно-двигательного аппарата, руководитель отделения – в.н.с., к.м.н. Н.М. Иванова) НИИ Детской онкологии и гематологии (директор – академик РАМН, д.м.н., проф. М.Д. Алиев) ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.

Содержание работы

Общая характеристика детей с редкими злокачественными опухолями костей

В настоящей работе проведен анализ клинических и диагностических данных, а так же результатов лечения 127 детей с редкими злокачественными опухолями костей (хондросаркома – 5% и злокачественная фиброзная гистиоцитома – 4% в структуре злокачественных костей у детей) в возрасте от 1 до 17 лет, которые находились на лечении или наблюдались в НИИ ДОГ ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с 1980 по 2008 гг. Мальчиков было 62 (49%), девочек 65 (51%), соотношение по полу составило 1:1. Средний возраст составил 12,06 лет.

Диагноз у всех больных подтвержден морфологически. Хондросаркома (ХС) наблюдалась в 77 (60%) случаев, злокачественная фиброзная гистиоцитома (ЗФГ) в 50 (40%) случаев.

Характеристика детей с ХС

В настоящее исследование включено 77 детей в возрасте от 1 до 17 лет с ХС, которые находились на лечении или наблюдались в НИИ ДОГ ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН с 1981 г по 2008 г. Распределение больных по полу: мальчики - 38 (49,4%), девочки - 39 (50,6%), соотношение по полу 1:1. Средний возраст детей составил 12,26±3,5 года.

Анализ зависимости частоты ХС от возраста показал, что основной пик заболеваемости приходится на возраст 14-17 лет (n=35, 45,5%).

Наиболее часто встречалась классическая ХС - 44 (51,1%) и мезенхимальная - 20 (26%). При поступлении, с патологическим переломом было 8 (10,4%) пациентов, без перелома 69 (89,6%).

Распределение больных, в зависимости от гистологического варианта опухоли, представлено в таблице № 1

Таблица №1

Гистологический вариант опухоли

^ Гистологический вариант

n

%

Классическая

44

51,1

Мезенхимальная

20

26

Дедиференцированная

2

2,6

Юкстакортикальная

6

7,8

Светлоклеточная

2

2,6

Вторичная

3

3,9

всего

77

100



Наиболее часто наблюдалось поражение бедренной кости — в 22 (28,6%) случаев и подвздошной — в 14 (18,2). Дистальный отдел был поражен в 11 (26,8%) случаев, проксимальный в 22 (57,3%), диафиз в 8 (19,5%).

У 62 (80,5%) детей с ХС была локализованная стадия заболевания. Наличие метастазов на момент первичного обращения в поликлинику НИИ ДОГ диагностировано у 15 (19,5%) пациентов. Метастатическое поражение легких — в 13 (16,9%) случаев, комбинированные метастатические поражения были диагностированы у 2 (2,6%) пациентов. Средний объем опухоли составил 439±507см3. Интервал от 11 до 2358 см3. Объем опухоли менее 100 см3 наблюдался в 29 (37,7%) случаев, объем опухоли более 100 см3 в 48 (62,3%).

В настоящей работе с целью анализа все больные разделены на 2 группы. В контрольную группу I включены больные с ХС (n=41), получившие лечение до января 1997г. с применением только оперативного лечение, ПХТ в составе химиолучевой или комплексной терапии применением комбинации VAC (винкристин + адриамицин +циклофосфамид) или адриамицин+цис-платина. В основную группу II включены дети с ХС (n= 36), получившие лечение и наблюдающиеся с февраля 1997 по сентябрь 2008 гг (при I степени злокачественности только хирургическое лечение, при II степени злокачественности и высокой степени плоидности только хирургическое; при II степени злокачественности и низкой степени плоидности, при III степени злокачественности с локализованной стадией (группа стандартного риска) - по протоколу лечения ОС без включения метотрексата (кроме мезенхимальной ХС) и при III степени злокачественности с диссеминированной стадией, при дедифференцированной и мезенхимальной ХС (группа высокого риска) - по протоколу лечения ОС; при светлоклеточном варианте только хирургическое лечение).

Характеристика детей с ХС контрольной группы I

В контрольную группу I вошли 41 ребенка с ХС (в том числе классическая, мезенхимальная, дедифференцированная, юкстакортикальная, светлоклеточная), наблюдавшиеся и получившие лечение в условиях отделения опухолей опорно-двигательного аппарата НИИ ДОГ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с 1.01.1981 по 1.02.1997. Результаты терапии были оценены на 1.09.08. Наблюдаемые больные были в возрасте от 1 до 17 лет, средний возраст составил 11,5±3,6 лет. Мальчиков было 19 (46,3%), девочек — 22 (53,7%). В 33 (80,5%) случаях диагностирована локализованная стадия болезни. Наличие метастазов на момент начала лечения диагностировано у 8 (19,5%) детей: у 7 (17,1%) — в легкие, у 1 (2,4%) — множественные легкие + множественные кости. Объем опухоли был оценен у всех 41 (100%) пациентов, составил в среднем 320,2±465,2 см3 , в пределах от 12 см3 до 1852 см3.

Программа лечения при ХС третей степени злокачественности, мезенхимальной ХС и дедиференцированной ХС предусматривала проведение индуктивной ПХТ, под которой в данном исследовании подразумевались курсы ПХТ, проведенные до этапа локального контроля, включающего ЛТ±операция. Схема индуктивная ПХТ включала следующую комбинацию цитостатиков:

  • винкристин - 1,5 мг/м2 1,8,15 дни в/в стр,

  • адриамицин - 20 мг/м2 1,8,15 дни в/в кап,

  • циклофосфамид – 500 мг/м2 2,9,16 дни в/в кап

или

  • цис-платина 100мг/м2 1 день в/в стр

  • адриамицин 30мг/м2 2,3,4 дни в/в кап

Было запланировано проведение 4 курсов ПХТ с интервалом в 3 недели.

Этап локального контроля включал ЛТоперативное вмешательство.

Этап локального контроля проведен 30 детям (73,2%), в т.ч. 9 (28,6%) детей получили только ЛТ , 7 (23,8%) - комбинированный локальный контроль в объеме облучения и оперативного вмешательства, 14 (47,6%) только оперативное лечение. Лучевая терапия проводилась в суммарной очаговой дозе 46 - 72 Гр. Только 2 пациента получили дозы в 18 и 32 Гр соответственно, первому ЛТ проведена в послеоперационном режиме, второму ЛТ была прервана в связи с прогрессированием заболевания.

В 9 (30%) случаях проведена резекция с эндопротезированием, в 13 (43,2%) была произведена резекция, в 6 (20%) ампутация, в 1 (3,4%) экзартикуляция, экстирпация м/б кости 1 (3,4%) В 4 (10,4%) случаях проводилась оценка края резекции. В остальных случаях нет данных об исследовании края резекции. Поддерживающая ХТ, проводившаяся после этапа локального контроля включала комбинации, аналогичные предоперационным. Было запланировано проведение 4-6 курсов ПХТ с интервалом в 3-4 недели.

Характеристика детей с ХС основной группы II

В группу II вошли 36 детей в возрасте от 3 до 17 лет, получивших лечение с февраля 1997 по сентябрь 2008 гг. Средний возраст наблюдаемых детей составил 13.7±3,3 лет. Мальчиков 19 (52.8%) и девочек 17 (47.2%).

Классическая ХС (58,3%) и юкстакортикальная ХС (11,1%) подразделяется по степени злокачественности на I, II и III ст. Распределение больных в зависимости от степени злокачественности представлено в таблице № 2

Таблица № 2

Степень злокачественности

^ Степень злокачественности

n

%

Первая

7

25

Вторая

14

50

Третья

7

25

Всего

28

100



У детей со II степенью злокачественности (50%) методом проточной цитофлюорометрии определяли степень плоидности ДНК и пролиферативную активность их клеток для определения показаний к проведению ПХТ. У 10 (83,3%) пациентов диагностирована низкая степень плоидности. При низкой степени плоидности (с высокой пролиферативной активностью) проводилась ПХТ. При высокой степени плоидности, так же, как и при I степени проводилось только оперативное лечение.

Программа лечения для светлоклеточной ХС, ХС I степени злокачественности, ХС II степени злокачественности с высокой степенью плоидности включало только оперативное лечение.

Рискадаптированная программа лечения проводилась при мезенхимальной ХС, ХС III степени злокачественности, ХС II степени злокачественности с низкой степенью плоидности, состояла из трех этапов: индуктивной ПХТ, локального контроля и консолидационной ПХТ и зависит от степени риска.

При локализованной стадии ХС II и III степени злокачественности (группа стандартного риска) ПХТ проводилась препаратами: адриамицин, цис-платина, ифосфамид, этопозид в альтернирующих режимах. При диссеминированной стадии ХС II и III степени злокачественности, мезенхимальной ХС (группа высокого риска) с дополнительным применением высоких доз метотрексата (по программе лечения остеосарком в НИИ ДОГ).

На неоадъювантном этапе лечения все пациенты должны получить 4 курса полихимиотерапии. Интервал между курсами полихимиотерапии не выше 25 дней.

Хирургический этап лечения выполняется после 3 или 4 курса химиотерапии.

Адъювантный этап химиотерапии проводится на 3-4 сутки после операции при удовлетворительном состоянии пациента в послеоперационном периоде.

Неоадъювантная химиотерапия при локализованной стадии (стандартный риск) включает 4 альтернирующих курса полихимотерапии. Лечение длится 15 недель. Каждый курс должен быть начат на 21 день от начала предыдущего курса или при восстановлении абсолютного числа лейкоцитов >2000/мкл, тромбоцитов >75тыс. кл/мкл, (но не позднее 25 дня).

^ При локализованной стадии (стандартный риск): 1, 3 курсы - адриамицин 45мг/м2 1,2 дни (курсовая доза 90мг/м2) + цис-платина 50мг/м2 3,4 дни (курсовая доза 100мг/м2). 2,4 курсы Ифосфамид 3гр/м2 1,2,3 дни (курсовая доза 9гр/м2) на фоне месна 1:1 + Этопозид 150мг/м2 1,2,3 дни (курсовая доза 450мг/м2).

^ При диссеминированной стадии и мезенхимальной ХС (высокий риск):

БЛОК А - адриамицин 45мг/м2 1,2 дни (курсовая доза 90мг/м2) + цис-платина 50мг/м2 3,4 дни (курсовая доза 100мг/м2).

БЛОК В - метотрексат 12гр/м2 (максимальная разовая доза 20гр.)1и 8 дни, в/в капельно за 4 часа в 800мл 5% р-ра глюкозы (курсовая доза 24гр/м2) + Лейковорин по 15мг/м2 в/в струйно, с 24 часа от начала инфузии метотрексата через каждые 6 часов, 10-12.

Ифосфамид 3гр/м2 15,16,17 дни (курсовая доза 9гр/м2) на фоне месна 1:1 + Этопозид 150мг/м2 15,16,17 дни (курсовая доза 450мг/м2).

БЛОК С - метотрексат 12гр/м2 (максимальная разовая доза 20гр.)1и 8 дни (курсовая доза 24гр/м2) + Лейковорин по 15мг/м2 в/в струйно, с 24 часа от начала инфузии метотрексата через каждые 6 часов, 10-12.

адриамицин 45мг/м2 15,16 дни (курсовая доза 90мг/м2). + цис-платина 50мг/м2 17,18 дни (курсовая доза 100мг/м2).

БЛОК Д

Ифосфамид 3гр/м2 1,2,3 дни (курсовая доза 9гр/м2) на фоне месна 1:1+ цис-платина 50мг/м2 4 и 5 дни, в/в (курсовая доза 100мг/м2).

После 3-4 курсов индуктивной ПХТ выполнялся этап локального контроля: оперативное вмешательство. Стандартным объемом операции считалось полное удаление с внекостным компонентом с обязательной оценкой степени лечебного патоморфоза. При поражении ДТК проводились органосохраняющие операции.

Основным показанием для проведения органосохраняющей операции это возможность радикального удаления опухоли.

Противопоказанием к выполнению органосохраняющей операции является прогрессирование заболевания на фоне ПХТ. В этом случае показана калечащая операция в объеме высокой ампутации конечности до проведения неоадъювантной полихимиотерапии.

При возможности выполнения резекции опухоли (за исключением показаний для ампутации конечности до неоадъювантной полихимиотерапии) хирургический этап лечения следует после проведения 3 или 4 курса неоадъювантной химиотерапии.

Оперативные вмешательства выполнены 31 (86,1%) детей в т.ч. 6 (16,7%) - комбинированный локальный контроль в объеме облучения и оперативного вмешательства, 10 (28%) только оперативное лечение. Лучевая терапия проводилась в суммарной очаговой дозе 50 - 60 Гр. В НИИ ДОГ были оперированы 26 (72,2%) детей, по месту жительства — 7 (19.4%) детей. В НИИ ДОГ и по месту жительства 2 (5,5%) В объеме: эндопротезирование - 16 (48,4%), резекция – 7 (24,1%), ампутация - 4 (13,8%).

В послеоперационном периоде стратегия проведения курсов полихимиотерапии зависит от степени лечебного патоморфоза опухоли. До получения гистологического заключения удаленной опухоли проводится 1 курс полихимиотерапии:

БЛОК Е - Ифосфамид 3гр/м2 1,2,3 дни, в/в капельно в 200мл р-ра NaCl за 1 час (курсовая доза 9гр/м2) на фоне месна 1:1 + Этопозид 150мг/м2 1,2,3 дни (курсовая доза 450мг/м2).

При метастатических поражениях легких после окончания блока Е выполняется оперативное удаление метастазов (торакоскопически или открытым способом). При двустороннем поражении легких удаление метастазов выполняется двумя этапами с перерывом 7-10 дней при удовлетворительном состоянии пациента.

^ После получения гистологического диагноза с лечебным патоморфозом (по Huvos) химиотерапия проводится: при I-II степени лечебного патоморфоза проводится 4 блока полихимиотерапии по схеме: Этопозид 100мг/м2 1,2,3,4,5 дни (курсовая доза 500мг/м2) + циклофосфамид 400мг/м2 /день 1,2,3,4,5 дни (курсовая доза 2 г/м2 ) + Карбоплатина 500мг/м2 4-ый день (курсовая доза 500 мг/м2). Объем инфузионной терапии 3 л/м2.

При локализованной стадии (стандартный риск), при III-IV степени лечебного патоморфоза проводится 4 альтернирующих курса химиотерапия по предоперационной схеме.

^ При диссеминированной стадии и мезенхимальной ХС (высокий риск), при III-IV степени лечебного патоморфоза проводится химиотерапия по предоперационной схеме со снижением дозы метотрексата до 8 гр/м2.

Консолидация стандартными курсами ПХТ проведена 22 (73,3%) пациентам (17 —высокого риска, 5 — стандартного риска). Консолидация в объеме высоких доз метотрексата проведена 7 пациентам (23,3%).

Характеристика детей с ЗФГ контрольной группы I

В контрольную группу I вошли 29 детей с ЗФГ наблюдавшиеся и получившие лечение в условиях отделения опухолей опорно-двигательного аппарата НИИ ДОГ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с 1.01.1980 по 1.01.1997. Результаты терапии были оценены на 1.09.08.

Наблюдаемые больные были в возрасте от 1 до 17 лет, средний возраст составил 11,3±2,4года. Мальчиков было 16 (55,2%), девочек — 13 (44,8%).

У 29 (100 %) ребенка диагноз подтвержден гистологически.

В 24 (82,8%) случаях диагностирована локализованная стадия болезни. Наличие метастазов на момент начала лечения диагностировано у 5 (17,2%) детей: у 3 (10,3%) — в легкие, у 2 (6,9%) — множественные легкие + плевра.

Объем опухоли был оценен у всех 29 (100%) пациентов, составил в среднем 137,92±98,4 см3 , в пределах от 11 см3 до 349 см3.

Программа лечения состояла из трех этапов: 4 курса в/а индуктивной ПХТ, локального контроля (с оценкой лечебного патоморфоза) и 4 аналогичных курса консолидационной ПХТ.

Схема индуктивной и консолидационной ПХТ проводилась внутриартериально и включала следующую комбинацию: цис-платина 100мг/м2 1 день в/а кап. + адриамицин 45мг/м2 2,3 дни в/а кап.

Характеристика детей с ЗФГ основной группы II

В группу II вошли 21 детей в возрасте от 1 до 17 лет, получивших лечение с февраля 1997 по сентябрь 2008 гг. Средний возраст наблюдаемых детей составил 12,6±4.0 года. Мальчиков 19 (52.8%) и девочек 17 (47.2%). У 21 (100 %) ребенка диагноз подтвержден гистологически.

В 18 (85,7%) случаях диагностирована локализованная стадия болезни. Наличие метастазов на момент начала лечения диагностировано у 3 (14,3%) детей: у 2 (9,5%) — в легкие.

Объем опухоли был оценен у всех 41 (100%) пациентов, составил в среднем 144,58±52,2 см3 , в пределах от 29 см3 до 244 см3.

Программа лечения состояла из трех этапов: индуктивной ПХТ, локального контроля (с исследованием лечебного патоморфоза) и консолидационной ПХТ.

ПХТ проводилась аналогично программе лечения остеосарком в НИИ ДОГ.

Клиническая симптоматика

Одним из частых симптомов болезни была боль, наблюдавшаяся у 64% больных с ХС и у 90% с ЗФГ. Опухоль наблюдалась у 79% детей с ХС и у 88% с ЗФГ. Нарушение функции близлежащих суставов отмечалось у 79% пациентов с ХС и 86% с ЗФГ. В то время как патологический перелом был у 11% детей с ХС и 30% с ЗФГ. Симптомокомплекс боль+опухоль+дисфункция наблюдался у 59% больных с ХС и 87% с ЗФГ. Нами не выявлено специфических клинических симптомов, свойственных только ХС и ЗФГ, что коррелирует с данными зарубежных исследований.

В связи с этим главная задача педиатров, детских хирургов и травматологов на этапе сбора анамнеза и физикального обследования — заподозрить опухолевую патологию и направить ребенка на первый этап лабораторно-инструментальных исследований (рентгенографию).

Диагностика

Для выявления редкой злокачественной опухоли кости необходимо решить следующие задачи:

1. Определить наличие объемного образования кости

2. Уточнить источник опухолевого роста

3. Установить морфологический диагноз

4. Определить распространенность опухолевого процесса

Диагностика ХС

Уточнение рентгенсемиотики центральной ХС позволило выделить 3 основных варианта (типа):

I тип проявляется очаговой или диффузной деструкцией, умеренным вздутием, разрушением замыкающей пластинки и образованием внекостного компонента. В последнем, а также в очагах деструкции, как правило, содержатся множественные известковые включения. При данном типе ХС возможен реактивный остеосклероз на границе очага деструкции, сочетающийся с периостозами.

II тип характеризуется почти аналогичными признаками, однако вздутие, обызвествления, реактивный остеосклероз и периостоз слабо выражены, либо вовсе отсутствуют.

III тип ХС рентгенологически проявляется умеренным вздутием кости и ячеистой структурой. В поздней фазе развития корковый слой разрушается и возникает внекостный компонент. Этот тип ХС - самый сложный для диагностики. При эксцентрическом варианте роста ХС выявляется краевая деструкция кости различной протяженности и глубины. На уровне деструкции располагается внекостный компонент с четкими бугристыми контурами, на фоне которого, как и в очаге деструкции, определяются обызвествления различной степени выраженности. Иногда среди конгломератов обызвествления прослеживаются участки окостенения. Как правило, встречаются разнообразные периосты: линейные, многослойные, козырьковые и очень редко спикулы. Указанные периостозы локализуются на границе с очагом деструкции. Большие трудности для рентгенодиагностики представляет ХС, растущая из реберного хряща. На рентгенограммах, выполненных по касательной, определяется добавочное образование; гомогенное или с известковыми включениями. Костная часть ребра не изменена. Описанные изменения абсолютно тождественны рентгенологическим проявлениям хондромы этого же отдела ребра.

Преобладал I тип деструкции, наблюдавшийся в 48 (62,3%) случаев. Внекостный мягкотканный компонент наблюдался в 61 (79,2%) случаев. Разрушение коркового слоя выявлено в 36 (46,8%) случаев. Периостальная реакция отмечена в 62 (80,6%) случаях. Преобладал ассимилированный тип периостоза наблюдавшийся в 31 (40,3%) случаев. Патологический перелом наблюдался у 11% детей. При поступлении средний объем мягкотканого компонента составлял 440 см3.

Типичными УЗВТ и РКТ-признаками были: наличие объемного образования (100%). При РИИ скелета средний процент накопления РФП составил 370%. У 30 (72,5%) больных интенсивность накопления РФП превысила 200%.

Диагностика ЗФГ

Рентгенодиагностика злокачественной фиброзной гистиоцитомы кости представляет большие трудности в силу неоднородности рентгенологической картины. Рентгенологически злокачественную фиброзную гистиоцитому кости часто диагностируют как остеолитическую остеосаркому, фибросаркому или как ретикулосаркому и выделяют два типа:

Первый тип поражения - характеризуется крупноочаговой деструкцией кости, нередко с вздутием коркового слоя и его разрушением. При этом опухоль приходится дифференцировать как с остеобластокластомой, так и литической формой остеосаркомы. Периостальная реакция при этой форме, как правило, отсутствует.

Второй тип поражения - характеризуется мелкоочаговой деструкцией кости, с нечеткими очертаниями границ поражения, чаще наблюдается разрушение кортикального слоя с периостальными изменениями с образование замыкательных пластинок вокруг внекостного компонента опухоли. При этом рентгенологическом типе возникают значительные трудности в дифференциальной диагностике с ретикулосаркомой, опухолью Юинга, костными метастазами.

Кроме того, выделяют центральный и эксцентрический (или краевой) варианты ретгенологического проявления злокачественной фиброзной гистиоцитомы кости.

Внекостный мягкотканый компонент наблюдался в 44 (88%) случаев. Разрушение коркового слоя выявлено в 19 (38%) случаев. Периостальная реакция отмечена в 47 (94%) случаях. Линейный тип наблюдался в 24 (48%) случаев. Преобладал остеолитический тип деструкции, наблюдавшийся в 43 (86%) случаев. Патологический перелом диагностирован у 15 (30%) детей. При поступлении средний объем мягкотканого компонента составлял 140 см3.

По каждому методу исследования мы определили его диагностическую информативность (таб.1).

^ Таблица № 1

Информативность методов лучевой диагностики



Инф-сть

Метод

Наличие

опухоли, %

Локализация,

%

Рентгенография

99

94

УЗВТ

94

85

РКТ

100

100

РНИ скелета

94

94


Для морфологической верификации диагноза мы применяли трепанбиопсию с последующим гистологическим исследованием. В случае если трепанбиопсия оказывалась неинформативной, выполнялась открытая биопсия. Информативность морфологических методов диагностики представлена в таб 2. Одновременно с забором материала для морфологического исследования должна быть уточнена распространенность процесса. Для исключения метастазов в легкие, плевру, регионарные лимфоузлы наиболее информативным методом является РКТ, выявившая их поражение в 100% случаев. Для исключения отдаленных метастазов в кости необходимо выполнять РНИ скелета, информативность которого составляет 85,7%. С целью исключения метастазов в мягкие ткани должно проводиться РНИ мягких тканей и лимфатической системы с цитратом галлия-67. Для исключения поражения костного мозга необходимо выполнять пункцию с цитологическим исследованием.

^ Таблица №2

Информативность методов морфологической диагностики



Диагноз

Метод


ХС, %


ЗФГ, %

Цитология

82

83

Гистология (трепанбиопсия)

86

85

Гистология (открытая биопсия)

92

100

ИГХ

100

100


Сравнительный анализ информативности различных диагностических методов в распознавании редких злокачественных костей у детей позволил выработать наиболее оптимальный, на наш взгляд, диагностический алгоритм. Диагностический поиск должен начинаться с тщательного сбора анамнеза, физикального исследования. При подозрении на опухолевую патологию проводится клинический и биохимический анализы крови, рентгенография. При выявлении опухоли необходимо произвести забор материала с помощью трепанбиопсии с последующими цитологическим, гистологическим и иммуногистохимическим исследованиями. В случае неинформативной трепанбиопсии должна быть незамедлительно проведена открытая биопсия. Параллельно с морфологической верификацией должна быть проведена оценка распространенности опухолевого процесса в объеме: РКТ, РНИ скелета, пункция костного мозга и миелограмма.


Схема диагностического алгоритма при подозрении на опухоль костей представлена на рисунке 1.

Рисунок №1

Диагностический алгоритм




Результаты лечения детей с ХС контрольной группы I

В контрольную группу ХС за период с февраля 1981 по январь 1997г были включены 41 пациент с диагнозом ХС в возрасте от 3 до 17 лет, средний возраст 11,5±3,6 лет.

Оценка непосредственной эффективности лечения проведена у 21 (51.2%) пациента, получивших локальный контроль. У 20 (48.8%) пациентов оценка не проведена в связи с тем, что был проведено лечение без ПХТ, только хирургическое 15 (36,2%), только ЛТ 5 (12,1%), или хирургическое и ЛТ 1 (2,4%).

Полный эффект получен у 1 (4.8 %) ребенка с локализованной стадией болезни. Частичный эффект отмечен у 11 (52.4%) детей, стабилизация болезни наблюдалась у 8 (38.1%) больных и прогрессия после первого курса ПХТ — у 1 (4.8%) ребенка.

Таким образом, непосредственная эффективность ПХТ (ПЭ+ЧЭ) составила 57.2 %

Закончил лечение 32 (78.1%) пациента. На фоне проводимого лечения 23 (51.6%) детей достигли полной ремиссии болезни продолжительностью от 5 до 314 месяцев. У 3 (7.3 %) больных, достигших полной ремиссии, в дальнейшем наблюдались комбинированные рецидивы (локальные + метастатические), у 6 (14.6 %) отмечалась прогрессия первичной опухоли и метастазов, у 3 (7.3 %) — прогрессия первичной опухоли и у 4 (9.8%) — локальный рецидив (после полного эффекта по первичному очагу) и прогрессия метастазов. Средний срок до наступления прогрессии заболевания составил 3.7 ±1.3 месяца. Локализация метастатических рецидивов была следующей: у 5 (12.2%) — легкие, 1 (2.4 %) — легкие + кости. Средний срок появления mts составил 7,3±8,4 месяцев.

Период наблюдения за больными с ХС составил от 3 до 314 месяцев. На момент анализа (1.09.08) жив 23 пациента. 5-летняя БРВ контрольной группы составила 50,6±8,3%.

Было выполнено 30 оперативных вмешательств. Из них с эндопротезированием было выполнено 9 (30%), из 9 выполненных операций с эндопротезированием, 4 (15,2%) потребовали повторного оперативного вмешательства. Наиболее частой причиной повторной операции стал рецидив опухоли (22,8%)

Результаты лечения детей с ХС основной группы II


В основную группу ХС за период с февраля 1997 по сентябрь 2008г были включены 36 детей с диагнозом ХС в возрасте от 3 до 17 лет, средний возраст 13,7±3,3 года.

Оценка непосредственной эффективности лечения проведена у 24 (66.7%) пациента, получившего локальный контроль. У 3 (8.4%) пациентов оценка не проведена в связи с тем, что на первом этапе лечения была выполнена операция. Полный эффект получен у 1 (4.2 %) ребенка с локализованной стадией. Частичный эффект отмечен у 20 (83.3 %) детей, стабилизация болезни наблюдалась у 2 (8.3%) больных и прогрессия после первого курса ПХТ — у 1 (4.2 %) ребенка.

Таким образом, непосредственная эффективность ПХТ (ПЭ+ЧЭ) составила 87.5%.

Закончили лечение 31 (86,2%) пациент, у 6 (16.7 %) пациентов на фоне проводимого лечения отмечалась прогрессия первичной опухоли и метастазов. 28 (77.8%) детей достигли полной ремиссии болезни продолжительностью от 6 до 137 месяцев. Средний срок до наступления прогрессии заболевания составил 4±3.2 месяца. У 3 (8.4 %) больных, достигших полной ремиссии, в дальнейшем наблюдались комбинированные рецидивы (локальные + метастатические). Локализация метастатических рецидивов была следующей: у 5 (13.9 %) — легкие, 1 (2.8 %) — легкие + кости. Средний срок появления mts составил 20,1±10,8 месяцев. Период наблюдения за больными с ХС составил от 4 до 137 месяцев. На момент анализа (1.09.08) жив 28 пациент. 5-летняя БРВ основной группы составила 75,4±7,8%. Было выполнено 31 (86,1%) оперативное вмешательство. Из них с эндопротезированием было выполнено 16 (48,4%). Повторные операции были в 5 (17,0%) случаях. Из 16 операций с эндопротезированием, 3 (10,2%) потребовали повторного оперативного вмешательства. Причина повторной операции: 1 (3,4%) – инфицирование эндопротеза, и 2 (6,8%) рецидив опухоли. Кроме того выполнены два оперативных вмешательства по поводу mts легкого (1 (3,3%) – торакоскопическая с атипичной резекцией правого легкого и 1 (3,3%) – торакотомия с клиновидной резекцией левого легкого). В одном (3,4%) случае был тромбоз вен н/конечности.

Прогностические факторы при ХС костей.

Нами был произведен анализ факторов прогноза при ХС костей у детей. Установлено, что достоверно влияют на результаты лечения следующие факторы:

1. Интенсивность ПХТ. Применение более интенсивного режима позволило повысить 5-летнюю БРВ с 50,6±8,3% до 75,4±7,8% % (p=0,02).

Сравнение БРВ контрольной и основной групп представлено на графике №1

График №1

БРВ контрольной и основной групп




2. Наличие оперативного лечения. 2-летняя БРВ пациентов при наличии операции составила 80,5±5,8%, при отсутствии операции - 23,8± 9,2% (p=0,0001).

3. Степень лечебного патоморфоза. Пятилетняя БРВ при четвертой степени ЛП составила 100%, при третьей — 88,4±10,4%, при второй — 52,5±13.3%, при первой — 48±11,2% (p= 0,0086).


График №2

Пятилетняя БРВ детей в зависимости от степени лечебного патоморфоза

(n= 33, p=0,0086)



Таким образом, внедрение интенсивной индуктивной ПХТ позволило повысить непосредственную эффективность лечения и достичь операбельности у 79,2% детей.

В целом применяемая с 1997г. программа лечения ХС костей обладает большей эффективностью по сравнению с предыдущими программами. Результаты лечения пациентов высокого риска с локализованной стадией сопоставимы с зарубежными (5-летняя БРВ около 73%).

Прогностические факторы при ЗФГ костей.

Нами был произведен анализ факторов прогноза при ЗФГ костной системы. Установлено, что достоверно влияют на результаты лечения следующие факторы:

1.Интенсивность ПХТ. Применение более интенсивного режима позволило повысить 5-летнюю БРВ с 58,6±9,1% до 70,4±10,1% (p=0,03).


Сравнение БРВ контрольной и основной групп представлено на графике № 3

График № 3

БРВ контрольной и основной групп




2. Наличие оперативного лечения. 5-летняя БРВ пациентов при наличии операции составила 68,5±6,9%, при отсутствии операции – 20,0± 17,2% (p=0,04).


3. Степень лечебного патоморфоза. Пятилетняя БРВ при четвертой степени ЛП составила 100%, при третьей — 80,0±12,6%, при второй — 57,7±9,4%, при первой — 33,3±19,2% (p= 0,01).


Зависимость 5-летней БРВ детей с ЗФГ (n=44) от степени лечебного патоморфоза представлена на графике № 4.


График №4

Пятилетняя БРВ детей в зависимости от степени лечебного патоморфоза

(n= 44, p=0,01)




Таким образом, внедрение интенсивной индуктивной ПХТ позволило повысить непосредственную эффективность лечения и достичь операбельности у 96% детей.

В целом применяемая с 1997г. программа лечения ЗФГ обладает большей эффективностью по сравнению с предыдущими программами. Результаты лечения пациентов сопоставимы с зарубежными (5-летняя БРВ около 70%).


ВЫВОДЫ

  1. Пик заболеваемости при ХС приходится на возраст 14-17 лет (45,5%). Соотношение по полу составило: мальчики: девочки 1:1. При ЗФГ пик заболеваемости приходится на возраст 10-13 лет (50%). Соотношение по полу составило: мальчики: девочки 1:1. Выявлены следующие характерные клинические симптомы: ХС — боль (63,3%), опухоль (79,2%); слабость (39%), повышение температуры (27,3%), болевая контрактура (28,6%), ограничение движений (45,5%) , хромота (37,7%); ЗФГ — боль (74%), опухоль (62%); слабость (34%), повышение температуры (34%), болевая контрактура (68%), ограничение движений (24%), хромота (82%).

  2. Морфологический диагноз является основой для выбора тактики специального лечения. Светлоклеточная ХС, ХС I и II степени злокачественности с высокой степенью плоидности (низкой степенью злокачественности) – лечение только оперативное. ЗФГ, Мезенхмальная ХС, Дедиференцированная ХС, диссеминированные стадии ХС II и III степени злокачественности – ПХТ по протоколу ОС 2003. Локализованные стадии ХС III и II степени злокачественности с низкой степенью плоидности (высокой степенью злокачественности) по аналогичному протоколу без включения метотрексата.

  3. Характерными диагностическими признаками ХС и ЗФГ являются: наличие внекостного компонента (79,2% с ХС и 88% с ЗФГ), деструкция кости (81,8% с ХС и 86% с ЗФГ), разрушение коркового слоя (82,6% с ХС и 94% с ЗФГ), повышение накопления РФП более 200% по данным РИИ скелета с Те99.

  4. Диагностическим алгоритмом при ХС и ЗФГ у детей является: При установлении диагноза - тщательный сбор анамнеза, физикальное обследование, комплексная лучевая диагностика (рентгенография или, при необходимости РКТ, МРТ, УЗВТ). При обнаружении опухоли – трепанбиопсия с последующими цитологическим и гистологическим исследованиями. У пациентов со второй степенью злокачественности методом проточной цитофлуорометрии определить степень плоидности (для определения показаний к ПХТ). Проведение стадирования заболевания в объеме: РКТ грудной клетки, РИИ скелета, пункции костного мозга.

  5. Наиболее эффективной программой лечения ХС и ЗФГ является применение интенсивной индуктивной ПХТ комбинациями метотрексата (при опухолях группы высокого риска), адриамицина, цис-платина, ифосфамида, этопозида, в сочетании с локальным контролем (оперативное удаление) и ПХТ консолидации.

  6. Внедрение современной программы с применением интенсивной ПХТ повысило: 5-летнюю БРВ детей с ХС с 50,6% до 74,4%.

5-летнюю БРВ детей с ЗФГ с 57,6% до 70,4%.

  1. Факторами прогноза при ХС и ЗФГ являются: стадия болезни, интенсивность ПХТ, наличие оперативного вмешательства, степень лечебного патоморфоза.



^ ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Педиатры и детские хирурги общей поликлинической сети в случае наличия болей и/или опухоли на должны своевременно направлять детей на дополнительные исследования (рентгенография +УЗВТ). В случае если при рентгенографии и/или УЗВТ выявлено объемное образование, ребенок должен быть незамедлительно направлен в специализированное онкологическое учреждение.

  2. Если визуализирующие методы выявили деструктивные изменения в костной системе и/или наличие внекостного компонента опухоли, необходимо выполнять пункцию опухоли тонкой иглой и трепанбиопсию или открытую биопсию для установления морфологического диагноза и при сомнении в морфологическом заключении рекомендуется проводить иммуногистохимическое и молекулярно-генетическое исследования.

  3. Лечение должно быть комбинированным с применением интенсивной ПХТ при высокозлокачественных вариантах ХС и ЗФГ, операции в объеме полного удаления опухоли. Режим индуктивной ПХТ должен включать комбинации цис-платин+адриамицин и этопозид + ифосфамид, с включением в курс высоких доз мететрексата при диссеминированных стадиях (+ любая стадия мезенхимальной ХС).


^ СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ


  1. Дзампаев А.З., Петросян А.С., Шварова А.В., Каюмов Р.М., Хестанов Д.Б.. Роль органосохраняющих операций в лечении злокачественных опухолей костей у детей. // Тезисы докладов XIII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». — Москва, 3-7 апреля 2006. — С. 381.

  2. Сорокина Е.А., Николаева Л.А., Иванова Н.М., Кошечкина Н.А., Шварова А.В., Хестанов Д.Б. Лечение костных кист у детей. // Тезисы докладов XIII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство».— Москва, 3-7 апреля 2006. — С. 654-655.

  3. Хестанов Д.Б., Кошечкина Н.А., Дзампаев А.З., Соловьев Ю.Н., Савлаев К.Ф., Цыганова О.АПоляков., В.Г. Комплексная диагностика редких злокачественных опухолей костей у детей. // Тезисы докладов XIII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». — Москва, 3-7 апреля 2006. — С. 660.

  4. Хестанов Д.Б., Иванова Н.М., Дзампаев А.З., Соловьев Ю.Н., Каюмов Р.М., Савлаев К.Ф., Кошечкина Н.А., Поляков В.Г. Комплексная диагностика хондросаркомы у детей. // Материалы IYсъезда онкологов и радиологов СНГ. — 28 сентября-01 октября 2006.— Баку, С. 274.

  5. Хестанов Д.Б., Поляков В.Г., Дзампаев А.З., Иванова Н.М., Савлаев К.Ф. Хондросаркома у детей. Комплексная диагностика. // Тезисы докладов XIV Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». — Москва, 16-20 апреля 2007. — С. 634.

  6. Шварова А.В., Анурова О.А., Нисиченко О.А., Хестанов Д.Б., Карселадзе А.И., Богатырев В.Н. Диагностика опухолей длинных костей скелета с помощью молекулярно-генетического и цитофлуорометрического методов исследования у детей. «Актуальные проблемы костной патологии у детей и взрослых» // Материалы научно-практической конференции травматологов-ортопедов России с международным участием, ФГУ «Центральный научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова Росмедтехнологий» МЗ и СР РФ. — Москва, 23-24 апреля 2008. — С. 281-282.

  7. Дзампаев А.З., Шварова А.В., Петросян А.С., Савлаев К.Ф., Хестанов Д.Б., Соловьев Ю.Н., Алиев М.Д. Применение растущих эндопротезов для замещения пострезекционных дефектов при костных саркомах у детей. // «Актуальные проблемы костной патологии у детей и взрослых» Материалы научно-практической конференции травматологов-ортопедов России с международным участием, ФГУ «Центральный научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова Росмедтехнологий» МЗ и СР РФ. — Москва, 23-24 апреля 2008. — С. 84-86.

  8. Хестанов Д.Б., Дзампаев А.З., Савлаев К.Ф., Каюмов Р.М., Кошечкина Н.А., Иванова Н.М. Комплексная диагностика и принципы лечения хондросарком костей у детей. // Материалы съезда V-съезд онкологов и радиологов СНГ, МЗ РУ, Ассоциация директоров центров и институтов онкологии, радиологии и рентгенологии СНГ, Республиканский онкологический научный центр, Ассоциация онкологов Узбекистана. — Ташкент, 14-16 мая 2008.— С. 313.

  9. Дзампаев А.З., Шварова А.В., Петросян А.С., Савлаев К.Ф., Хестанов Д.Б., Соловьев Ю.Н., Алиев М.Д. Применение растущих эндопротезов у детей со злокачественными опухолями опорно-двигательного аппарата. // Материалы съездаV-съезд онкологов и радиологов СНГ, МЗ РУ, Ассоциация директоров центров и институтов онкологии, радиологии и рентгенологии СНГ, Республиканский онкологический научный центр, Ассоциация онкологов Узбекистана. — Ташкент, 14-16 мая 2008. — С. 662.

  10. Дзампаев А.З., Шварова А.В., Хестанов Д.Б., Игошин А.В., Петросян А.С., Алиев М.Д. Опыт применения растущих неинвазивных эндопротезов при костных саркомах у детей. // Материалы Международной Пироговской научно-практической конференции «Остеосинтез и эндопротезирование», Московский Государственный Медико-стоматологический университет им. Н.А. Семашко, кафедра травматологии, ортопедии и военно-полевой хирургии. — Москва, 15-16 мая 2008. — С. 188.

  11. Хестанов Д.Б., Дзампаев А.З., Иванова Н.М., Шварова А.В., Петросян А.С., Алиев М.Д. Лечение хондросаркомы у детей. // Материалы IV-го съезда детских онкологов России с международным участием. Настоящее и будущее детской онкологии. В рамках съезда – Европейская школа по детской онкогематологии. — Москва, 3-5 июня 2008. — С. 289.

  12. Хестанов Д.Б. Хондросаркома у детей (обзор литературы). // Журнал «Детская онкология», издательство «Медицина». — Москва, 2008. — №1. — С. 72-79.

  13. Хестанов Д.Б., Дзампаев А.З., Алиев М.Д. Множественная вторичная хондросаркома (случай из практики). // Журнал «Детская онкология», издательство «Медицина», — Москва, 2008. — №2. — С. 58-62.

  14. Dzampaev A.Z., Ivanova N.M., Khestanov D.B., Poljacov V.G., Soloviyev Y.N., Koshechkina N.A. The combined diagnostics of pediatric chondrosarcoma. // Abstract book of 1st joint meeting of ATOA and POSNA «Treatment of pediatric traumas and diseases of the musclo-skeletal system», Azerbaijan. — Baku, April 10-12, 2006.—P. 80

  15. Dzampaev A.Z., Ivanova N.M., Khestanov D.B., Poljacov V.G., Soloviyev Y.N., Koshechkina N.A. The complex diagnostics of pediatric chondrosarcoma. // Proceedings of the 19th Annual Meeting of Europen Musculo-Skeletal Oncology Society, Russian Federation. — Moscow, May 24-26, 2006. — P. 45-46.




Скачать 291,28 Kb.
оставить комментарий
Дата02.12.2011
Размер291,28 Kb.
ТипАвтореферат, Образовательные материалы
Добавить документ в свой блог или на сайт

Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Разместите кнопку на своём сайте или блоге:
rudocs.exdat.com

Загрузка...
База данных защищена авторским правом ©exdat 2000-2017
При копировании материала укажите ссылку
обратиться к администрации
Анализ
Справочники
Сценарии
Рефераты
Курсовые работы
Авторефераты
Программы
Методички
Документы
Понятия

опубликовать
Загрузка...
Документы

Рейтинг@Mail.ru
наверх