Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в лечении врожденных и приобретенных незлокачественных заболеваний у детей 14. 01. 21 гематология и переливание крови 14. 01. 08 педиатрия icon

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в лечении врожденных и приобретенных незлокачественных заболеваний у детей 14. 01. 21 гематология и переливание крови 14. 01. 08 педиатрия


Смотрите также:
Эффективность риск-адаптированной терапии острого миелоидного лейкоза у детей с использованием...
Эффективность риск-адаптированной терапии острого миелоидного лейкоза у детей с использованием...
Сравнительный анализ программ химиотерапии различной интенсивности в лечении острого...
Тематический план лекций курса по выбору...
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук...
Обеспечение качества получения и клинического применения компонентов крови в субъекте российской...
Рабочая учебная программа по дисциплине Гематология Для специальности...
Кроветворение, или гемопоэз...
Молекулярно-генетическая природа первичных гемофагоцитарных лимфогистиоцитозов в россии 03. 02...
Генетический мониторинг таргетной терапии хронического миелоидного лейкоза 03. 00...
Учебное пособие дисциплина: «Педиатрия» для специальности: 060101 «Лечебное дело»...
Возможности физико-химической регуляции пула стволовых клеток...



Загрузка...
страницы:   1   2   3   4
скачать
Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации

ФГУ Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии


На правах рукописи


ТРАХТМАН Павел Евгеньевич


АЛЛОГЕННАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК В ЛЕЧЕНИИ ВРОЖДЕННЫХ И ПРИОБРЕТЕННЫХ НЕЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ


14.01.21 – гематология и переливание крови

14.01.08 - педиатрия


Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук


Москва 2011

Работа выполнена в ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

^ Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор Масчан Алексей Александрович

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Румянцев Александр Григорьевич

^ Официальные оппоненты:

Академик РАМН, Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Володин Николай Николаевич

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Савченко Валерий Григорьевич

Доктор медицинских наук, профессор Новик Андрей Аркадьевич

^ Ведущая организация: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет имени И.П. Павлова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита диссертации состоится «___»__________________2011 г. на заседании диссертационного совета Д.208.050.01 в ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (117997, Москва, Ленинский просп., 117, корп. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ФНКЦ ДГОИ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Автореферат разослан __________________________ 2011 года


Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор В.М. Чернов

^ Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Ежегодно в Европе проводится более 5000 аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) с использованием всех типов доноров. Из этого числа примерно половина приходится на трансплантации, проведенные в детском и юношеском возрасте. Значительная часть этих трансплантаций проводится для коррекции тяжелых незлокачественных врожденных и приобретенных заболеваний. Развитие глобальной сети клеточных банков и международных регистров позволило существенно сократить время поиска неродственных гистосовместимых доноров для проведения аллоТГСК. Широкое внедрение методов деплеции гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) привело к значительному расширению пула возможных доноров, в частности, гаплоидентичных родителей, что, в некоторых случаях, позволяет ускорить проведение аллоТГСК, не дожидаясь прогрессии заболевания и развития тяжелых осложнений (Румянцев А.Г., Масчан А.А., 2003).

  1. Проведение аллоТГСК с использованием различных источников ГСК, полученных от гистосовместимых родственных, либо неродственных доноров, приводит к коррекции, и, зачастую, является единственно возможной терапией таких заболеваний, как: приобретённая апластическая анемия, различные виды врожденных цитопений (анемия Фанкони, анемия Даймонда-Блекфана), гемоглобинопатии (талассемия и серповидно-клеточная анемия), заболевания иммунной системы (тяжелый комбинированный иммунодефицит, другие виды иммунодефицитов, первичная форма гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза), некоторые болезни накопления (мукополисахаридоз, адренолейкодистрофия, глобоидно-клеточная лейкодистрофия). Агрессивность течения некоторых из упомянутых выше незлокачественных заболеваний, частота и тяжесть осложнений, связанных с риском для жизни больного, требуют проведения аллоТГСК в максимально сжатые сроки от момента диагностики (Marmont A., 1994; Durken M. et al., 2001; Storb R. et al., 2001; Malatack J. et al., 2003; Socie G. et al., 2003; Афанасьев Б.В. и соавт., 2004; Buckley R., 2004).

  2. В подавляющем большинстве случаев, для клинического успеха аллоТГСК требуется использование режима кондиционирования, обладающего достаточным иммуносупрессивным и миелоаблативным эффектом, чтобы подавить активность иммунной системы реципиента и обеспечить стойкое приживление трансплантата. К сожалению, использование высоких доз химиотерапевтических препаратов часто сопряжено с выраженной органной токсичностью, являющейся одной из причин неудовлетворительного исхода аллоТГСК. В отличие от онкогематологических заболеваний, при которых успех аллоТГСК зависит от полной эрадикации опухолевого клона за счет проведенной химиорадиоподготовки и, как результат, иммунологических реакций «трансплантат-против-опухоли», при терапии многих незлокачественных заболеваний, даже частичное приживлениe донорского кроветворения - устойчивый смешанный химеризм приводит к стабилизации и полной коррекции патологических проявлений. Два фактора, возраст пациентов и необходимость сохранения возможности нормального физического и психомоторного развития в дальнейшем, во многом определяют стратегию проведения аллоТГСК у этой категории больных. Гетерогенность тяжелых незлокачественных заболеваний делают невозможным использование единого режима предтрансплантационной подготовки для проведения аллоТГСК. Поэтому, адаптация протоколов трансплантации для определенного вида заболевания приводит к снижению риска развития посттрансплантационной токсичности, снижению вероятности отторжения трансплантата и увеличению качества жизни больных после проведенного лечения (Sanders J., 1991; Slavin S. et al., 1998; Новик А.А., 2008). В настоящее время частота отторжения трансплантата после проведения аллоТГСК значительно снизилась, но требуется дальнейшее совершенствование методик профилактики и идентификация факторов риска для данного осложнения.

  3. Наиболее грозным осложнением аллоТГСК остается развитие острой реакции «трансплантат-против-хозяина» (РТПХ), являющейся основной причиной гибели больных. Более того, у пациентов с незлокачественными заболеваниями РТПХ не оказывает положительного эффекта на снижение частоты развития рецидива заболевания, в отличие от онкологических больных, где РТПХ является отражением реакции «трансплантат – против- опухоли». Необходимость профилактики РТПХ привела к созданию множественных медикаментозных и немедикаментозных методов, которые, однако, остаются нестандартизованными (Martin P. et al., 1990; Arranz R. et al., 2002).

  4. Терапия РТПХ представляет собой тяжелую и, по прежнему, не до конца решенную проблему. Течение острой РТПХ приводит к росту частоты развития посттрансплантационных инфекционных осложнений, длительной трансфузионной зависимости и угнетению иммунной системы. К сожалению, до 40% больных с острой РТПХ после проведения трансплантации не отвечают на первичную терапию стероидами, что сопряжено с плохим прогнозом в отношении их длительной выживаемости. Лечение острой РТПХ, рефрактерной к первичной терапии стероидами, не стандартизирована и требует изучения и модернизации вследствие по прежнему неудовлетворительных результатов (Martin P. et al., 1990; Vogelsang G., 2000).

  5. Необходимость усовершенствования протоколов проведения аллоТГСК у пациентов с незлокачественными гематологическими заболеваниями и ИДС, отработка схем профилактики и лечения РТПХ, инфекционных и других осложнений послужили основанием для проведения настоящего исследования.

^ Целью исследования явилось улучшение результатов лечения незлокачественных врожденных и приобретенных заболеваний у детей и подростков с помощью разработки и внедрения в клиническую практику оптимизированных протоколов проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с учетом основных факторов риска и осложнений проводимой терапии.

Задачи исследования:

  1. Провести анализ эффективности аллогенных ТГСК у детей и подростков с приобретенной апластической анемией: выявить оптимальные режимы предтрансплантационного кондиционирования и источники ГСК, сравнить безопасность и эффективность проведения родственной и неродственной аллоТГСК, выявить факторы риска, влияющие на приживление трансплантата и выживаемость пациентов, оценить вероятность восстановления гемопоэза после проведения повторной аллоТГСК.

  2. Оценить и проанализировать факторы риска, связанные с развитием острой и хронической РТПХ после проведения аллоТГСК у пациентов с приобретенной АА. Сравнить эффективность различных режимов профилактики развития острой РТПХ, у пациентов с приобретенной АА.

  3. Провести оценку результатов аллоТГСК при врожденных синдромах костно-мозговой недостаточности, выявить и охарактеризовать основные факторы риска, влияющие на ранние и отдаленные результаты ее проведения, сравнить эффективность и безопасность различных протоколов аллоТГСК, разработать методы минимизации риска развития ранних и отсроченных посттрансплантационных осложнений.

  4. Провести оценку результатов аллоТГСК у пациентов с первичными ИДС: выявить принципы ее проведения при различных видах ИДС, охарактеризовать факторы, влияющие на восстановление функции иммунной системы после проведения аллоТГСК, разработать и внедрить методику Т-клеточной деплеции для проведения аллоТГСК от гаплоидентичных доноров, оценить факторы риска, влияющие на конечный результат проведенной терапии. Охарактеризовать факторы, влияющие на исход проведения аллоТГСК у пациентов с первичным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом (ГЛФГ).

  5. Разработать и внедрить методику проведения аллоТГСК у детей с «болезнями накопления»: мукополисахаридозом I типа (синдром Гурлера) и лейкодистрофиями; выявить факторы, оказывающие влияние на выживаемость и отдаленные результаты аллоТГСК.

Научная новизна

Впервые в России проведена оценка результатов использования аллогенной ТГСК для терапии заболеваний, не носящих злокачественного характера, у детей и подростков.

Выполнена ретроспективная оценка многолетнего опыта проведения аллоТГСК у детей и подростков с приобретенными апластическими анемиями. Проведена комплексная оценка влияния различных факторов риска, включающих возраст пациентов, тяжесть заболевания, тип донора и источника ГСК, на приживление трансплантата и вероятность долгосрочной выживаемости. Разработаны, апробированы и внедрены в практику новые режимы проведения кондиционирования со сниженной токсичностью и профилактики развития острой РТПХ при проведении аллоТГСК от HLA-совместимого родственного и HLA-совместимого неродственного доноров. Впервые разработан и успешно апробирован метод проведения аллоТГСК пациентам с приобретенной апластической анемией от сингенных доноров с использованием кондиционирования, не содержащего циклофосфамид. Разработан и внедрен новый метод терапии вторичной недостаточности трансплантата у детей с приобретенной апластической анемией и высоким риском развития острой РТПХ с использованием частичной Т-клеточной деплеции трансплантата.

Впервые в России проанализированы результаты проведения аллоТГСК у пациентов с врожденными гематологическими заболеваниями. Разработан и внедрен в практику протокол проведения аллоТГСК от HLA-совместимого родственного донора у пациентов с конституциональной анемией Фанкони, позволивший достичь 85% уровня длительной общей выживаемости. Впервые в России выполнен ряд неродственных аллоТГСК для лечения пациентов с анемией Фанкони, не имеющих совместимого родственного донора, проанализированы и обобщены результаты этих трансплантаций.

Впервые в России проведен ряд успешных аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с врожденными заболеваниями иммунной системы. Разработана и внедрена методика проведения гаплоидентичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей с врожденными заболеваниями иммунной системы, проведена оценка ее эффективности и возможных осложнений, а также идентифицированы факторы риска развития ранних и отдаленных осложнений терапии.

Впервые в России проведен ряд успешных аллоТГСК для терапии «болезней накопления». Проведена комплексная оценка факторов риска, оказывающих влияние на исход проведенной терапии у пациентов с мукополисахаридозом I типа (синдром Гурлера) и лейкодистрофиями.

Практическое значение

Внедрены в клиническую практику оптимизированные режимы проведения аллоТГСК у детей с незлокачественной врожденной и приобретенной патологией, позволяющие снизить раннюю и отсроченную токсичность и повысить показатели выживаемости. Определены показания и сроки выполнения аллоТГСК при этих заболеваниях, охарактеризованы основные факторы риска и методы возможной профилактики развивающихся ранних и поздних осложнений.

Внедрены в клиническую практику методики проведения аллоТГСК с использованием альтернативных (HLA-совместимых неродственных, гаплоидентичных) доноров для терапии широкого круга заболеваний, не носящих злокачественной природы, что позволило значительно расширить возможности использования аллоТГСК для эффективной терапии детей и подростков.

Апробированы и внедрены новые методы лечения и профилактики некоторых наиболее частых ранних и поздних осложнений, характерных для проведения аллоТГСК при врожденной и приобретенной патологии не злокачественной природы.

Положения, выносимые на защиту

- Аллогенная ТГСК у детей и подростков, страдающих врожденными и приобретенными заболеваниями гемопоэза незлокачественного характера, а также врожденными болезнями накопления, является единственным клинически эффективным методом лечения, позволяющим достичь высоких показателей общей долгосрочной выживаемости (врожденные и приобретенные депрессии кроветворения – 81%, первичные иммунодефицитные состояния – 48%, лизосомальные болезни накопления – 74%).

- Проведение аллогенной ТГСК от родственного либо неродственного донора позволяет достичь высоких показателей общей и бессобытийной выживаемости (85 и 88%, соответственно) у пациентов с приобретенной апластической анемией. Основными факторами, влияющими на длительную выживаемость пациентов с приобретенной апластической анемией являются длительность заболевания до проведения трансплантации и первичное приживление трансплантата.

- Оптимизация и снижение интенсивности режимов кондиционирования и профилактики развития острой РТПХ при проведении родственных и неродственных аллоТГСК у пациентов с врожденными и приобретенными депрессиями кроветворения позволяют существенно снизить показатели токсичности, увеличить вероятность приживления трансплантата, снизить вероятность развития ранних и поздних осложнений и увеличить общую и бессобытийную выживаемость пациентов.

- Проведение аллоТГСК у пациентов с врожденными заболеваниями иммунной системы являются единственным способом достижения длительной выживаемости. К факторам, влияющим на результаты проводимой терапии относятся тип донора, выбранный режим кондиционирования и клинический статус (статус ремиссии) на момент проведения аллоТГСК. Выбор гаплоидентичного донора в качестве источника ГСК при проведении трансплантации у пациентов с тяжелой комбинированной иммунной недостаточностью (ТКИН) не является оптимальным с точки зрения полноты и скорости восстановления клеточного и гуморального иммуннитета.

- Своевременное выполнение аллогенной ТГСК у пациентов с лизосомальными болезнями накопления позволяет не только достичь высоких показателей общей выживаемости, но и значительно увеличить вероятность психомоторной коррекции. При оценке факторов, влияющих на отдаленный исход лечения пациентов с мукополисахаридозом I типа (синдром Гурлера) необходимо учитывать характер генетической мутации.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в клиническую практику ФГУ ФНКЦ ДГОИ МЗСР РФ, отделения трансплантации костного мозга ФГУ РДКБ МЗСР РФ. По материалам диссертации опубликовано печатных работ. На основе материалов, изложенных в работе, разработано и опубликовано практическое пособие для врачей гематологов и трансфузиологов «Методы мобилизации периферических стволовых клеток», М. 1996 г., методические рекомендации «Подбор доноров и показания к проведению трансплантаций костного мозга у детей», М 1999 г. Разработаны и внедрены в практику методические указания «Оптимизация методов трансплантации кроветворных клеток у детей с опухолевыми заболеваниями, депрессиями кроветворения и врожденными болезнями крови и иммунной системы», Москва, 2000 год.

Апробация диссертации.

Материалы диссертации доложены на Всероссийских конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 1999-2003), Всероссийской конференции «Современные методы поддерживающего лечения при проведении химиотерапии» (Москва, 1998), 5, 9 и 10 конгрессах Европейской ассоциации гематологов (Бирмингем, 2000; Женева, 2004, Стокгольм, 2005), конгрессе Европейской ассоциации трансплантологов (Барселона, 2004), ежегодных общероссийских рабочих совещаниях детских гематологов/онкологов (Москва, 2007 - 2010). По материалам диссертации опубликовано 37 печатных работ.

Диссертационная работа апробирована 09 февраля 2010 г. на заседании совместной научно-практической конференции сотрудников ФГУ ФНКЦ ДГОИ Минздравсоцразвития России, отделений ТКМ, гематологии, онкогематолгии ГУ РДКБ Минздравсоцразвития России, кафедры онкологии и гематологии ГОУ ВПО РГМУ им. Пирогова.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание используемых в работе материалов и методов исследований, четыре главы, посвященные результатам собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы и практические рекомендации. Объем работы составляет 330 страниц машинописного текста. Результаты работы иллюстрированы таблицами и рисунками. Библиографический указатель содержит 291 источник литературы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав, посвященных собственным результатам, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, библиографического указателя и списка сокращений.

Диссертационная работа выполнена в отделе трансплантации костного мозга (зав. отделом – доктор медицинских наук Скоробогатова Е.В.), ФГУ ФНКЦ ДГОИ МЗСР РФ (директор – член-корр. РАМН, профессор Румянцев А.Г.) на базе отделения ТКМ РДКБ (гл. врач – доктор медицинских наук, профессор Ваганов Н.Н.).

^ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клиническая характеристика пациентов и методов лечения

В работе представлен анализ ранних и отдаленных результатов аллоТГСК, выполненных в период с января 1994 по май 2010 г.г., у 165 пациентов, страдавших приобретенными или врожденными заболеваниями кроветворной либо иммунной системы незлокачественного характера.

  1. Медиана возраста пациентов на момент проведения аллоТГСК составила 10,5 лет (4 месяца – 19 лет). Средний период времени от момента постановки диагноза до выполнения аллогенной ТГСК составил 17.7 мес. (0.3 – 153 мес.). Распределение пациентов по диагнозу, возрасту и полу представлено в табл. 1. У 165 пациентов было выполнено 194 аллоТГСК; проведение повторной аллоТГСК потребовалось 26 пациентам, у 2 пациентов было проведено по 3 аллоТГСК, у 1 пациента – 4 аллоТГСК.

Таблица 1. Распределение пациентов по диагнозу, возрасту и полу


Диагноз

Кол-во детей

Возраст, лет


Пол

^ Синдромы костно-мозговой недостаточности




<3

3 - 15

15 - 19

м

ж

Апластическая анемия

95

2

73

20

46

49

Анемия Фанкони

20

-

19

1

8

12

^ Заболевания иммунной системы




ТКИН

12

12

-

-

11

1

Гемофагоцитарный лимфогстиоцитоз

11

5

6

-

10

1

синдром Вискотта-Олдрича

6

4

2

-

6

-

гипер-IgM-синдром

2

-

2

-

2

-

Хроническая гранулематозная болезнь

1

1

-

-

1

-

^ Болезни накопления




МПС I типа (синдром Гурлера)

14

11

3

-

10

4

Лейкодистрофия

3

1

2

-

3

-

^ Врожденные гемоглобинопатии




Серповидноклеточная анемия

1

-

1

-

1

-

Всего

165

36

108

21

98

67

Сто пациентов были трансплантированы от родственного донора (РСД) (из них 5 пациентов – от сингенного донора), в остальных случаях был использован альтернативный донор (у 50 пациентов - гистосовместимый неродственный донор (НСД), у 15 пациентов - гаплоидентичный родственный донор, у 2 пациентов – частично совместимый родственный донор).

В качестве источника гемопоэтических стволовых клеток использовали костный мозг (КМ) (113 трансплантаций; 73 – родственные, 37 – неродственные, 3 - гаплоидентичные), стволовые клетки периферической крови (СКПК) (71 трансплантаций; 40 – родственные, 15 – неродственные, 17 - гаплоидентичные), пуповинная кровь (ПК) (7 трансплантаций; 2 – родственные и 5 - неродственных); 2 пациента были трансплантированы от HLA-совместимого родственного донора с использованием комбинации костного мозга и пуповинной крови; у 1 пациента в качестве источника гемопоэтических стволовых клеток использовалась комбинация КМ и СКПК.

^ Приобретенная апластическая анемия. Медиана возраста пациентов на момент диагностики заболевания составлял 11,5 лет (0,52 – 18,93 года). Диагностика заболевания проводилась на основании клинических картины, лабораторных данных (панцитопения, гипоклеточность костного мозга по данным миелограммы и трепанобиопсии, отсутствие злокачественного поражения костного мозга, отсутствии врожденного заболевания (дискератоз, анемия Фанкони). У 10 пациентов (10,5%) приобретенная АА имела постгепатитную природу, у остальных носила идиопатический характер. Тяжесть заболевания оценивалась в соответствии с модифицированными критериями Camitta: сверхтяжелая форма приобретенной АА (количество гранулоцитов в периферической крови < 0,2 х 109/л), тяжелая форма приобретенной АА (количество гранулоцитов в периферической крови < 0,5 х 109/л), средне тяжелая форма приобретенной АА (все остальные). Клинические характеристики пациентов с приобретенной АА представлены в табл. 2.

Таблица 2. Характеристика больных с приобретенной апластической анемией.

Тяжесть заболевания, n (%)

Сверхтяжелая

57 (60%)

Тяжелая

33 (34,7%)

Средней тяжести

5 (5,3%)

Возраст на момент ТКМ, годы, среднее (разброс)

11,73 (2,4 – 19,8)

Пол м:ж

46:49

Длительность заболевания до проведения ТГСК, мес., медиана (разброс)

5 (0,27 – 153,1)

Трансфузионный анамнез, n (%)




> 20 трансфузий

38 (40%)

11-20 трансфузий

42 (44,2%)

1-10 трансфузий

15 (36,8%)

нет

18 (18,9%)

Предшествующая иммуносупрессивная терапия, n (%)

52 (54,7%)

Стероиды, n (%)

14 (14,74%)

Циклоспорин А, n (%)

12 (12,63%)

Комбинированная ИСТ

26 (27,37%)

Инфекции в анамнезе

57 (60%)

Грибковая инфекция, n (%)

  • возможный инвазивный микоз

  • вероятный инвазивный микоз

21 (22,1%)

8 (8,4%)

95 пациентам выполнено 113 аллогенных ТГСК (15,8% пациентов – по 2 трансплантации; 2% – по 3 трансплантации; 1% – 4 трансплантации). В качестве донора ГСК у 77 пациентов использовался HLA-совместимый родственный донор (у 5 пациентов – сингенный донор), у 18 пациентов - HLA-совместимый неродственный донор, у 3 пациентов в качестве донора ГСК использовался частично совместимый (HLA 7/8) родственный донор (табл. 3).

Таблица 3. Характеристика источника ГСК у больных апластической анемией

Общее количество трансплантаций = 113

Источник ГСК, n (%)

Костный мозг (КМ)

69 (61,6%)

СКПК

43 (37,5%)

КМ + СКПК

1 (0,9%)

НК х108/кг

  • КМ

  • СКПК

6.9±5

6.9±4.9

МНК x 108/кг

  • КМ

  • СКПК

3.9±3.2

4.2±3.7

CD34+ x 106/кг

  • КМ

  • СКПК

5.1±3.9

6.95±5.9

Несовпадение донор/реципиент по полу, n (%)

64 (57,1%)

Несовпадение донор/реципиент по группе крови

51 (45,54%)

Несовпадение донор/реципиент по резус-фактору

14 (12,5%)

ЦМВ статус

Донор+/реципиент+ , n (%)

92 (82,14%)

Донор+/реципиент- , n (%)

1 (0,89%)

Донор-/реципиент+ , n (%)

19 (16,96%)

Донор-/реципиент- , n (%)

0 (0%)


^ Врожденная аплазия кроветворения - анемия Фанкони. В группу включено 20 пациентов в возрасте от 4.5 до 15 лет (медиана возраста 10 лет). Диагноз АФ у всех пациентов основывался на клинических данных, лабораторных признаках аплазии кроветворения, и был подтвержден проведением теста с диэпоксибутаном. Малые стигмы дисэмбриогенеза (микрогнатия, микроофтальмия, нарушения пигментации кожи, отставание в росте и физическом развитии) выявлялись у всех (100%) пациентов; у 25% пациентов отмечались врожденные пороки строения верхних конечностей; нарушение строения почек, не сопровождавшееся нарушением их физиологической функции отмечалось у 15% пациентов; врожденные пороки сердца выявлены у 15% пациентов; пороки строения ЖКТ отмечались у 10% пациентов; нарушение слуха – у 10% пациентов. У 2 из 20 пациентов (10%) к моменту проведения аллоТГСК отмечалась трансформация в миелодиспластический синдром (РАЕБ, РАЕБ-Т). 19 из 20 пациентов к моменту проведения аллоТГСК нуждались в заместительных трансфузиях компонентов крови, 6 больных были рефрактерны к трансфузиям тромбоконцентрата. У 20 пациентов с АФ выполнено 23 аллоТГСК (у 3 пациентов выполнена повторная аллоТГСК в связи с отторжением трансплантата). Данные о пациентах и характеристика источника ГСК представлены в табл. 4.

Таблица 4. Клиническая характеристика пациентов с АФ

Количество пациентов

20

Пол

муж - 8, жен - 12

Время от диагностики до ТГСК, мес. (медиана, разброс)


29 (3 - 78)

Количество трансфузий до ТГСК

(среднее, разброс)

12 (4 - 29)

Терапия стероидами до ТГСК, n (%)

8 (40%)

Инфекции в анамнезе, n (%)

6 (30%)

Характеристика трансплантата (количество аллоТГСК – 23)

Источник ГСК, n (%)




КМ

14 (60,87%)

СКПК

7 (30,43%)

КМ+ПК

1 (4,38%)

ПК

1 (4,38%)

НК х108/кг (разброс)

6,39 (0,8 - 9,8)

МНК х108/кг (разброс)

1,61 (0,5 - 3,9)

CD34+ x 106/кг (разброс)

7,34 (2,3 - 13)

Несовпадение донор/реципиент по полу,

n (%)

16 (69,6%)

Несовпадение донор/реципиент по АВО

9 (39,1%)

ЦМВ-серостатус (ЦМВ-позитивность) пациентов

20 (100%)

ЦМВ-серостатус (ЦМВ-позитивность) доноров

5 (90%)



  1. ^ Заболевания иммунной системы. В данную группу были включены 32 пациента с различными первичными иммунодефицитными состояниями (ИДС).

    Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН). Диагноз ТКИН был установлен на основании клинической картины, данных иммунологического исследования (иммунофенотипическое определение субпопуляций лимфоцитов в крови, определение количества сывороточных иммуноглобулинов); у 4 пациентов (33%) диагноз был подтвержден при молекулярно-генетическом исследовании (выявление специфической мутации). У 12 пациентов с ТКИН проведено 15 аллоТГСК. Данные о пациентах на момент проведения аллоТГСК представлены в табл. 5.

    Таблица 5. Клиническая характеристика пациентов с ТКИН.

Количество больных

12

Пол

м-11, ж-1

Возраст на момент диагностики, мес., медиана (разброс)

4 (1,5 - 8)

Возраст на момент проведения ТГСК, мес., медиана (разброс)

8 (5 - 14)

Вариант заболевания, n (%)




Т-В+-

7 (60%)

T-B-NK+

2 (16%)

Т-В+NK+

1 (8%)

Т-В-NK- (дефицит ADA)

1 (8%)

Т+В-NK- (синдром Омена)

1 (8%)

Инфекционные осложнения в анамнезе, n (%)

12 (100%)

Диссеминированная БЦЖ-инфекция, n (%)

4 (33%)

ЦМВ-статус реципиента, (нег/поз)

Нег – 9; Поз - 3

Характеристика трансплантата (всего аллоТГСК – 15)

Источник ГСК

КМ

4

СКПК

11

НК x 108/кг

7,1 (0.1 – 11.2)

CD34 x 106/кг

11 (5.9 - 13)

CD3 х 104/кг*

6,8 (1-40)

Методы Т-деплеции*




негативная

2

позитивная

10

* в случаях гаплоидентичной трансплантации

В качестве донора у 11 из 12 больных были использованы HLA-гаплоидентичные родственные доноры (отец – 54,5%; мать – 45,5%), 1 больной был трансплантирован от здорового HLA-идентичного сибса. У 12 пациентов выполнено 15 ТГСК (в 3 случаях – повторно). При проведении гаплоидентичных аллоТГСК (больные, трансплантированные от гаплоидентичных родителей) у 11 из 12 пациентов проводилась Т-деплеция либо CD34+селекция трансплантата.

    ^ Синдром Вискота-Олдрича. Проведено 6 аллоТГСК у пациентов с синдромом Вискота-Олдрича. Все пациенты были мужского пола, средний возраст к моменту диагностики заболевания составлял 9 месяцев (7 – 11 мес.). Диагноз у всех пациентов был установлен на основании данных клинической картины, гематологического, иммунологического обследования. Диагноз был подтвержден при молекулярно-генетическом обследовании (снижение экспрессии белка WASP лимфоцитами крови <10% от нормы – 6 пациентов, мутация в гене WASр экзон 3: с. 359 del А – у 3 пациентов). У всех пациентов отмечались множественные эпизоды бактериальных, грибковых и вирусных инфекций, требовавших проведения длительной антибактериальной терапии. Все пациенты нуждались в заместительных трансфузиях тромбоцитарной взвесью перед проведением аллоТГСК, у 2 пациентов (33%) отмечалась рефрактерность к трансфузиям тромбовзвеси (табл. 6).

    Таблица 6. Характеристика пациентов с синдромом Вискота-Олдрича

    Число пациентов

    6

    Возраст на момент ТГСК, лет

    2,5 (0,9 – 7,8)

    Число трансфузий в анамнезе, медиана

    7 (1-17)

    Рефрактерность к трансфузиям, n

    2 (33%)

    Инвазивный микоз, n

    2 (33%)

    Число ТГСК

    6

    Донор ГСК

    Родственный

    КМ - 2

    Неродственный

    СКК – 2

    КМ – 1

    ПК - 1

    Характеристика трансплантата

    НК х 108/кг

    11,328,45

    МНК х 108/кг

    1,980,25

    CD34+ х 106/кг

    6,65,19

    ^ Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз. За время исследования были проанализированы данные 11 пациентов первичным ГФЛГЦ. 10 из 11 пациентов были мужского пола, средний возраст к моменту диагностики заболевания составлял 9 мес. (2,5 мес. – 7,1 лет). Диагноз у всех пациентов был установлен на основании данных анамнеза и клиники, лабораторных данных. Наследственный характер заболевания был выявлен у 3 из 11 пациентов (27,3%). Медиана длительности заболевания до момента проведения аллоТГСК составила 3,3 г. (0,5 – 10 лет). Девять из 11 пациентов (82%) перед аллоТГСК получали специфическую терапию (иммуносупрессивную + ПХТ), множественные заместительные трансфузии компонентами крови. У 2 пациентов (18%) к моменту проведения аллоТГСК имелись признаки вероятного ИМ, поражение ЦНС выявлены у 4 (36%) пациентов. К моменту аллоТГСК у 4 пациентов (36%) отмечалось обострение заболевания, остальные пациенты находились в состоянии ремиссии. Данные о пациентах представлены в табл. 7.

    Таблица 7. Характеристика пациентов с ГФЛГЦ.

Количество пациентов, n

11

Возраст на момент ТГСК, годы, медиана (разброс)

2,5 (1,1-14,7)

Инфекции в анамнезе

11

Предшествующая терапия

9

Активность заболевания на момент проведения ТГСК




активация

4

ремиссия

7

Количество ТГСК

12

Донор ГСК




HLA - совместимый родственный

3

HLA- совместимый неродственный

7

Гаплоидентичный родственный

2

Источник ГСК




КМ

5

СКПК

6

ПК

1

НК x 108/кг, среднее±ст.отклонение

11,1  7,1

CD34 x 106/кг, среднее±ст.отклонение

4,6  3,03




  1. У 1 пациента, трансплантированного от гаплоидентичного родственного донора, в обоих случаях в качестве источника ГСК использовались СD34+ - селектированные СКПК.

    ^ Хроническая гранулематозная болезнь. Впервые в России выполнена аллоТГСК у пациента с хронической гранулематозной болезнью (ХГБ). Диагноз был установлен в возрасте 9 месяцев и подтвержден при проведении молекулярно-генетического исследования, выявлена мутация в гене CYBB: С. 1524_1527 del GACT 12 exon. В возрасте 11 месяцев пациент был трансплантирован от HLA-идентичного родственного АВО-совместимого донора. Режим кондиционирования, использованный при проведении аллоТГСК у больного с ХГБ: Треосульфан 42 гр/кг + Флударабин 150 мг/м2 + АТГ. В качестве источника ГСК использовался КМ; в день миелоинфузии перелито НК - 4,5 х 108/кг, CD34+- 4,2 х 106/кг. Профилактика острой РТПХ проводилась с использованием ЦсА в дозе 1 мг/кг с –1 дня + ММФ 30 мг/кг.

    ^ Первичный иммунодефицит с гиперсекрецией иммуноглобулина M. Впервые в России выполнены 2 аллоТГСК пациентам с первичным иммунодефицитом с гиперсекрецией иммуноглобулина М. Возраст пациентов на момент диагностики заболевания составлял 2,8 и 3,1 г. Диагноз был установлен на основании данных анамнеза, клинической картины (гипотрофия, множественные эпизоды бактериальных инфекций, включая абсцедирующие лимфадениты, деструктивную пневмонию, гнойный отит, мастоидит, склерозирующий холангит), гематологического и иммунологического обследования (агранулоцитоз, лимфоцитоз с нарушением иммунорегуляторного индекса и преобладанием Т-супрессоров, гипогаммаглобулинэмия), и подтвержден при проведении молекулярно-генетического исследования (мутация в 1-2 экзоне гена CD40L). К моменту аллоТГСК возраст пациентов составлял 4,1 и 5,9 лет. В качестве доноров при проведении аллоТГСК использовались HLA-совместимый (9/10) АВО-несовместимый ЦМВ-негативный неродственный донор, и HLA-совместимый родственный донор, соответственно. В качестве источника ГСК использовались СКПК и КМ, соответственно; при проведении неродственной аллоТГСК для снижения вероятности развития острой РТПХ проводилась CD34+ селекция трансплантата. При проведении аллоТГСК было перелито: НК - 7,2 х106/кг, CD34+ 6х106/кг (НСД); НК – 6,5 х108/кг, CD34+ 3,5х106/кг, CD3 – 4,7x107/кг (РСД).

    ^ Болезни накопления

    Мукополисахаридоз I типа. Впервые в России трансплантировано 14 пациентов с МПС IH (синдром Гурлера). Диагноз МПС IH (синдром Гурлера) верифицировался на основании клинического фенотипа, данных лабораторных исследований (снижения уровня альфа-L-идорунидазы в крови, повышенная экскреция гепарансульфата и дермантансульфата с мочой) и определения специфической для данного заболевания мутации гена IDUA на четвертой хромосоме в позиции 4p16.3. У 13 пациентов выполнена одна аллоТГСК, у 1 пациента проведено две аллоТГСК от различных доноров (в связи с отторжением трансплантата после проведения первой аллоТГСК) (табл. 8).

    Таблица 8. Характеристика пациентов с МПС IH (синдром Гурлера)

    Количество пациентов, n

    14

    Возраст на момент ТГСК, медиана, лет (разброс)

    2 (0,9 - 4)

    Донор ГСК




    HLA - идентичный родственный

    3

    HLA- идентичный неродственный

    12*

    Источник ГСК




    КМ




    NC x 108, среднее ± ст.отклонение

    7,03±4,16

    CD34 x 106, среднее±ст.отклонение

    8,30±2,51

    ПК




    NC x 108, среднее ± ст.отклонение

    1,59±0,70

    CD34 x 106, среднее ± ст.отклонение

    1,40±1,01

  2. * - у одного пациента выполнено две аллогенные ТГСК от двух различных неродственных доноров.

  3. Активность аL-ИД определяли в лейкоцитах крови стандартным методом с применением коммерческого хромогенного субстрата (лаборатория ДНК диагностики, МГНЦ РАМН). Активность фермента определяли у всех пациентов спустя 60, 180, и 365 дней после проведения аллоТГСК. Нормальный уровень активности аL-ИД составлял 62 - 175 нмоль/мг белка/18 часов. Определение суммарной экскреции гликозаминогликанов с мочой проводили по стандартной методике с использованием альцианового синего. Для выявления распространенной мутации Q70X применяли стандартный метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим рестрикционным анализом, для выявления редких мутаций – метод ПЦР с последующим прямым нерадиоактивным секвенированием кодирующей последовательности гена IDUA (лаборатория ДНК диагностики, МГНЦ РАМН).

    ^ Х-сцепленная адренолейкодистрофия и глобоидно-клеточная лейкодистрофия. Впервые в России проведено 3 аллоТГСК у трех пациентов с врожденной лейкодистрофией. Возраст пациентов на момент проведения аллоТГСК составлял 6 лет, 2 года и 12 лет; все пациенты были мужского пола. Диагноз заболевания (поздняя ювенильная форма глобоидно-клеточной лейкодистрофии (1 пациент) и Х-сцепленная адренолейкодистрофия (2 пациента)) был установлен в возрасте 4,2, 1,5 и 7 лет, соответственно и был подтвержден на основании характерных общемозговых и очаговых неврологических нарушений, молекулярно-генетическом обследования (снижение уровня галактоцереброзидазы (глобоидно-клеточная лейкодистрофия) и увеличенным содержанием жирных кислот с очень длинной цепью (Х-сцепленная адренолейкодистрофия), изменений в ЦНС при проведении визуализации (МР-картина лейкоэнцефалопатии с поражением белого вещества теменно-затылочных долей головного мозга). К моменту аллоТГСК у двух пациентов отмечался выраженный психо-моторный дефицит (нарушение слуха, походки, спастические парезы и др.).

  4. У всех пациентов в качестве источника ГСК перед проведением аллоТГСК использовался костный мозг, полученный от HLA-совместимых (10/10; 10/10 и 9/10, соответственно) неродственных доноров. Характер неврологических изменений после выполнения аллоТГСК оценивали на основании динамики общемозговой и очаговой симптоматики и МР-визуализации ЦНС спустя 1 г. после выполнения аллоТГСК.




    оставить комментарий
    страница1/4
    Дата15.10.2011
    Размер0.94 Mb.
    ТипАвтореферат диссертации, Образовательные материалы
Добавить документ в свой блог или на сайт

страницы:   1   2   3   4
отлично
  1
Ваша оценка:
Разместите кнопку на своём сайте или блоге:
rudocs.exdat.com

Загрузка...
База данных защищена авторским правом ©exdat 2000-2017
При копировании материала укажите ссылку
обратиться к администрации
Анализ
Справочники
Сценарии
Рефераты
Курсовые работы
Авторефераты
Программы
Методички
Документы
Понятия

опубликовать
Загрузка...
Документы

Рейтинг@Mail.ru
наверх