Особенности течения хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца на фоне вирусной и бактериальной инфекций 14. 00. 06 кардиология icon

Особенности течения хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца на фоне вирусной и бактериальной инфекций 14. 00. 06 кардиология


Смотрите также:
«Пермская государственная медицинская академия имени академика Е. А. Вагнера Росздрава»...
«Факторы коронарного ангиогенеза и влияние на них различных методов лечения у больных...
Соотношение медицинских и социальных предикторов в прогнозе качества жизни больных ишемической...
«Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова»...
«Владивостокский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и...
Бета-адреноблокаторы и омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты в лечении экстрасистолической...
Черканова м арина с таниславовна влияние статинов на активность матриксных металлопротеаз...
Медикаментозная терапия хронической ишемической болезни сердца...
«Владивостокский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и...
Стандарт медицинской помощи больным с хронической ишемической  болезнью сердца в условиях...
Современный взгляд на проблему хронической сердечной недостаточности...
«Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологии»...



Загрузка...
скачать
На правах рукописи


АВДЕЕВ АЛЕКСЕЙ ВИКТОРОВИЧ


ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА НА ФОНЕ ВИРУСНОЙ И БАКТЕРИАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИЙ


14.00.06 – кардиология


АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук


Пермь

2007

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера Росздрава»


^ Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Рямзина Ирина Николаевна

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Горовиц Эдуард Семенович


Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ховаева Ярослава Борисовна

кандидат медицинских наук ^ Орехова Екатерина Николаевна


Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия»


Защита состоится «_____»________________2007 года в _________часов на заседании диссертационного совета Д 208.067.02 при ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера Росздрава» по адресу 614990, г. Пермь, ул. Куйбышева, д.39.


С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ПГМА по адресу 614600, г. Пермь, ул. Коммунистическая, д.26.


Автореферат разослан «____»________________2007 г.


Ученый секретарь диссертационного Совета,

доктор медицинских наук, профессор В.В. Щекотов


^ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы



Ишемическая болезнь сердца (ИБС) продолжает оставаться одной из главных причин смертности в мире. Интерес исследователей к этому заболеванию не ослабевает, так как ИБС занимает ведущее место в структуре сердечно-сосудистых заболеваний. Несмотря на прогресс в профилактике, диагностике и лечении, ИБС продолжает оставаться неизлечимым заболеванием, сопровождающимся появлением множества осложнений и высокой смертностью (Гаджиева З.Г., 2004 г.).

Основной вклад в патогенез ИБС вносит атеросклероз. К настоящему моменту известен ряд патогенетических факторов, запускающих и способствующих формированию атеросклероза, таких как, артериальная гипертензия, табакокурение, дислипидемия, сахарный диабет, генетическая предрасположенность, однако они могут объяснить не более половины случаев его возникновения. В последние годы все большее признание получает воспалительная теория атерогенеза. Источником воспаления сосудистой стенки может служить любой из традиционных факторов риска атеросклероза. Тем не менее известно, что заболевание может развиваться и без их наличия. Следовательно, существуют дополнительные факторы, способные поддерживать в организме хроническое воспаление, способствующее развитию и дестабилизации атеромы. В последние десятилетия в литературе интенсивно дискутируется вопрос о роли персистирующей инфекции, как одной из возможных причин развития атеросклероза и ИБС, а также инфаркта миокарда (Никитин Ю.П., 2000 г.). С 80-х годов ХХ века было проведено множество эпидемиологических исследований, результаты которых указывают на наличие корреляций между уровнем серологических маркеров некоторых вирусных (ВПГ, ЦМВ) и бактериальных инфекций (Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori) и развитием атеросклеротического поражения сосудов.

Гипотезу о роли персистирующей инфекции в патогенезе атеросклероза и ИБС подтверждают и результаты успешного применения антибактериальных препаратов у больных ИБС. В ряде исследований было продемонстрировано уменьшение частоты развития повторных инфарктов миокарда и возникновения нестабильной стенокардии у пациентов, принимавших фторхинолоны и макролиды. В литературных источниках есть сообщения о замедлении прогрессирования атеросклеротического процесса в сосудах по данным ультразвукового исследования под влиянием приема рокситромицина (Никитин Ю.П., 2000 г.).

ИБС является самой частой причиной развития хронической сердечной недостаточности (ХСН). ХСН – это многофакторное заболевание, развитие и прогрессирование которого связано с нарушением работы всех органов и систем организма. И даже при адекватном лечении больного наблюдается постепенное ухудшение его состояния, заболевание имеет прогрессирующее течение. Этот факт указывает на то, что в настоящее время очевидно далеко не все звенья патогенеза ХСН известны. Большое внимание уделяется роли иммунной системы в патогенезе ХСН. В многочисленных исследованиях выявлено повышение уровня провоспалительных цитокинов при данной патологии, что указывает на активацию иммунной системы. Причем количество циркулирующих цитокинов повышается с функциональным классом (ФК) ХСН. Таким образом, системное воспаление является важным патогенетическим фактором, участвующим в развитии и прогрессировании ХСН (Тепляков А.Т., 2004 г.). Однако причины, приводящие к активации иммунной системы, остаются неясными. В этой связи, обоснованным представляется предположение о возможной роли персистирующей вирусной и бактериальной инфекции в патогенезе ХСН.

Вышеприведенные данные определили цель нашего исследования.

^ Цель работы: изучить влияние вирусного и бактериального инфицирования на течение ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности.


^ Основные задачи исследования

  1. Исследовать частоту инфицированности и степень выраженности иммунного ответа на ВПГ 1 типа и ЦМВ у больных ИБС в зависимости от тяжести ХСН. Выявить уровень провоспалительных цитокинов ИЛ-1 и ИЛ-6 у больных ИБС в зависимости от тяжести ХСН.

  2. Оценить параметры лабораторно-инструментальных тестов у больных ИБС в зависимости от тяжести ХСН, а также взаимосвязь этих параметров со степенью выраженности иммунного ответа на ВПГ 1 типа и ЦМВ и с показателями активности воспаления.

  3. Оценить частоту инфицирования и степень выраженности иммунного ответа на Chlamydia pneumoniae у больных в зависимости от тяжести ИБС и ХСН.

  4. Определить частоту носительства Staph. aureus и Str. рyogenes в носоглотке и их влияние на течение ИБС и ХСН.



^ Научная новизна

Впервые проведены исследования по изучению частоты инфицированности вирусами простого герпеса и цитомегаловирусом больных ИБС с ХСН и выявлена зависимость наличия и тяжести течения ХСН от степени выраженности иммунного ответа к ВПГ 1 типа и ЦМВ.

Впервые проведено исследование влияния Грам-положительных кокков, контаминирующих носоглотку, на течение ИБС и ХСН. Выявлено что носительство Staph. aureus отягощает течение коронарной болезни сердца. Носительство Str. pyogenes ведет к увеличению размеров левого желудочка и снижению сократительной способности миокарда левого желудочка. Выявлено, что инфицирование Chlamydia pneumoniae и носительство Staph. aureus сопряжено с изменениями в системе гемостаза, характерными для хронического диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.


^ Практическая значимость

Проведенные исследования расширяют представления о патогенезе ИБС и роли бактериально-вирусной инфекции в развитии ИБС и ХСН. Полученные в ходе исследования данные могут служить обоснованием для отнесения вирусного инфицирования (ВПГ 1 типа, ЦМВ) к факторам риска развития ХСН. В практическом плане полученные данные свидетельствуют о целесообразности обследования в широкой практике больных ИБС с ХСН на наличие противовирусных антител к ВПГ 1 типа и ЦМВ.

Полученные данные по инфицированности Chlamydia pneumoniae определяют целесообразность обследования больных ИБС на носительство Chlamydia pneumoniae. Воспаление, индуцируемое хламидийной инфекцией способно отягощать течение ИБС и ХСН и ухудшать прогноз заболевания. Полученные данные обусловливают возможность использования соответствующей антибактериальной терапии для этой когорты пациентов.

По результатам обследования можно сделать вывод о негативном влиянии носительства патогенных Staph. aureus и Str. pyogenes на течение ИБС и ХСН. Результаты бактериологического обследования могут служить основанием для проведения целенаправленного бактериологического обследования больных ИБС. При обнаружении в носоглотке патогенных стафилококков - Staph. aureus и стрептококков - Str. pyogenes, целесообразно проводить санацию.


^ Положения, выносимые на защиту

  1. Специфические IgG к ВПГ 1 типа и ЦМВ чаще выявляются у больных ИБС с ХСН по сравнению с практически здоровыми. Тяжесть хронической сердечной недостаточности у больных ИБС ассоциируется со степенью выраженности иммунного ответа на ВПГ 1 типа и ЦМВ.

  2. Уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 и ИЛ-6) в сыворотке крови повышается с увеличением степени тяжести ХСН у больных ИБС. Повышение активности воспаления тесно взаимосвязано с изменениями показателей гемостаза, характерными для повышения внутрисосудистого свертывания крови. Увеличение концентрации ИЛ-1, ассоциируется с процессами ремоделирования левого желудочка дилатационного типа у больных ХСН.

  3. Инфицирование Chlamydia pneumoniae сопряжено с более тяжелым течением ИБС. В группе серопозитивных лиц значительно чаще выявляется стенокардия напряжения с высоким функциональным классом (ФК) (III-IV) в отличие от группы серонегативных пациентов. У серопозитивных пациентов обнаружены гемостазиологические признаки хронического ДВС-синдрома, проявляющиеся гипокоагуляцией и увеличением внутрисосудистого свертывания крови, а также тенденция к увеличению размеров и снижению фракции выброса левого желудочка.

  4. Контаминация носоглотки Staph. aureus отягощает течение ИБС. У бактерионосителей Staph. aureus значительно чаще встречается стенокардия напряжения высоких градаций (III-IV ФК) и инфаркт миокарда в анамнезе. Контаминация носоглотки золотистым стафилококком сопровождается признаками хронического ДВС-синдрома в коагулограмме. Наличие Str. pyogenes в носоглотке у больных ИБС ассоциируется с увеличением размеров и снижением сократительной функции миокарда левого желудочка.


^ Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику кардиологического отделения ГКБ №7 г. Перми.

Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре поликлинической терапии и сестринского дела.

Связь работы с научными программами

Диссертационная работа выполнена в соответствии с НИР ГОУ ВПО «ПГМА имени академика Е.А. Вагнера Росздрава», номер регистрации 01.2.00305520.

Личное участие автора в получении результатов научных исследований.

Автором самостоятельно проведен весь набор исследований, выполнена постановка проблемы, поиск методов задач исследования, набор необходимой когорты пациентов и обработка данных по ним, освоены методики определения степени выраженности иммунного ответа на вирусные и хламидийные антигены, бактериологической обследование носоглотки, создание компьютерной базы данных, статистической обработки данных, осмысление полученных результатов.

^ Апробация работы и публикации

Апробация проведена на совместном заседании кафедр госпитальной терапии №1 и поликлинической терапии и сестринского дела ГОУ ВПО «ПГМА имени академика Е.А. Вагнера Росздрава» от 02 октября 2007 года.

По теме диссертации опубликовано 6 работ, в том числе 1 в рецензируемом ВАК журнале, подана заявка на интеллектуальный продукт. Основные положения диссертации представлены на Российском национальном конгрессе кардиологов “Перспективы Российской кардиологии” (2007 г.).


^ Объем и структура диссертации

Диссертация представляет собой рукопись на русском языке, объемом 143 машинописных страниц и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 206 наименований работ, из них 80 отечественных и 126 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 35 таблицами и 40 рисунками.


^ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы


Обследовано 137 пациентов кардиологического отделения МУЗ ГКБ №7, страдающих ИБС, стабильной стенокардией напряжения с ХСН в возрасте от 37 до 86 лет, из них 65 мужчин и 72 женщины. Средний возраст пациентов составил 64,54±11,76 лет. В зависимости от тяжести ХСН, установленной согласно классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) мы выделили две группы.

Первая группа - 77 человек с ИБС и ХСН I – II ФК (37 мужчин, 40 женщин). Среди пациентов первой группы преобладала ХСН IIА стадии (89,6%), реже регистрировались I (6,5%) и IIБ (3,9%) стадии. Средний возраст пациентов в этой группе составил 64,32±10,92 года. Инфаркт миокарда в анамнезе зарегистрирован у 25 пациентов этой группы. Артериальная гипертензия выявлена у 73 больных первой группы. Сахарный диабет 2 типа обнаружен у 11 человек. Нарушения ритма сердца наблюдали у 24 пациентов.

Вторую группу составили 60 пациентов с ХСН III – IV ФК (28 мужчин и 32 женщины). Чаще верифицировалась IIБ стадия 77%, реже устанавливались IIА (8,3%) и III (15%) стадии. Средний возраст в этой группе составил 64,75±10,78 лет. Инфаркт миокарда в анамнезе отмечался у 32 больных. Артериальная гипертензия диагностирована у 58 пациентов этой группы. Сахарный диабет 2 типа выявлен у 14 больных второй группы. Нарушения ритма сердца зарегистрировали у 28 человек.

Критерии исключения из исследования составили: острый коронарный синдром, злокачественные новообразования, воспалительные заболевания в стадии обострения, пороки сердца, признаки острого или обострения хронического инфекционного заболевания.

Кроме основных групп в ходе исследования были выделены подгруппы. Определяющим критерием их выделения явилось наличие или отсутствие носительства Staph. aureus и Str. pyogenes в носоглотке. Всего из исследуемых больных на носительство стафилококков и стрептококков был обследован 61 пациент. Этим пациентам, кроме прочих было проведено бактериологическое обследование носоглотки.

Всем больным выполнены как общеклинические, так и дополнительные лабораторно-инструментальные, а так же микробиологические методы обследования. Был применен специальный комплекс лабораторных тестов для оценки выраженности воспалительного процесса (определение ИЛ-1, ИЛ-6). У всех пациентов были исследованы наличие и степень выраженности иммунного ответа на ЦМВ, ВПГ 1 типа, C. pneumoniae, а также выявляли носительство Staph. aureus, и Str. pyogenes.

Количественное определение интерлейкина 1 (ИЛ-1) человека в сыворотке крови осуществлялось методом твердофазного ИФА с помощью набора ИЛ-1-Бест. Для количественного определения ИЛ-6 в сыворотке крови использовался набор реактивов “ИФА-IL-6”, производства Вектор-Бест. в наборе “ИФА-IL-6” использован “сэндвич” – вариант твердофазного иммуноферментного анализа. У всех пациентов было исследовано наличие и выраженность инфицирования Chlamydia pneumoniae, ЦМВ, ВПГ 1 типа. Для этого использовался метод ИФА, с помощью которого выявлялись специфические иммуноглобулины классов М и G с использованием тест – систем фирмы ЗАО “Вектор – Бест”, Россия, г. Новосибирск. При обнаружении у пациентов специфических IgG делался вывод о персистировании инфекции в организме, в то время, как обнаружение специфических IgM расценивалось как “свежее” инфицирование.

Исследование инфицирования пациентов Chlamydia pneumoniae проводилось твердофазным методом ИФА с видоспецифическими антигенами с помощью тест систем “ХламиБест – IgM – стрип” для выявления специфических иммуноглобулинов М и “ХламиБест – IgG – стрип” для определения IgG. Интерпретировали результаты в соответствии с инструкцией: при титре 1:5 – отрицательный, 1:10 – слабоположительный, 1:20 – положительный, 1:40 и 1:80 – резкоположительный. В ходе работы для подсчета результатов ИФА мы использовали количественный показатель интенсивности иммунного ответа - коэффициент позитивности (КП), рассчитываемый по формуле:


КП = ОП(исследуемой сыворотки) / ОП(контрольной сыворотки)


Если КП менее 1, то результат оценивается, как отрицательный, а если больше 1 то считается положительным. Чем больше КП, тем выше иммунный ответ.

Для обнаружения у пациентов инфицированности ЦМВ в нашем исследовании использовался ИФА с рекомбинантным антигеном ЦМВ. ИФА проводился с использованием тест систем “ВектоЦМВ – IgG – стрип” и “ВектоЦМВ – IgM – стрип” для выявления специфических иммуноглобулинов классов G и М соответственно. Интерпретация результатов анализа осуществлялась с помощью КП.

Диагностика ВПГ 1 типа осуществлялась методом ИФА, использовались тест системы “ВектоВПГ – IgG – стрип” для выявления специфических IgG и “ВектоВПГ – IgM –стрип” для обнаружения IgM. Анализ выполнялся по схеме, аналогичной проведению ИФА при выявлении антител к ЦМВ. Интерпретация результатов исследования велась с использованием КП.

61 пациенту было проведено бактериологическое исследование носоглотки. Материалом для этого исследования служили мазки из носоглотки. Забор материала у пациентов проводился сухим тампоном из носа и зева. Посев осуществляли в течение двух часов после взятия мазков на кровяной и желточно-солевой агар. Выделение чистых культур осуществляли традиционным методом. Для их идентификации использовали стафило – и стрепто – тесты производства фирмы “Лахема” (Чехия). У изолированных культур стафилококков определяли наличие факторов патогенности, плазмокоагулирующую и лецитоветилазную активность, ДНК – азу, гемолитические свойства, у стрептококков – гемолитическую активность, принадлежность к определенной серогруппе по Ленсфильду. Степень обсемененности учитывали при рассеве культур по методу Голда. По результатам бактериологического исследования пациенты были разделены на подгруппы, в зависимости наличия или отсутствия у них патогенных Staph. aureus и Str. pyogenes.

Статистическая обработка данных, полученных в ходе исследования, проводилась с помощью статистического пакета Statistica 6.0. При статистической обработке материала использованы методы вариационного, корреляционного анализов. Изучаемые количественные признаки представлены в работе в виде M  sd, где M - средняя арифметическая, sd – ее стандартное отклонение. Для сравнения двух групп по количественному признаку использовался непараметрический критерий Манн-Уйтни. Различия показателей считались достоверными при уровне значимости р<0,05. Корреляционный анализ проводился с помощью непараметрического коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Связь между показателями оценивали как сильную Rs>‌‌│0,7│, средней силы при Rs от │0,3│ до │0,7│, слабую <│0,3│.


^ Результаты обследования и обсуждение


Наличие специфических Ig G к ВПГ 1 типа выявлено у 100% больных ИБС с ХСН и у 96,7±10,6% практически здоровых. Антитела к ЦМВ обнаружены у 93,5±2,8% больных первой группы и 95,1±2,8% второй, тогда как в группе сравнения частота выявления специфических Ig G составила 80,0±7,3%.

Выявлена зависимость между степенью тяжести ХСН и величиной степени выраженности иммунного ответа к ВПГ 1 типа (таблица 1). Коэффициент позитивности у больных с III-IV ФК был достоверно выше, по сравнению с таковым у пациентов с более легким течением ХСН и составил 21,86±4,38 в первой группе больных и 24,09±3,49 во второй (р<0,0008). Еще более значимые различия обнаружили между пациентами с ХСН первой (р<0,01) и второй (р<0,00001) групп и практически здоровыми лицами, коэффициент позитивности среди здоровых составил 19,44±6,67.

Аналогичные результаты были получены при исследовании степени выраженности иммунного ответа к ЦМВ (таблица 1). В то же время различия между исследуемыми группами были не столь выраженными и не имели статистически значимых различий. У больных, инфицированных ЦМВ выявлена тенденция к увеличению величины степени выраженности иммунного ответа с утяжелением ХСН. В первой группе коэффициент позитивности составил 13,6±7,36 против 7,07±4,99 в группе контроля (р<0,0001), во второй 14,44±5,61 (р<0,00001).


Таблица 1. Степень выраженности иммунного ответа на ВПГ и ЦМВ у пациентов исследуемых групп



Показатели

1-я группа

(n=77)

2-я группа

(n=60)

3 группа

(n=30)


Р1-2


Р1-3


Р2-3

ВПГ

21,86±4,38

24,09±3,49

19,44±6,67

0,0008*

0,01*

0,00001*

ЦМВ

13,6±7,36

14,44±5,61

7,07±4,99

0,47

0,0001*

0,00001*


В группе пациентов с ХСН III-IV ФК количество ИЛ-1 и ИЛ-6 было значимо больше, чем у больных с более легким течением ХСН (таблица 2). Уровень ИЛ-1 в среднем составил 50,74±35,98 пг/мл в первой группе, и 119,97±144,83 пг/мл во второй (р<0,03). Среди здоровых лиц, составивших группу сравнения, показатели активности воспаления были значительно ниже, чем у больных, ИЛ-1 выявлялся в количестве 12,35±6,17 пг/мл, что достоверно ниже, чем в первой (р<0,02), и во второй (р<0,001) группах. Количество ИЛ-6 у больных первой и второй групп составило 5,76±11,49 пг/мл, и 24,23±34,66 пг/мл соответственно (р<0,004).


Таблица 2. Содержание интерлейкинов у больных ИБС с ХСН

Показатели

1 группа

(n=77)

2 группа

(n=60)

3 группа

(n=30)

Р1-2

Р1-3

Р2-3

ИЛ-1 пг/мл

50,74±35,98

119,97±144,84

12,35±6,17

0,03*

0,02*

0,001*

ИЛ-6 пг/мл

5,76±11,49

24,23±34,66

_

0,007*

_

_


Цитокиновая система значительно активируется при ХСН (Насонов Е.Л. 1999 г.). Цитокины оказывают отрицательное инотропное влияние, что приводит к cнижению сердечного выброса, повышению внутрисердечного давления, появлению клинических признаков сердечной недостаточности и снижению толерантности к физической нагрузке. Чрезвычайно важны для прогрессирования сердечной недостаточности долговременные эффекты цитокинов: разрушение внеклеточного коллагенового матрикса миокарда, гипертрофия, дилатация и ремоделирование миокарда (Насонов Е.Л., 1999 г.). В наших исследованиях количество пациентов с III-IV ФК ХСН (61,4% и 36,4%), у которых был выявлен повышенный уровень ИЛ-1 и ИЛ-6, было значительно выше, в сравнении с больными ХСН I-II ФК (32,2% и 18,6%) В группе здоровых повышение уровня ИЛ-1 и ИЛ-6 зарегистрировано в 23,3% и 3,3% случаев соответственно.

Выявлена слабая положительная взаимосвязь между степенью выраженности иммунного ответа на ВПГ 1 типа и размерами правого предсердия (r=0,22, р<0,04), что может свидетельствовать о негативной роли ВПГ 1 типа в прогрессировании ХСН. Обнаружена также положительная связь средней силы степени выраженности иммунного ответа на ВПГ 1 типа с количеством АСТ в плазме крови (r=0,39, р<0,02). АСТ – маркер некроза кардиомиоцитов. Имеются данные о том, что уровень АСТ может увеличиваться при миокардитах (Лутай М.И., 2006 г.). Очевидно, что степень выраженности иммунного ответа на ВПГ 1 типа ассоциируется с воспалительным поражением миокарда. Коэффициент позитивности к ЦМВ имел большое количество взаимосвязей с показателями эхокардиографии, выявлены слабые положительные корреляции с размерами правого предсердия (r=0,24, р<0,03) и правого желудочка (r=0,26, р<0,02). Кроме этого, выявлена слабая положительная взаимосвязь степени выраженности иммунного ответа на ЦМВ и толщины межжелудочковой перегородки (r=0,24, р<0,03), что может свидетельствовать о влиянии инфицирования ЦМВ на процессы ремоделирования левого желудочка. Выявлено уменьшение толщины стенки левого желудочка при повышении концентрации ИЛ-1 (r=-0,37, р<0,04), что может свидетельствовать о влиянии воспалительных цитокинов на процессы ремоделирования левого желудочка дилатационного типа у больных ХСН. Выявлена положительная связь средней силы между степенью выраженности иммунного ответа и уровнем фибриногена в крови (r=0,56, р<0,03). Повышение активности воспаления, выраженное в повышении содержания ИЛ-1 ассоциируется с увеличением содержания фибриногена, одного из биохимических маркеров воспаления. Обнаружена сильноположительная связь ИЛ-1 и РФМК (r=0,84, р<0,0001), таким образом увеличение активности воспаления тесно взаимосвязано с повышением внутрисосудистого свертывания. Выявлена положительная связь средней силы между повышением концентрации ИЛ-6 в крови и удлинением ПТВ (r=0,40, р<0,03), что может свидетельствовать о взаимосвязи процессов воспаления и ДВС. Таким образом, по результатам корреляционного анализа можно сделать вывод о влиянии хронического носительства вирусной инфекции и активности воспаления на процессы ремоделирования миокарда левых и правых отделов сердца. Повышение активности воспаления продемонстрировало тесную взаимосвязь с изменениями показателей гемостаза, характерными для повышения внутрисосудистого свертывания крови и маркирующими наличие хронического ДВС-синдрома (таблица 3).


Таблица 3. Корреляции уровня провоспалительных цитокинов, степени иммунного ответа к ВПГ и ЦМВ с лабораторно-инструментальными показателями

Показатели

R

P

ИЛ-1 (пг/мл) – ЗСЛЖ (мм)

- 0,37

0,04

ИЛ-1 (пг/мл) – фибриноген (г/л)

0,56

0,03

ИЛ-1 (пг/мл) – РФМК

0,84

0,0001

ИЛ-6 (пг/мл) – билирубин (ммоль/л)

0,50

0,03

ИЛ-6 (пг/мл) – ПТВ (сек)

0,40

0,03

ВПГ – правый желудочек (мм)

0,22

0,04

ВПГ – АСТ (ммоль/л)

- 0,39

0,02

ЦМВ – МЖП (мм)

0,24

0,03

ЦМВ – правое предсердие (мм)

0,24

0,03

ЦМВ – правый желудочек (мм)

0,26

0,02

ЦМВ – тканевой активатор плазминогена (нг/мл)

- 0,41

0,002


Обнаружены выраженные различия в количестве эритроцитов и гемоглобина. Количество эритроцитов значимо выше у больных с ХСН I-II ФК, чем у пациентов с ХСН III-IV ФК (4,57±0,43 и 4,46±0,51 соответственно, р<0,04). Уровень гемоглобина у пациентов второй группы достоверно ниже в сравнении с первой группой (133,05±17,84 и 137,13±14,49 соответственно, р<0,04). Выявленные различия в показателях “красной” крови могут объясняться тяжестью состояния пациентов с ХСН высоких функциональных классов (III-IV), большей частотой развития анемий. Так, анемия легкой степени тяжести зарегистрирована у 8 пациентов второй группы (13,3%) и у 5 больных первой (6,5%). Актуальные различия между исследуемыми группами обнаружены в показателях “белой” крови, таких как: количество лейкоцитов (5,72±1,52 и 6,48±1,88 соответственно, р<0,01), палочкоядерных (1,91±0,91 и 2,38±0,85 соответственно, р<0,002) и сегментоядерных (63,89±10,62 и 69,91±9,53, р<0,0002) нейтрофилов, лимфоцитов (25,81±9,55 и 19,95±7,96, р<0,0002). СОЭ у обследованных больных имела тенденцию к увеличению у пациентов второй группы, хотя различия и не были достоверными. Подобные результаты могут объясняться большей активностью воспаления у пациентов с III-IV ФК, что также подтверждается исследованиями уровня провоспалительных интерлейкинов.

Сравнительный анализ показателей гемостаза у больных ИБС с ХСН и здоровых показал, что у больных первой группы наблюдалось достоверное удлинение АПТВ (р<0,04), ПТВ (р<0,0004). У больных ИБС с ХСН III-IV ФК в сравнении с практически здоровыми также отмечено удлинение АПТВ (р<0,003), ПТВ (р<0,002), ТВ (р<0,03), а также увеличение уровня РФМК (р<0,01). Анализ показателей гемостаза выявил значимые различия в величине ПТВ и РФМК у больных обеих групп. Удлинение ПТВ в группе пациентов с тяжелой ХСН (16,72±4,18 и 14,99±1,04, р<0,0003) свидетельствует о тенденции к гипокоагуляции у этой категории больных. Другим показателем гемостаза, актуально различающимся у исследуемых групп пациентов является РФМК (4,44±1,51 и 3,89±0,96, р<0,01), что указывает на значимое повышение внутрисосудистого свертывания крови у больных второй группы (таблица 4). Подобные изменения показателей гемостаза, вероятно, отражают наличие хронического ДВС-синдрома в переходной фазе у больных ИБС с ХСН, особенно ярко выраженные при III-IV ФК. Кроме того, гипокоагуляция, выявленная у больных второй группы, может отражать снижение факторов свертывания крови в печени на фоне полиорганной недостаточности и кардиального фиброза печени при тяжелой ХСН.


Таблица 4. Показатели коагулограммы у больных ИБС в зависимости от тяжести ХСН


Показатель

1-я группа

(n=77)

2-я группа

(n=60)

Р

АПТВ (сек)

35,99±3,79

37,03±4,39

0,14

ПТВ (сек)

14,99±1,04

16,72±4,18

0,0003*

ТВ (сек)

11,79±1,04

12,01±1,17

0,41

Фибриноген (г/л)

3,08±0,62

3,09±0,81

0,81

САТ (%)

13,87±6,69

13,31±7,67

0,51

РФМК (г/л х 10-2)

3,89±0,96

4,44±1,51

0,01*



Найдены значимые различия в показателях эхокардиографии у пациентов первой и второй групп: в диаметре левого (3,71±0,58 и 4,15±0,71 соответственно, р<0,001) и правого предсердий (3,11±0,83 и 3,33±0,51, р<0,001), правого желудочка (2,17±0,38 и 2,42±0,49 соответственно, р<0,005), конечном систолическом размере (КСР) левого желудочка (3,16±0,62 и 3,69±0,93, р<0,003), конечном систолическом объеме (КСО) левого желудочка (42,81±24,85 и 62,84±40,35, р<0,008), конечном диастолическом размере (КДО) (4,58±0,64 и 5,04±0,81, р<0,002), конечном диастолическом объеме (КДР) (99,31±35,84 и 123,75±48,66 соответственно, р<0,004). Таким образом у больных ИБС с ХСН III-IV ФК обнаружено значимое увеличение указанных размеров. Кроме этого обнаружено закономерное снижение величины фракции выброса (ФВ) левого желудочка у больных второй группы до 51,02±11,31% характерное для прогрессирования ХСН (р<0,0003). Подобные результаты можно было ожидать, учитывая большую степень поражения миокарда при более тяжелой ХСН.

Выявлено большое количество корреляций ФК ХСН с показателями эхокардиографии (таблица 5).


Таблица 5. Корреляции ФК ХСН с лабораторно-инструментальными показателями


Показатели

R

P

ФК ХСН – с/я лейкоциты (%)

0,27

0,008

ФК ХСН – лимфоциты (%)

- 0,27

0,006

ФК ХСН – креатинин (ммоль/л)

0,27

0,04

ФК ХСН – холестерин

- 0,37

0,005

ФК ХСН – ПТВ

0,33

0,009

ФК ХСН – ЧСС

0,37

0,0006

ФК ХСН – левое предсердие

0,35

0,0009

ФК ХСН – КСР

0,40

0,0001

ФК ХСН – КСО

0,36

0,0008

ФК ХСН – КДР

0,33

0,002

ФК ХСН – КДО

0,32

0,003

ФК ХСН – фракция выброса (%)

- 0,49

0,000002

ФК ХСН – правый желудочек

0,37

0,0004



С увеличением ФК ХСН увеличиваются размеры полостей левого желудочка и левого предсердия, ухудшается систолическая функция левого желудочка, что выражалось в снижении ФВ левого желудочка. Эти изменения описываются у большинства больных с тяжелой ХСН, поэтому наличие данных связей выглядит вполне закономерным. Уровень холестерина в крови больных имел отрицательную связь с повышением ФК ХСН (r=-0,27, р<0,005). Вероятно, снижение уровня холестерина можно объяснить появлением дистрофических изменений в органах и тканях, уменьшением синтеза холестерина в печени. Повышение концентрации креатинина ассоциировалось с увеличением ФК ХСН (r=0,27, р<0,04) и, возможно, связано с проявлениями полиорганной недостаточности и формированием ХПН, все чаще проявляющимися при повышении функционального класса ХСН. Выявлена положительная корреляционная связь между ФК ХСН и ПТВ (r=0,33, р<0,009). Обнаружена положительная корреляция количества сегментоядерных нейтрофилов с функциональным классом ХСН, что подтверждает взаимосвязь воспаления и прогрессирования ХСН.

Из 137 обследованных пациентов серопозитивная реакция к Chlamydia pneumoniae выявлена у 19 лиц, что составило 14,6% от общего числа обследованных. Среди практически здоровых лиц, составивших группу сравнения антитела к Chlamydia pneumoniae выявлялись у 13,3% лиц. Серопозитивная реакция к Chlamydia pneumoniae определена у 15,1% больных с ХСН III-IV ФК и у 14,3% пациентов с ХСН I-II ФК следовательно, значимые связи между носительством Chlamydia pneumoniae и тяжестью ХСН отсутствовали. Нами проведена оценка влияния инфицированности Chlamydia pneumoniae на течение коронарной болезни сердца. У серопозитивных больных преобладала стенокардия напряжения III-IV ФК – 87%, в то время, как II ФК выявлялся лишь в 13 %. В процентном соотношении частота выявления стенокардии III-IV ФК у серонегативных пациентов значительно меньше – 57%, в то время, как доля стенокардии напряжения II ФК значительно больше – 43% (рисунок 1).


Рисунок 1. Функциональный класс стенокардии напряжения у серопозитивных и серонегативных к Chlamydia pneumoniae пациентов


Серопозитивные

Серонегативные

Стенокардия напряжения II ФК

Стенокардия напряжения III ФК

Стенокардия напряжения IV ФК



Таким образом инфицирование Chlamydia pneumoniae определяет более тяжелый характер стенокардии напряжения, что совпадает с результатами исследований других авторов. Chlamydia pneumoniae способствует возникновению и прогрессированию ИБС за счет нескольких механизмов: нарушение липидного обмена, инициации и поддержания хронического воспаления в сосудистой стенке, а также стимуляции выработки провоспалительных интерлейкинов, запуска реакции ПОЛ с образованием окисленных ЛПНП, запуска иммунного воспаления и др. (Ершов В.И, 2001 г.). Проведены исследования, выявившие связь носительства Chlamydia pneumoniae с другими факторами риска развития атеросклероза и ИБС (Ершов В.И, 2001 г.). По результатам наших наблюдений, обнаружена тенденция к более высокому содержанию ИЛ-6 у серопозитивных пациентов, что может свидетельствовать о повышении активности воспаления у больных ИБС.

Анализ зависимости лабораторно-инструментальных показателей от инфицированности Chlamydia pneumoniae выявил ряд интересных наблюдений. У таких больных выявляется тенденция к гипокоагуляции с удлинением АПТВ, ПТВ, ТВ. Эти данные нашли подтверждение и при сравнении инфицированных хламидиями больных ИБС с ХСН и практически здоровых лиц. Сравнение показателей коагулограммы между инфицированными Chlamydia pneumoniae и практическими здоровыми выявило явную наклонность серопозитивных пациентов к гипокоагуляции и активации внутрисосудистого свертывания крови. Так выявлено достоверное удлинение АПТВ (37,35±4,13 и 34,43±1,96 соответственно, р<0,002), ПТВ (16,73±5,73 и 14,25±0,58, р<0,02) и ТВ (12,12±1,43 и 11,48±1,14, р<0,049), а также увеличение уровня РФМК (4,1±0,72 и 3,72±0,47, р<0,03) в крови инфицированных Chlamydia pneumoniae больных ИБС с ХСН, что, вероятно, обусловлено наклонностью к хроническому ДВС-синдрому в переходной фазе. При анализе данных эхокардиографии у серопозитивных пациентов наблюдалось изменение показателей в сторону увеличения размеров левого желудочка по сравнению с серонегативными лицами. ФВ левого желудочка в группе серопозитивных больных имела тенденцию к снижению. Средняя величина ФВ левого желудочка у серопозитивных лиц составила 53,5%, что ниже установленной нормы. Такие изменения в эхокардиографических показателях объясняются более тяжелым течением ИБС и ХСН и в частности стабильной стенокардии у серопозитивных к Chlamydia pneumoniae пациентов. С учетом полученных результатов, можно предположить, что Chlamydia pneumoniae реализует свой негативный потенциал в патогенезе ИБС, оказывая преимущественное атерогенное и воспалительное воздействие на сосудистую стенку.

У 61 пациента были взяты мазки из носа и зева и проведено бактериологическое обследование. У больных исследуемых групп в ходе исследования выявлен широкий спектр микроорганизмов – главным образом различные виды стафилококков и стрептококков, в частности Staph. aureus, Staph. cohnii, Staph. warneri, Staph. haemolyticus, Staph. epidermidis, Str. pyogenes. Наиболее частым микроорганизмом, выделенным у обследованных больных является Staph. cohnii, он выделен у 26 пациентов (44%). Второй по частоте обнаружения микроорганизм - Staph. aureus, выделенный у 16 пациентов (26%). У 15 пациентов в носоглотке обнаружен Staph. warneri (25%). 7 обследованных пациентов являлись носителями Staph. haemolyticus (12%). У 5 больных выделен Staph. epidermidis (8%). Еще у 7 обследованных выявлена контаминация Str. pyogenes (12%).

Среди всех выделенных микроорганизмов особое внимание мы уделили патогенным коккам: Staph. aureus и Str. pyogenes. В нашем исследовании, контаминация носоглотки золотистым стафилококком установлена у 16 пациентов (26%). У этих больных чаще, по сравнению с пациентами без носительства стафилококка, выявлена стенокардия напряжения III ФК – 75% и 44% соответственно. Стенокардия напряжения II ФК у носителей Staph. aureus определена у 25% пациентов против 56% больных без выделенного золотистого стафилококка (рисунок 3).


Рисунок 3. Функциональный класс стенокардии напряжения у носителей Staph. aureus





Таким образом, установлено влияние носительства Staph. aureus в носоглотке на тяжесть стенокардии напряжения. Об утяжелении течения ИБС среди носителей Staph. aureus свидетельствуют и данные о большей частоте инфарктов миокарда в анамнезе (38%) по сравнению с пациентами без носительства стафилококка (20%). Возможно, механизм патологического действия Staph. aureus заключается в системном действии некоторых факторов патогенности и токсинов (в частности таких, как коагулаза, гемолизин, лейкоцидин и т.д), выделяемых микроорганизмом.

При анализе показателей гемостаза у исследованных пациентов были выявлены достоверные различия в тромбиновом времени. Так у пациентов с носительством Staph. aureus ТВ в среднем составило 12,24±0,83с, а у пациентов без носительства 11,72±0,79с, р<0,02. Сравнение показателей коагулограммы у больных ИБС с ХСН носителей золотистого стафилококка в носоглотке и группой практически здоровых лиц выявило наклонность к гипокоагуляции и внутрисосудистому свертыванию у носителей Staph. aureus. Так ПТВ (15,82±1,73 и 14,25±0,58, р<0,00006) и ТВ (12,24±0,83 и 11,48±1,14, р<0,04) значимо длиннее у больных ИБС с ХСН, а уровень РФМК актуально выше (4,11±0,65 и 3,72±0,47 соответственно, р<0,03). В тоже время содержание тканевого активатора плазминогена имело тенденцию к снижению у носителей Staph. aureus по сравнению с лицами без носительства. Эти изменения в системе гемостаза свидетельствуют о наличии хронического ДВС-синдрома в переходной фазе у бактерионосителей Staph. aureus. Эхокардиографические показатели не имели значимых различий в зависимости от инфицированности носоглотки стафилококком. При анализе степени выраженности иммунного ответа к вирусным инфекциям выявлено достоверное снижение коэффициента позитивности к ЦМВ у носителей золотистого стафилококка (р<0,02).

Еще одним патогенным микроорганизмом, выделенным у обследованных пациентов был Str. рyogenes, относящийся к β-гемолитическим стрептококкам группы А. В нашей работе этот микроорганизм был выделен лишь у 7 из 61 обследованных пациентов (12%). У носителей Str. pyogenes величина ФВ левого желудочка оказалась значимо ниже 50,6±7,64% по сравнению с пациентами без носительства стрептококка 58,66±5,69% (р<0,02) (рисунок 5).


Рисунок 5. Различия в величине фракции выброса левого желудочка в зависимости от носительства Str. рyogenes



Таким образом выявлено снижение сократительной функции миокарда левого желудочка у пациентов – носителей Str. pyogenes. Кроме того, обнаружено достоверное увеличение КСР, КСО и КДО левого желудочка у контаминированных пиогенным стрептококком больных. КСР у носителей стрептококка составил 3,72±1,12, что достоверно больше чем у пациентов без Str. рyogenes - 3,09±0,43 (р<0,02). КСО и КДО были также достоверно больше у носителей Str. рyogenes и составили 67,00±45,05 и 129,00±71,55 соответственно (р<0,0009 и р<0,02). Эти эхокардиографические феномены могут быть проявлением кардиотоксического влияния стрептолизина О, и ускоренно синтезируемого при стрептококковой инфекции провоспалительного интерлейкина (ИЛ-1) на процесс ремоделирования левого желудочка у больных ИБС с ХСН.

Среди биохимических показателей интерес представляет повышение уровня холестерина в крови пациентов - носителей Str. рyogenes. Уровень билирубина у носителей пиогенного стрептококка был значительно выше, а уровень печеночных ферментов (АСТ, АЛТ) значительно ниже. Возможно, такие биохимические показатели связаны с токсическим действием на печень кардиогепатического токсина микробов. Уровень тканевого активатора плазминогена у больных, контаминированных Str. рyogenes имел тенденцию к повышению, по сравнению с пациентами без носительства этого микроорганизма.

В последние годы все больше увеличивается количество больных ИБС вирусоносителей, а также инфицированных хламидиями и носителей бактериальной микрофлоры в носоглотке. Вирусные и микробные агенты, особенно ВПГ 1 типа и ЦМВ, вносят отрицательный вклад в возникновение и прогрессирование ХСН. По нашим данным вирусы реализуют влияния на ХСН путем активации и поддержания воспалительных механизмов в миокарде. В свою очередь, хламидийная и бактериальная инфекции, по- видимому, оказывают преимущественно провоспалительное и атерогенное действие на сосудистую стенку, приводя к более тяжелому течению коронарной болезни сердца с опосредованным усугублением процессов гибернации и постинфарктного ремоделирования миокарда. В то же время, наличие бактериальной инфекции может быть сопряжено с повышением активности воспаления, оказывающим влияние на процессы ремоделирования миокарда.


ВЫВОДЫ:

  1. По данным иммуноферментного анализа инфицирование цитомегаловирусом и вирусом простого герпеса 1 типа наблюдается чаще у больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью, в сравнении с практически здоровыми. 100% больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью являются носителями вируса простого герпеса 1 типа и 94,3% цитомегаловируса, среди практически здоровых 96,7% и 80% соответственно.

  2. Высокий уровень гуморального иммунного ответа на вирус простого герпеса 1 типа и цитомегаловирус, а также повышение активности воспаления, маркирующегося увеличением количества интерлейкинов ИЛ-1 и ИЛ-6, ассоциируются с тяжестью хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца.

  3. Персистенция вирусов простого герпеса 1 типа и цитомегаловируса и повышение активности воспаления оказывают влияние на процессы ремоделирования миокарда гипертрофического и дилатационного типа. Повышение уровня провоспалительных интерлейкинов сопряжено с изменениями показателей гемостаза, свидетельствующими о наличии хронического диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

  4. У 14,7% больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью из обследованных, выявлены специфические IgG к Chlamydia pneumoniae. Антитела чаще обнаруживались у пациентов с III-IV функциональным классом стенокардии напряжения и перенесенным инфарктом миокарда. У серопозитивных больных обнаружены гемостазиологические признаки хронического ДВС-синдрома, а также тенденция к увеличению размеров левого желудочка и снижению фракции выброса левого желудочка.

  5. В результате бактериологического обследования 61 больного ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью у 26% в носоглотке обнаружен Staph. aureus. Золотистый стафилококк чаще выявлялся у пациентов с III-IV функциональным классом стенокардии напряжения и перенесших инфаркт миокарда. Контаминация носоглотки золотистым стафилококком сопровождается признаками хронического ДВС-синдрома в коагулограмме.

  6. У 12% больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью из носоглотки выявлен Str. pyogenes. У этих больных выявляется тенденция к увеличению размеров левого желудочка и снижению сократительной функции миокарда левого желудочка.


^ ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ


  1. В комплексном клинико-лабораторном обследовании больных ИБС с ХСН необходимо предусматривать выявление специфических IgG к вирусным инфекциям (ВПГ 1 типа и ЦМВ).

  2. Обследование всех больных ИБС с ХСН на инфицированность Chlamydia pneumoniae. Включение в схему лечения больных ИБС с ХСН, инфицированных хламидиями, антибактериальных препаратов.

  3. Включение в план обследования больных ИБС с ХСН бактериологического обследования носоглотки, для выявления носительства патогенных стафилококков и стрептококков и проведения санации при их выявлении.

  4. При выявлении хламидийной инфекции или носительства патогенных бактерий, обязательное исследование системы гемостаза, для выявления признаков хронического ДВС-синдрома, с возможной его коррекцией.



^ СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Особенности течения хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца на фоне вирусной и бактериальной инфекций / И.Н. Рямзина, Э.С. Горовиц // Материалы юбилейной научной сессии ПГМА. – Пермь, 2006. – с. 3-4.

  2. Результаты серологического обследования на цитомегаловирусную, герпес-вирусную и хламидийную инфекции больныхишемческой болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью / И.Н. Рямзина, А.В. Туев, Э.С. Горовиц // Материалы межрегиональной научно-практической конференции “Новые технологии в курортологии”. – Пермь, 2006. – с. 61-65.

  3. Влияние вирусо-бактериального носительства на течение ишемческой болезни сердца и хронической сердечной недостаточности / И.Н. Рямзина, Э.С. Горовиц // Пермский медицинский журнал – Пермь, 2007. – №3. - с 48-51.

  4. Выявление стафилококкового и стрептококкового бактерионосительства у больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью / И.Н. Рямзина, Э.С. Горовиц // Современный мир, природа и гуманизм. – Томск, 2007. – с 112.

  5. Особенности течения ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности при вирусо-бактериальном носительстве/ И.Н. Рямзина, Э.С. Горовиц// Материалы Российского национального конгресса кардиологов “Перспективы Российской кардиологии”. – 9-11 октября 2007 г. – стр 13.

  6. Микробный пейзаж носоглотки у больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью/ И.Н. Рямзина, Э.С. Горовиц// Вестник Российской военно-медицинской академии. - №1 (17), 2007, ч №1.- с. 407.



На правах рукописи


АВДЕЕВ АЛЕКСЕЙ ВИКТОРОВИЧ


ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА НА ФОНЕ ВИРУСНОЙ И БАКТЕРИАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИЙ


14.00.06 – кардиология


АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук




Скачать 299.68 Kb.
оставить комментарий
Дата17.10.2011
Размер299.68 Kb.
ТипАвтореферат, Образовательные материалы
Добавить документ в свой блог или на сайт

Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Разместите кнопку на своём сайте или блоге:
rudocs.exdat.com

Загрузка...
База данных защищена авторским правом ©exdat 2000-2017
При копировании материала укажите ссылку
обратиться к администрации
Анализ
Справочники
Сценарии
Рефераты
Курсовые работы
Авторефераты
Программы
Методички
Документы
Понятия

опубликовать
Загрузка...
Документы

Рейтинг@Mail.ru
наверх