Синтез новых гетероциклических соединений на основе 1,2-бензохинонов и Циклических дионов 02. 00. 03 органическая химия icon

Синтез новых гетероциклических соединений на основе 1,2-бензохинонов и Циклических дионов 02. 00. 03 органическая химия


Смотрите также:
Синтез полиядерных соединений на основе реакции Шмидта и электрофильного аминирования азидом...
Рабочая программа дисциплины (модуля) «Уравнения математической физики»...
Синтез и химические превращения n-замещенных 3-имино-3н-фуран-2-онов 02. 00...
Рабочая программа дисциплины органическая химия б. 3...
Рабочая программа д в «Химия природных соединений» для специальности 240208 «Аналитический...
Рабочая программа дисциплины (модуля) «Линейная алгебра и аналитическая геометрия»...
Тематическое планирование курса «Химия», 10 класс...
Рабочая программа по дисциплине «органическая химия» для специальности 020101-Химия (цикл опд. Ф...
Синтез и своиства новых флуорен- и карбазолсодержащих 1...
Рабочая программа по дисциплине ен. Ф. 04 «Органическая химия»...
Рабочая программа по дисциплине ен. Ф. 04 «Органическая химия»...
Рабочая программа по дисциплине «органическая химия» для направления 020100-Химия (цикл опд. Ф...



Загрузка...
скачать
На правах рукописи


Зыонг Нгиа Банг


синтез новых гетероциклических соединений на основе 1,2-бензохинонов и Циклических дионов


02.00.03 – органическая химия


автореферат


Диссертация на соискание ученой степени

кандидата химических наук


Ростов-на-Дону - 2009


Работа выполнена в Научно-исследовательском институте физической и органической химии Южного федерального университета


Научный руководитель: доктор химических наук,

старший научный сотрудник,

Комиссаров Виталий Николаевич


^ Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор,

Михайлов Игорь Евгеньевич

(ЮНЦ РАН)


кандидат химических наук,

доцент,

Абаев Владимир Таймуразович

(Северо-Осетинский государственный

университет им К.Л. Хетагурова)


^ Ведущая организация: Южно-Российский Государственный технический университет ЮРГТУ (НПИ).

Защита диссертации состоится «22» мая 2009 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 212.208.14 при Южном Федеральном университете по адресу: 344090 г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2, НИИ ФОХ ЮФУ, конференц-зал.


С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Южного федерального университета по адресу: 344006 г. Ростов-на-Дону,
ул. Пушкинская, 148.


Автореферат разослан « 20 » апреля 2009 года

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор химических наук, профессор Морковник А.С.

^ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ


Актуальность проблемы. Реакции карбонильных соединений с метиленактивными субстратами и с аминами являются одними из наиболее не изученных способов образования углерод-углеродных связей. Высокая реакционная способность в сочетании с относительной термической стабильностью, характерной для пространственно-затрудненных хинонов, делает их особенно привлекательными для получения новых типов соединений оксазепинового, трополонового и др. рядов, которые могут обладать практически полезными свойствами, в том числе и характеризируются высокой биологической активностью. В частности, 10-[3-(диметиламино)пропил]-2-нитродибенз[b,f][1,4]оксазепин-11(10H)-он (синтамил) известен как эффективный антидепрессант. Препарат - дилтиазем (D-цис-3-ацетокси-2,3-дигидро-5-[2-(диметиламино)этил]-2-(2-метоксифенил)-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она гидрохлорид) - антагонист ионов кальция бензотиазепинового ряда, обладает антиангинальным, антиаритмическим и гипотензивным свойствами. В связи с изложенным, получение новых пространственно-затрудненных о-хинонов и исследование превращений 1,2-бензохинонов с 2-метилазотистыми гетероциклами является актуальной задачей.

^ Цель работы: Целью данной работы являлось изучение кислотно-катализируемой реакции 1,2-бензохинонов и циклических дионов с метиленактивными гетероциклическими соединениями и ароматическими аминами. В качестве основных задач исследования были следующие: 1) получение 2-(хиноксалин-2-ил)замещенных и 2-(хинолин-2-ил)замещенных 1,3-трополона; 2) получение бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5-de]хинолина и 2-(бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5-de]хинолин-2-ил) замещенных 1,3-трополона; 3) изучение зависимости направления реакции конденсации от природы заместителей в 1,2-бензохиноне на примере взаимодействия димера 4,6-ди(трет-бутил)-3-гидрокси-1,2-бензохинона с производными 2-метилхинолина; 4) разработка нового метода синтеза гетарилзамещенных хиноксалина по реакции производных N-оксида 2-азабицикло[3.3.0]окт-2,7-диен-4,6-диона с о-фенилендиаминами; 5) изучение методами рентгеноструктурного анализа и квантовой химии строения основных продуктов реакции, оценка относительной устойчивости возможных OH и NH таутомерных форм.

^ Научная новизна.

1. Разработан препаративный метод получения производных 1,3-трополонов и получен широкий спектр неизвестных ранее 2-(хиноксалин-2-ил)-1,3-трополонов, а также 2-(хинолин-2-ил)-замещенных 5,6,7-трихлоро-1,3-трополонов и 4,5,6,7-тетрахлоро-1,3-трополонов. Охарактеризованы структурные особенности и прочность резонансно-стабилизированной (resonance assisted) внутримолекулярной O…H…N связи, реализующейся в полученных 1,3-трополонах.

2. Впервые получены серии неизвестных ранее производных 7^ Н-бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5-de]хинолина (7H-12-окса-3,7-диазаплиаден), бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5-de]хинолиновых производных 1,3-трополонов.

3. Разработан новый метод синтеза гетарилзамещенных хиноксалина, основанный на реакции производных N-оксида 2-азабицикло[3.3.0]окт-2,7-диен-4,6-диона с о-фенилендиаминами.

4. Показано, что реакция димера 4,6-ди(трет-бутил)-3-гидрокси-1,2-бензохинона с 2-метилзамещенными хинолина приводит к образованию неизвестных ранее гетероциклических производных пиран-2-онов. Строение новых гетероциклических систем установлено методом рентгеноструктурного анализа.

^ Практическая ценность работы заключается в получении новых гетероциклических систем с потенциальной биологической активностью. Найденные новые реакции имеют препаративную значимость, что позволяет синтезировать неизвестные ранее гетероциклические соединения, являющиеся интересными объектами для физико-химических и биологических исследований.

^ Апробация работы. Основные результаты диссертации были представлены на XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007 г), на Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов – 2008» (Москва, 2008 г), на IV Международной конференции по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов (Ростов-на-Дону, 2007-2008 г), на Международной конференции «Органическая химия для медицины» (Москва, 2008 г).

Публикации. По теме диссертации публиковано 12 работ, из них 5 статей и 7 тезисов докладов на международных конференциях.

^ Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, пяти глав, выводов, приложение и списка литературы, работа изложена на 112 страницах, содержит 14 рисунков, 59 схем, 12 таблиц, библиография насчитывает 106 ссылок.


^ ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ


Глава 1. Кислотно-катализируемые реакции замещенных хинальдина и 2-метилхиноксалина с о-хинонами


Природные соединения трополона и его синтетические производные привлекают большое внимание благодаря уникальной структуре и свойствам семичленного трополонового кольца, а также широкого диапазона ярко выраженной биологической активности. Подавляющее большинство исследованных в настоящее время трополонов относятся к -трополонам, тогда как -трополоны (3-гидрокситропоны) изучены намного меньше, главным образом из-за недостатка рациональных методов их синтеза.

    1. Синтез и строение 2-(хиноксалин-2-ил)-1,3-трополонов


Нами было найдено, что производные 2-(хинолин-2-ил)-1,3-трополонов (3-гидрокситропонов) можно получить методом расширения о-бензохинового цикла в кислотно-катализируемой реакции 2-метилзамещенных хинолина с 3,5-ди(трет-бутил)-1,2-бензохиноном. Синтез новых 2-гетарилпроизводных -трополонов, полученных в результате реакции 2-метилзамещенных хиноксалина (1) и 1,2-бензохинонов (2) осуществлен как показано на схеме 1. Максимальные выходы 2-(хиноксалин-2-ил)-1,3-трополонов (3) (20–44%), были получены при нагревании раствора исходных компонентов в уксусной кислоте и двойном избытке 1,2-бензохинона (2) при 50-70oC в течение 5–30 часов.

Схема 1



Образование 2-(хиноксалин-2-ил)--трополонов (3a-e) происходит в соответствии с механизмом, представленным на схеме 2.

Схема 2



Первой стадией реакции является реакция присоединения, ведущая к образованию промежуточного продукта (4). Интермедиаты (4) претерпевают циклизацию с образованием производных норкарадиена (5), перегруппирующихся в дигидротрополоны (6). Окисление (6) избытком 1,2-бензохинона (2) ведет к образованию производных 2-(хиноксалин-2-ил)--трополонов (3) как конечных продуктов. Роль избыточного хинона (2) в качестве окислителя нами была изучена ранее путем выделением из реакционной смеси тозильного эфира соответствующего пирокатехина (при использовании в качестве катализатора p-TsOH). Образование изомеров (7) посредством перегруппировки (3)  (7), осуществляющееся по механизму, представленному на схеме 2 согласно расчету B3LYP/6-31G** мало вероятно, так как связано с преодолением высокого энергетического барьера (27.6 ккал∙моль-1, включая 26.6 ккал∙моль-1 на стадии поворота относительно Схинтроп связи).

Полученные трополоны (^ 3) охарактеризованы данными ЯМР 1Н, ИК-спектроскопии и масс-спектрометрии. В спектрах ЯМР 1Н соединений (3) сигнал протона гидроксильной группы, образующего с хиноксалиновым атомом азота в первом положении, по аналогии со строением 2-(хинолин-2-ил)-β-трополонов прочную водородную связь, которая замыкает шестичленный хелатный цикл, наблюдается в слабопольной области 16-18 м.д. в виде узкого синглетного пика.

В растворах полученных трополонов (^ 3) реализуется быстрый O-H…N обмен и в динамическом равновесии находятся формы (3) – (3′) – (3′′) (схема 3), однако по данным рентгеноструктурного анализа соединения (рис.1) в кристаллической фазе находятся в виде NH-таутомерной формы (3′) или (3′′).

Схема 3






Рис. 1. Молекулярная структура 5,7-ди(трет-бутил)-2-(6,7-дифторхиноксалин-2-ил)-1,3-трополона (3c).


Чтобы проверить, является ли эта стабилизация характерной особенностью данной молекулы или она обусловлена межмолекулярными взаимодействиями в кристаллической решетке, были выполнены DFT B3LYP/6-31G** расчеты таутомерных форм 2-(хиноксалин-2-ил)--трополонов (3a) и (3c) в газовой фазе и растворе диметилсульфоксида (рис. 2).*



3a(OH) ΔЕ=0,0



3a(NH) ΔЕ=1,6 (1,3 ДМСО)



3c(OH) ΔЕ=0,0



3c(NH) ΔЕ=2,2 (1,9 ДМСО)

Рис. 2. Молекулярная геометрия и энергетические характеристики таутомеров 5,7-ди(трет-бутил)-2-(хиноксалин-2-ил)-3-гидрокситропона (3a) и 5,7-ди(трет-бутил)-2-(6,7-дифторхиноксалин-2-ил)-3-гидрокситропона (), рассчитанные при помощи метода B3LYP/6-31G**. Длины связей указаны в ангстремах, значения межплоскостных углов показаны цифрами над пунктирными линиями.


Согласно расчетам, для обоих соединений гидроксивинилиминная структура 3(ОН) соответствует самой устойчивой таутомерной форме изолированной молекулы в газовой фазе и сольватированной в растворе диметилсульфоксида. Разность энергий (ОН) и (NH) таутомеров уменьшается с увеличением полярности окружающей среды. Электроноакцепторные заместители в бензольном кольце хиноксалиновой части 2-(хиноксалин-2-ил)--трополона (3c) способствуют дополнительной стабилизации гидроксивинилиминной формы по сравнению с незамещенной формой (3a). Поэтому, реализацию цвиттерионной формы 3’(NH) в кристалле можно рассматривать как результат межмолекулярных взаимодействий в кристаллической решетке трополона 3c(NH).


1.2. Реакции 3,4,5,6-тетрахлоро-1,2-бензохинона с производными 2-метилхинолина


Развивая исследование превращений, осуществляющихся при взаимодействии 1,2-бензохинонов с 2-метилазотистыми гетероциклами, мы нашли, что реакция 2-метилзамещенных хинолина (8) с 3,4,5,6-тетрахлоро-1,2-бензохиноном (9) (о-хлоранилом) приводит к образованию производных β-трополонов. Строение конечных продуктов зависит от условий проведения реакции. Нагревание исходных реагентов в диоксане (метод А) приводит к образованию трихлорозамещенных β–трополонов (10), а при проведении реакции в уксусной кислоте образуются тетрахлорозамещенные β–трополоны (11) (метод Б) (схема 4).

Схема 4



R1=R2=R3=H, R4 =CH3 (a); R1=R2=H, R3=R4=CH3 (b); R1=R3=H, R2=R4=CH3 (c); R2=R3=H, R1=R4=CH3 (d); R1=NO2,R2= R3=H, R4=CH3 (e); R1=NO2, R2 =H, R3=R4=СH3 (f); R1=NO2, R2=R4=CH3, R3=H (g).

Образование 2-(хинолин-2-ил)--трополонов (10) и (11) осуществляется так же как и образование производных 2-(хиноксалин-2-ил)--трополонов (3) в согласии с механизмом, представленным на схеме 2. Отличительной чертой является формирование трополоновой системы по методу А, которое сопровождается дегидрохлорированием с образованием 2-(хинолин-2-ил)-5,6,7-трихлоро-1,3-трополонов (10). При проведении реакции по методу Б необходимо использовать двукратный избыток хинона (9). Окисление дигидротрополонов избытком хинона (9) ведет к образованию 2-(хинолин-2-ил)-4,5,6,7-тетрахлоро-1,3-трополонов (11) как конечных продуктов.

Строение соединений (10) и (11) подтверждено при помощи методов ЯМР 1H, ИК-спектроскопии и масс-спектроскопии. Структуры соединений (10g) и (11f) установлены методом рентгеноструктурного анализа и показаны на рис. 3 и 4.

Отличительной чертой спектров ЯМР 1Н соединений (10) и (11) является наличие сигнала протона трополонового цикла соединений (10), проявляющегося в области 7.0-7.1 м.д. Кроме этого, сигнал протона гидроксильной группы, образующего с хинолиновым атомом азота в первом положении прочную водородную связь, замыкающую шестичленный хелатный цикл, наблюдается в слабопольной области 18-19 м.д. в виде уширенного синглетного пика для соединений (10), и 17-18 м.д. и в виде узкого синглетного пика для соединений (11).





Рис. 3. Молекулярная структура 2-(6,8-диметил-5-нитро-4-хлорохинолин-2-ил)-5,6,7-трихлоро-1,3-трополона (10g).

Рис. 4. Молекулярная структура 2-(6,8-диметил-5-нитро-4-хлорохинолин-2-ил)-5,6,7-трихлоро-1,3-трополона (11f).

Структуры таутомерных форм (10g) и (11f) в газовой фазе и полярном растворе (растворитель – диметилсульфоксид), а также их энергетические характеристики рассчитаны с использованием метода DFT B3LYP/6-311++G** (рис. 5).



Рис. 5. Структурные характеристики таутомерных форм соединений (10g) и (11f) в газовой фазе по данным B3LYP/6-311++G** расчетов. Длины связей даны в ангстремах, двугранные углы - в градусах.

В газовой фазе полные энергии (OH) и (NH) изомеров соединений (10g) и (11f) отличаются незначительно. Небольшое преимущество (на 0.2 ккал/моль) имеет (NH) форма. Введение дополнительного акцепторного заместителя в трополоновый фрагмент (соединение 11f) должно приводить к стабилизации более полярного (NH) изомера, что и подтверждается расчетами. В полярном растворителе эта стабилизация еще более усиливается. Структурные особенности, ранее обнаруженные для производных 2-(хинолин-2-ил)-β-трополона, связанные с существованием в этих молекулах резонансно стабилизированной (resonance assisted) внутримолекулярной O…H…N связи, также присущи (OH) и (NH) изомерам (10g) и (11f), где расстояние О - N составляет 2.480 - 2.534 Å, что примерно на 0,5 Å короче суммы Ван Дер Ваальсовых радиусов.


Глава 2. Кислотно-катализируемые реакции 1,2-бензохинона и циклических дионов с ароматическими и гетероциклическими аминами


2.1. 3,5-Ди(трет-бутил)-1,2-бензохинон в синтезе бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5-de]хинолинов, аминофенолов и феноксазинов


Изучение влияния заместителей в хинолиновом цикле на направление реакции расширения о-хинонового цикла показало, что наличие аминогруппы в 5-м положении производных 2-метилхинолина реализует дополнительный реакционный канал. Взаимодействие 3,5-ди(трет-бутил)-1,2-бензохинона (13) с 5-амино-4-хлорозамещенными хинолина (12) приводит не к -трополонам (14), а к новой конденсированной гетероциклической системе – 7Н-бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5-de]хинолину (7H-12-окса-3,7-диазаплиадена) (15a-d) (схема 5).

Схема 5



Образование производных 7Н-бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5-de]хинолинов (^ 15a-d) осуществляется согласно механизму, представленному на схеме 6.

Схема 6



Согласно предложенному механизму на первой стадии реакции образуются о-хинонимины (16), которые обладают ярко-выраженными окислительными свойствами и легко вступают в реакции дегидрирования, подобно о-хинонам. Аддукт (16) восстанавливается побочными продуктами, или соответствующим 3,5-ди(трет-бутил)пирокатехином, давая продукт (17). В результате внутримолекулярной циклизации аминофенола (17) происходит образование бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5-de]хинолинов (15a-d) с выходом 50-60%.

С целью подтверждения образования хинониминов (16) и аминофенолов (17) нами была исследована реакция 1,2-бензохинона (13) с замещенными аминами, содержащими акцепторные группы (NO2, COC6H5, COOCH3) (схема 7). В результате сплавления хинона (13) с замещенными аминами (18) нами были получены производные аминофенолов (19) и в ряде случаев феноксазины (20).

Схема 7



Проведение этой реакции в присутствие 3,5-ди(трет-бутил)пирокатехина повышает выход аминофенолов (^ 19) и блокирует образование феноксазинов (20). Можно полагать, что феноксазины (20) образуются в результате термически инициируемой реакции циклизации промежуточных o-хинониминов (21). Для подтверждения этого предположения, образующиеся аминофенолы (19a-e) были окислены диоксидом свинца в бензоле до o-хинониминов (21a-e). После отгонки растворителя и выдерживании реакционной смеси при 135-140 0С в течение 1-1,5 ч получали феноксазины (20a-e) с выходами 30-40 %.

Строение полученных соединений (19а-i) и (20a-e) подтверждено при помощи методов ЯМР 1H, ИК-спектроскопии и масс-спектроскопии.

Молекулярная структура соединения (^ 15а) доказана с использованием метода рентгеноструктурного анализа и показана на рис. 8.


Рис. 8. Молекулярная структура 5,7-ди(трет-бутил)-2,4-диметил-7Н-бензо[2,3]

[1,4]оксазепино[7,6,5-de]хинолина (15а).


2.2. Синтез бензо[f]оксазепинохинолин-2-ил-1,3-трополонов


Наличие метильной группы на втором положении полученных 7^ Н-бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5-de]хинолинов (15a-d) позволило использовать их в реакции расширения о-хинонового цикла. Мы нашли, что в расплаве и в кипящем о-ксилоле реакция практически не идет, а в уксусной кислоте при температуре 65-700С в течение 200 часов реакция между 7Н-бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5-de]хинолинами (15a-d) и 1,2-бензохинонами (13, 23) приводит к образованию хинолинобензоксазепиновых производных β-трополонов (24a-d) (схема 8).

Схема 8



Главная причина, затрудняющая эту реакцию - наличие свободной NH группы в оксазепиновом кольце, которая способна вступать в конкурирующие реакции с 1,2-бензохинонами, что снижает выход целевого продукта до 10-15%.

В связи с этим нами была предпринята попытка защиты свободной NH группы методом ацилирования соединений (15) в уксусном ангидриде. В результате нами была получена серия ацилпроизводных бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5-de]хинолинов (25) по схеме 9.

Схема 9



Полученные ацилированные хинолинобензоксазепины (^ 25) вводили в реакцию с 3,5-ди(трет-бутил)-1,2-бензохиноном (13) в уксусной кислоте при температуре 60-70оС, в результате чего удалось получить N-ацилпроизводные 2-[бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5-de]хинолинил]-1,3-трополона (26a-c) с высокими выходами (40-60%) (схема 9).

Строение полученных соединений (24-26) подтверждено при помощи методов ЯМР 1H, ИК-спектроскопии и масс-спектроскопии. По данным ЯМР 1Н спектров сигнал протона гидроксильной группы соединений (26) также наблюдается в слабопольной области 19.1 - 19.5 м.д. в виде уширенного синглетного пика, что характеризует наличие в молекуле прочной водородной связи гидроксильной группы с хинолиновым атомом азота, замыкающей шестичленный хелатный цикл.


2.3. Синтез гетерилзамещенных хиноксалина на основе производных N-оксида 2-азабицикло[3.3.0]окт-2,7-диен-4,6-диона


Недавно в нашей лаборатории было обнаружено, что взаимодействие 3-нитро-4,6-ди(трет-бутил)-1,2-бензохинона (23) с 4-морфолино(пиперидино)замещенными 2-метилхинолина (27) при кипячении их в о-ксилоле в течение 1 ч приводит к новой гетероциклической системе - хинолинилзамещенным N-оксида 2-азабицикло[3.3.0]окт-2,7-диен-4,6-диона (28) (схема 10).


Схема 10



Гетероциклическая система 2-азабицикло[3.3.0]окт-2,7-диен-4,6-диона (28) имеет несколько электрофильных центров в положениях бициклического каркаса- С3, С4, С6, доступных для взаимодействия с нуклеофилами. В скелетном фрагменте производных N-оксида 2-азабицикло[3.3.0]окт-2,7-диен-4,6-диона (28) две карбонильные группы расположены так, что могут обладать схожими свойствами с 1,3-дикетонами в реакциях конденсации с о-фенилендиаминами, при синтезе 1,5-бензодиазепинов.

Нами установлено, что реакция конденсации N-оксида 2-азабицикло[3.3.0]окт-2,7-диен-4,6-дионов (28) с замещенными о-фенилендиаминами (29) (в толуоле, в присутствии п-ТСК, в течение 5-6 часов) приводит не к производным 1,5-бензодиазепина (30), а к неизвестным ранее гетерилзамещенным хиноксалина (31) (схема 11).

Схема 11



Предположительный механизм реакции представлен на схеме 12.


Схема 12



Вероятнее всего молекула о-фенилендиамина (29) атакует электрофильный центр в третьем положении, который активирован соседней N-оксидной группой 2-азабицикло[3.3.0]окт-2,7-диен-4,6-диона. При последующей внутримолекулярной циклизации (32) элиминируется молекула воды с образованием соединения (33). В результате 1,3-сигматропного N→N сдвига атома водорода и рециклизации пиррольного цикла аддукт (33) претерпевает пиррольно-хиноксалиновую перегруппировку в соединение (34). Дальнейшее отщепление молекулы гидроксиламина от продукта (34) с высоким выходом приводит к хиноксалину (31). Образующийся гидроксиламин может выступать в роли катализатора путем образования оксима (35), который при взаимодействии с о-фенилендиамином также приводит к конечному продукту (31).

Полученные соединения (36a-e) охарактеризованы данными ЯМР 1Н, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии, методом элементного анализа. Строение соединения (31a) установлено методом рентгеноструктурного анализа и показано на рис. 9.

^ Рис. 9. Молекулярная структура 3,5-ди(трет-бутил)-2-[3-(7,8-диметил-4-морфолино-2-хинолин-2-ил)-2-хиноксалин-2-ил]-2,4-циклогептадиен-1-она (31a).

Глава 3. Кислотно-катализируемые реакции замещенных 2-метилхинолина с димером пространственно-затрудненного 3-гидрокси-1,2-бензохинона


Проведенные рентгеноструктурные исследования показали, что реакция окислительной димеризации пространственно-затрудненного 4,6-ди(трет-бутил)-3-гидроксипирокатехина (36) приводит к образованию соответствующего 3-гидрокси-4,6-ди(трет-бутил)-1,2-бензохинона (37), вступающего в реакцию гетероциклизации Дильса-Альдера с образованием рацемической смеси двух хиральных энантиомеров 6,10а-дигидрокси-3,4а,7,9-тетра(трет-бутил)-1,2,4а,10а-тетрагидродибензо[b,e][1,4]диоксин-1,2-диона (10аS,4аR)-38 и (10аR,4аS)-38 по схеме 13 (рис. 10).

Схема 13






Рис. 10. Молекулярная структура 6,10а-дигидрокси-3,4а,7,9 -тетра(трет-бутил)-1,2,4а,10а-тетрагидродибензо [b,e][1,4]диоксин-1,2-диона (38).


Мы предполагали, что взаимодействие хинона (38) с 2-метилхинолинами (8) может привести к производным 1,3-трополона (39) по найденной нами ранее реакции расширения о-хинонового цикла. Однако оказалось, что в результате кислотно-катализируемого взаимодействия энантиомеров 6,10а-дигидрокси-3,4а,7,9-тетра(трет-бутил)-1,2,4а,10а-тетрагидродибензо[b,e][1,4]диоксин-1,2-диона (38) с производными 2-метилхинолина (8) происходит образование неизвестных ранее производных [(Z)-2-(хинолин-2-ил)-1-гидроксиэтен-1-ил]пиран-2-онов (40а-f) (схема 14).


Схема 14



R1=R2=R3=H (a); R1=R3=H, R2=CH3 (b); R1=R2=H, R3=CH3 (c); R1=NO2, R2=R3=H (d); R1=NO2, R2=CH3, R3=H (e); R1=NO2, R2=H, R3=CH3 (f).


Схема 15 описывает предполагаемый многостадийный механизм реакции, приводящей к образованию производных [(Z)-2-(хинолин-2-ил)-1-гидроксиэтен-1-ил]пиран-2-онов (40а-f). В связи с тем, что продукт реакции (40) не имеет хиральных центров, как в исходном хиноне (38), мы полагаем, что взаимодействие рацемической смеси энантиомеров (10аS,4аR)-38 и (10аR,4аS)-38 с производными хинолина (8) при образовании целевого продукта протекает по одинаковым реакционным путям.

Схема 15



На начальной стадии альдольная конденсация 2-метилхинолинов (8) с хиноном (38), ведет к образованию аддуктов (41). Интермедиаты (41) могут претерпевать циклизацию по двум каналам. По первому реакционному пути аддукт (41) образует норкарадиеновые производные (42). Дальнейшая трансформация интермедиата (42) возможна путем раскрытия норкарадиенового кольца, которое сопровождается рециклизацией диоксинового кольца в положении 10а с последующим формированием нового гетероциклического каркаса – 8-окса-бицикло[3.2.1]окта-2,6-диена в молекуле (43). Отщепление молекулы 4,6-ди(трет-бутил)-пирогаллола (36) приводит к замещенному 8-окса-бицикло[3.2.1]окта-1,3,6-триену (44), который при термическом раскрытии фуранового кольца претерпевает перегруппировку в конечный 3,5-ди(трет-бутил)-6-[2-(хинолин-2-ил)-1-гидроксивинил]пиран-2-он (40). Образование трополонового цикла (48) может также произойти в случае, когда раскрытие норкарадиена в интермедиате (42) будет сопровождаться 1,5-сигматропным С-О сдвигом атома водорода с последующей рециклизацией диоксинового кольца в положении 4а и отщеплением молекулы пирогаллола (36) в интермедиате (47). Однако трополон (48) пока в реакционной смеси не обнаружен, и, вероятно, этот реакционный канал энергетически менее выгоден. Второй путь образования 3,5-ди(трет-бутил)-6-[2-(хинолин-2-ил)-1-гидроксиэтен-1-ил]пиран-2-онов (40) может быть представлен как последовательность превращений (41) → (45) → (46) → (44) → (40), начинающихся через образование норкарадиенового производного (45) с раскрытием диоксинового цикла в положении 10а.

В растворах соединений (40) также наблюдается быстрый O-H…N обмен, фиксируемый по уширению сигнала протона гидроксильной группы в спектре 1Н ЯМР в области 15.30-15.54 м.д.. В динамическом равновесии находятся формы 40(OH)40(NH)40(NH)′ (схема 16), однако по данным рентгеноструктурного анализа соединения (40c) (рис. 11) в кристаллической фазе находятся в виде (хинолин-2-илилиден)ацетилпиран-2-оновой формы 40с(NH).

Схема 16






Рис. 11. Молекулярная структура 3,5-ди(трет-бутил)-6-[(Z)-2-(7,8-диметил-4-хлорохинолин-2-ил)-1-гидроксиэтен-1-ил]пиран-2-она 40с(NH).

Cтруктурные и энергетические характеристики таутомерных форм (40с) в газовой фазе и полярном растворе (растворитель – диметилсульфоксид) были установлены с помощью B3LYP/6-31G** расчетов, результаты которых представлены на рис. 12.



Рис. 12 Структурные характеристики таутомерных форм (46c) в газовой фазе по данным. B3LYP/6-31G** расчетов. Длины связей даны в ангстремах, двугранные углы-в градусах.

Согласно результатам расчетов, термодинамически более устойчивой таутомерной формой (^ 40с) в газовой фазе является (хинолин-2-илилиден)ацетилпиран-2-оновая форма 40с(NH), которая в полярной среде еще больше стабилизируется. Такой результат вполне предсказуем, учитывая разницу дипольных моментов (NH) и (OH) изомеров (40с) (5.2D и 4.7D в газе; 7.0D и 6.2D в растворе ДМСО, соответственно). Наиболее существенные изменения структуры 40с(NH) в растворе по сравнению с газовой фазой проявились в увеличении двугранного угла С(10)-С(11)-С(12)-О(2) (с 22.7° до 33.0°) и удлинении водородной связи Н(1)….О(1) (с 1.722 Å до 1.738 Å). В кристалле этот параметр увеличивается до 1.87 Å, а величина указанного выше двугранного угла возрастает до 70.3°.


ВЫВОДЫ


1. Разработан новый метод получения 2-(хиноксалин-2-ил)-β-трополонов, основанный на взаимодействие 2-метилзамещенных хиноксалина с 1,2-бензохинонами, а также препаративный метод получения 2-(хинолин-2-ил)-замещенных 5,6,7-трихлоро-1,3-трополонов и 4,5,6,7-тетрахлоро-1,3-трополонов, образующихся в результате кислотно-катализируемой реакции между 3,4,5,6-тетрахлоро-1,2-бензохиноном и производными 2-метилхинолина.

2. При помощи методов ЯМР, УФ-, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа установлено строение полученных веществ, выявлены факторы, определяющие энергетическую предпочтительность возможных таутомерных структур и конформеров, изучены и охарактеризованы структурные особенности и прочность резонансно-стабилизированной (resonance assisted) внутримолекулярной O…H…N связи, реализующейся в полученных 1,3-трополонах.

3. Разработана кислотно-катализируемая реакция между 3,5-ди(трет-бутил)-1,2-бензохиноном и 5-амино-4-хлорозамещенными хинолина и получены производные новой конденсированной гетероциклической системы – 7Н-бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5-de]хинолина. При помощи конденсации 3,5-ди(трет-бутил)-1,2-бензохинона с ароматическими и гетероциклическими аминами подтвержден механизм реакции и получен широкий спектр неизвестных ранее ароматических и гетероциклических производных аминофенолов и феноксазинов.

4. На основе N-ацилпроизводных 7^ Н-бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5-de]хинолинов по реакции расширения о-хинонового цикла получены бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5-de]хинолиновые производные 1,3-трополона.

5. Изучена реакция производных N-оксида 2-азабицикло[3.3.0]окт-2,7-диен-4,6-диона с о-фенилендиаминами и получена серия неизвестных ранее 2-(хинолин-2-ил)замещенных хиноксалина. Методом рентгеноструктурного анализа установлена структура продуктов реакции и предложен механизм их образования.

6. Показано, что реакция конденсации димера 4,6-ди(трет-бутил)-3-гидрокси-1,2-бензохинона с 2-метилзамещенными хинолина приводит к образованию неизвестных ранее гетероциклических производных пиран-2-онов. При помощи метода рентгеноструктурного анализа охарактеризованы структурные особенности полученных веществ и с помощью DFT B3LYP/6-31G** расчетов изучена относительная устойчивость возможных OH и NH таутомерных форм.


^ ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ИЗЛОЖЕНО В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ:


1. V. N. Komissarov, Duong Nghia Bang, V. I. Minkin, S. M. Aldoshin, V. V. Tkachev and G.V. Shilov. Synthesis and structural characterization of novel β-tropolone derivatives. // Mendeleev Commun. – 2003. p. 219-221.

2. Yu. A. Sayapin, V. N. Komissarov, Duong Nghia Bang, I. V. Dorogan, V. I. Minkin, V. V. Tkachev, G. V. Shilov, S. M. Aldoshin, and V. N. Charushin. Synthesis of 2-(quinoxalinyl)--tropolones. // Mendeleev Commun., 2008, 18, p. 180-182.

3. Yu. A. Sayapin, V. N. Komissarov, S. V. Vasilevskii, Duong Nghia Bang, V. V. Tkachev, G. V. Shilov, S. M. Aldoshin, and V. I. Minkin. The Synthesis of the Derivatives of Quinoxaline Based on the Reaction of 2-Azabicyclo[3.3.0]octa-2,7-dien-4,6-dione-N-oxide with o-Phenylenediamines.// Arkivok, (Issue in Honor of Prof Alexander F. Pozharskii), 2009 (iv), p. 46-56.

4. Зыонг Нгиа Банг. Синтез новых гетероциклических соединений на основе 1,2-бензохинонов и циклических дионов. // Актуальные проблемы гуманитарных и естественных наук, № 2, 2009, с 18-25.

5. Зыонг Нгиа Банг, В.Н. Комиссаров, Ю.А. Саяпин, В.В. Ткачев, Г.В.Шилов, С.М. Алдошин, В.И. Минкин. 3,5-Ди(трет-бутил)-1,2-бензохинон в синтезе бензо[2,3][1,4]оксазепино[7,6,5-de]хинолинов, аминофенолов и феноксазинов. // ЖоРХ, 2009, Т 45, Вып 3, стр 452-457.

6. ^ Зыонг Нгиа Банг, В.Н. Комиссаров. Взаимодействие пространственно-затруднённого 1,2-бензохинона с ароматическими и гетероцилическими аминами. // Тезисы докладов IV-ого всероссийского симпозиума по органической химии. Москва-Углич, 2003, с. 64.

7. Ю.А. Саяпин, ^ Зыонг Нгиа Банг, В.Н. Комиссаров, В.В. Ткачев, Г.В.Шилов, С.М. Алдошин, В.И. Минкин. Новый подход к синтезу гетерилконденсированных бензо[1,4]оксазепинов. // Материалы конференции «Органическая химия для медицины», Москва, 2008, стр. 225.

8. ^ Н. Б. Зыонг , Cаяпин Ю.А., Комиссаров В.Н., Ткачев В.В., Шилов Г.В., Алдошин С.М., Минкин В.И. Синтез и структура новых хинолино[4,5-b,c]бенз[f]оксазепинов на основе 3,5-ди(трет-бутил)-1,2-бензохинона. // Материалы конференции. IV международная конференция по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов (ядерный магнитный резонанс, хроматография/масс-спектрометрия, ик-фурье спектроскопия и их комбинации) для изучения окружающей среды, включая секции молодых ученых научно-образовательных центров России, Ростов-на-дону, 2007, стр. 78.

9. ^ Зыонг Нгиа Банг. Новый подход к синтезу гетерилконденсированных бензо[2,3][1,4]оксазепинов на основе 3,5-ди(трет-бутил)-1,2-бензохинона. // Материалы Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов – 2008», Секция Химия, Москва, 2008, стр 466.

10. Зыонг Н. Б., Саяпин Ю.А., Комиссаров В.Н., Ткачев В.В., Шилов Г.В., Алдошин С.М., Минкин В.И. Синтез новых гетероциклических систем на основе 1,2-бензохинонов. // IX International workshop on magnetic resonance (spectroscopy, tomography and ecology). Book of abstracts. Russia, Rostov-on-Don, 2008, P. 171.

11. Саяпин Ю.А., Зыонг Н. Б., Комиссаров В.Н., Ткачев В.В., Шилов Г.В., Алдошин С.М., Минкин В.И. Новый подход к синтезу замещенных 1,3-трополона на основе 3,4,5,6-тетрахлоро-1,2-бензохинона. // IX International workshop on magnetic resonance (spectroscopy, tomography and ecology). Book of abstracts. Russia, Rostov-on-Don, 2008, P. 63.

12. Ю.А. Саяпин, ^ Н. Б. Зыонг, В.Н. Комиссаров, В.В. Ткачев, Г.В.Шилов, С.М. Алдошин, В.Н. Чарушин, В.И. Минкин. Синтез и структура новых 2-(хиноксалин-2-ил)--трополонов. // Тезисы докладов. XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, «4-й Российско-французский симпозиум по супромолекулярной химии», Москва, 2007, т. 5, 222.

† Автор благодарит В.В. Ткачева за установление структур методом РСА (ИПХФ РАН, г. Черноголовка).

*Все квантовохимические расчеты выполнены при содействии и консультации к.х.н

И.В. Дорогана (НИИ ФОХ ЮФУ).




Скачать 246,67 Kb.
оставить комментарий
Дата16.10.2011
Размер246,67 Kb.
ТипАвтореферат, Образовательные материалы
Добавить документ в свой блог или на сайт

Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Разместите кнопку на своём сайте или блоге:
rudocs.exdat.com

Загрузка...
База данных защищена авторским правом ©exdat 2000-2017
При копировании материала укажите ссылку
обратиться к администрации
Анализ
Справочники
Сценарии
Рефераты
Курсовые работы
Авторефераты
Программы
Методички
Документы
Понятия

опубликовать
Загрузка...
Документы

Рейтинг@Mail.ru
наверх