А. Г. Чучалин Хронические обструктивные болезни легких icon

А. Г. Чучалин Хронические обструктивные болезни легких


2 чел. помогло.
Смотрите также:
А. Г. Чучалин Хронические обструктивные болезни легких...
А. Г. Чучалин Хронические обструктивные болезни лёгких...
Чучалин А. Г. Чучалин А. Г. Бронхиальная астма. 81...
Водный экстракт морозника Helleborus niger aquos в комплексной терапии хронической обструктивной...
Клинико диагностическое значение исследования функционального состояния сосудистого эндотелия...
«Клинико-функциональные особенности состояния миокарда в зависимости от тяжести хронической...
Комплекс лечебно-профилактических мероприятий...
Helicobacter pylori-ассоциированные хронические гастриты (патогенез...
Задачи по оказанию доврачебной помощи при неотложных состояниях 48 акушерство 48...
Отчет о проведении региональной научно-практической конференции «Обструктивные заболевания аорты...
Общие сведения и классификация легких бетонов...
Общие сведения и классификация легких бетонов...



Загрузка...
страницы: 1   ...   9   10   11   12   13   14   15   16   ...   28
вернуться в начало
скачать

ЛИТЕРАТУРА


^ Боголюбов В.М, Почомартко Г.Н. Общая физиотерапия. — М.СП6., СПП, 1996: 480. Бокша В.Г. Проблемы адаптации и курортое лечение. — Л, Медицина, 1983: 128. Бокша В.Г. Справочник по климатотерапии. — Киев, «Здоровья», 1989: 204.

Бокша Д. Г. О критериях эффективности курортного лечения больных с неспецифическими заболеваниями органов дыхания. Вопр. кур., 1987. — 2: 5862.

Бронхиальная астма. Глобальная стратегия. Совместный доклад института Сердце, Легкие, Кровь (США) и Всемирная организация здравоохранения. Пульмонология, 1996. — Приложение: 1165.

Воронин НМ. Основы медицинской и биологической климатологии. — M., Медицина, 1981: 352. Горбенко П. П. Раннее выявление и принципы профилактики хронических неспецифических заболеваний легких. Автореф. дис. д. мед. наук, -Киев, 1991.

Дембо А.Г. Недостаточность функции внешнего дыхания. — Л., Медгиз, 1957: 302. Доскин ДА, Лаврентьев НА., Строюича О.Н, ШарайВ.Г. Психологический тест «САН» применительно к использованию в области физиологии труда. Журн. гит. труда и проф. эабол. 1975. — № 5: 2832.

Жилин Ю.Н., Колесников В.Н, Лихачева Р.А. и др. Амбулаторная терапия больных хроническими неспе­цифическими заболеваниями легких с дыхательной недостаточностью. Пульмонология, 1992. — № 3: 29 — 35. Зильбер А.П. Дыхательная недостаточность. — M., Медицина, 1989: 512. Зонис Я.М Диагностика и курортное лечение бронхиальной астмы. — Кисловодск, 1994: 203. Кяячкин Л.М Санаторно-курортное лечение больных неспецифическими заболеваниями легких. Курорты, т. 1 Профиздат, 1991: 261316.

Клткин Л.М., Яковлев В.Н.. Щегольков А.М. Дмутвский Р.А., Ярошснко В.П. Кйнезитерапия в пульмо­нологии. Актуальные вопр. внутр. патол., — Омск, 1995. — вып. 2: 81-87.

Кяячкин Л.М. Физиотерапия в пульмонологии. Рос. мед. журн., 1996. — №3: 4953.

Кяячкин Л.М, Малявин А.Г., Пономаренко Г.Н., Самойлов В.О., Щеголъков А.М. физические методы ле­чения в пульмонологии. — СПб, 1997: 298.

Кокосов А.Н, Стрельцова Э.В. Лечебная физкультура в реабилитации больных с заболеваниями лег­ких. — Л, Медицина, 1987: 144.

Машков В.Н Лечебная физкультура в клинике внутренних болезней, — M, Медицина, 1977: 350. Полю Ж. М. Восстановительное пособие на дому. Пульмонология, Прилож. 2: 2631.

Путов HB. Совершенствование представлений об основных нозологических формах пульмонологии за последние 25 лет. Пульмонология, 1993. — №2: 6-10.

Сяынчев П., Тодоров Л. Кинезитерапия при заболеваниях дыхательнолй системы. Руководство по кинези-терапии. Пер. с болт. — София, 1978: 316322.

Смешнее АС.. Юревич В.М. Респираторная терапия. — М., Медицина, 1984: 224. Чучалин АГ. Актуальная пульмонология. Пульмонология, 1996. — №3: 7-9.

Щегольков AM. Реабилитация больных ИБС с сопутствующей бронхолегочной патологией в условиях са­натория. Дне. канд. мед. наук. — Л., 1990.

Яковлев В.Н., Иванов В.Н, Клткин Л.М.. Щетольков AM. Состояние и перспективы медицинской реаби­литации при патологии внутренних органов. Воен. мед. ж. 1995. — №9: 1321.

American Thoracic Society. Pulmonary Rehabilitation. Am. Rev. Respir. Dis. 1981.—vol. 124:663666. Fishman A P. Summary. Pulmonary Rehabilitation Research. Am. J. Respir. CriL Care Med. 1994. — vol. 149:

519540.

Decramer М. Effects of rehabilitation and muscle training on quality of life in COPD patients. Eur. Respir. Rev., 1997.—vol. 7, №42: 9295.

Decl<hujisen P. N. R, GosseUnk R Pulmonary rehabilitation. COPD diagnosis and treatment. — Amsterdam, Barcelona, Hong Kong et al. 1996: 93102.

Jeffery P. K. Pathology of asthma and COPD: a synopsis. Eur. Respir. Rev. 1997. — vol 7, № 43: 111118. Jordan fi Kurortotherapie. — Jena, 1980: 136 S.

Quirk F.H, Jones P. W. Back to basics: how many items can adequately represent health-related quality of life in airway diseases? Eur. Resp. Rev., 1997.- vol. 17: 5053.

Safakas R М, Vermeire P., Pride N. B. Optimal assessment of COPD. Eur. Respir. J. 1995.- vol. 8: 13981420. Van Schayk С R Quality of life in patients with COPD. COPD diagnosis and treatment. — Amsterdam, Bar­celona et al, 1996: 7277.

Vermeire P. Definition of COPD COPD. diagnosis and treatment. — Amsterdam, Barcelona. Hong Kong et al., 1996:110.


20


H. А. Дидковский, А. Г. Чучалин


Наследственность и хронические обструктивные болезни легких


Среди многочисленных факторов, приводящих к поражению респираторных путей, важная роль принадлежит наследственности. Это очевидно в случае таких заболеваний, как муковисцидоз (МВ) и эмфизема, обусловленных недо­статочностью 1-антитрипсина, в основе этиопатогенеза которых лежат мута­ции в генах CF (cystic fibrosis) и Pi (protease inhibitor), соответственно. Роль ге­нетических механизмов при хроническом бронхите и эмфиземе, не связанной с дефицитом 1-антитрипсина, обозначаемые термином «хронические обструк­тивные заболевания легких» (ХОБЛ) в настоящее время интенсивно изучаются. Клинические проявления ХОБЛ и вышеупомянутых наследственных болезни легких во многом сходны. Поэтому закономерности, установленные при изучении функций генов, ответственных за развитие МВ и эмфиземы легких при дефиците 1-антитрипсина, могут оказаться значительными и для ХОБЛ. Примером этому служит концепция, согласно которой эмфизема является следствием дисбаланса между протеазами и их ингибиторами. Обобщенная для эмфиземы в целом, эта кон­цепция опирается на данные, полученные при изучении сравнительно редкого за­болевания — эмфиземы, связанной с дефицитом 1-антитрипсина.

Несмотря на очевидную связь фактора курения с развитием ХОБЛ, уже давно были замечены индивидуальные различия в ответе респираторного тракта на табачный дым. Было установлено, что только у 10-20% курильщиков с дли­тельным стажем курения развивается симптоматика ХОБЛ. Это позволяет сде­лать вывод, что помимо курения генетические факторы и кофакторы внешней среды также участвуют в развитии ХОБЛ. Такие кофакторы, как частые вирус­ные инфекции респираторного тракта в детском возрасте, загрязнения окружаю­щей среды, несомненно, играют роль. Однако генетической предрасположен­ности в развитии ХОБЛ отводится в настоящее время главное значение. Это ут­верждение основывается на фактических данных, полученных в многочислен­ных исследованиях с использованием следующих клинико-генетических и эпидемиологических подходов:

1) Исследования, в которых показано накопление случаев ХОБЛ в семьях.

2) Семейные исследования, показывающие преобладание случаев ХОБЛ в группе родственников пациентов, страдающих ХОБЛ, по сравнению с группой родственников контрольных лиц (не страдающих ХОБЛ).

3) Исследования, показывающие корреляционную зависимость показателей ФВД у родителей и детей, а также среди сибсов, при отсутствии такой корреляции между супругами. 4) Исследования, в которых обнаружено снижение частоты случаев ХОБЛ или же снижение степени корреляции показателей функциональных ис­следований легких с увеличением генетической дистанции.

5) Исследования показателей функциональных легочных тестов в группе моно-и дизиготных близнецов.

В качестве примера исследований, в которых использовался близнецовый подход, может быть приведено исследование Р. М. Webster et al. (1979). При исследовании влияния курения на показатели легочных функциональных тестов у моно-и дизиготных близнецов авторы обнаружили, что если один из близнецов монозиготной пары имел повышенную чувствительность к табач­ному дыму, то у обоих имело место снижение функциональных легочных по­казателей (независимо от анамнеза курения). В то же время у нечувствитель­ных к табачному дыму монозиготных пар показатели функциональных тес­тов были в пределах нормы. Такие конкордантные отношения показателей легочных функциональных тестов с курением не наблюдались у группы ди­зиготных близнецов.

В таблице 20.1 приводятся гены, для которых к настоящему времени пока­зана связь специфического полиморфизма и ХОБЛ.


^ Таблица 20.1 Генетические факторы, принимающие участие в патогенезе ХОБЛ

1 -антитрипсин

1 -антихимотрипсин

Муковисцидоз (CF трансмембранный регулятор)

Витамин D -связывающий протеин

2-макроглобулин

Цитохром Р 4501 Al

Антигены групп крови

Система HLA

Иммунодефицитные состояния


1-антитрипсин


Более 30 лет назад Laurell и Ericsson обнаружили, что у больных с низким уровнем ai-глобулина в сыворотке крови наблюдалась высокая частота раз­вития эмфиземы легких. Это было первое исследование, в котором с несо­мненностью была показана роль наследственности в развитии ХОБЛ. 1-антитрипсин (1-AT) является основной антипротеазой организма (около 90% общей ингибиторной способности сыворотки) и главным ингибитором эластазы нейтрофилов.

1-AT продуцируется в основном в печени, в небольших количествах он син­тезируется макрофагами и моноцитами переферической крови. Это белок с вы­раженным полиморфизмом — к настоящему времени методами перекрестного электрофореза и изоэлектрического фокусирования идентифицировано более 70 вариантов 1-AT. Нормальным вариантом является М-аллель (с подтипами M1, M2 и МЗ), обеспечивающий синтез 1-AT с содержанием в сыворотке крови до 200-260 мг%.

В одном из вариантов 1-AT — Z в 342 положении — аминокислотный ос­таток глутаминовой кислоты замещены лизином, что произошло в результате единичного замещения в триплете А-Е. Продуцируемый данным аллелём белок обладает низкой функциональной антипротеолитической активностью, но, что особенно важно, он имеет повышенную способность к агрегации и откладыва­ется в виде глыбок в месте своего синтеза — эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов. Это может приводить к развитию заболеваний печени — цирроза, реже злокачественной гепатомы.

У индивидуумов, гомозиготных по Z мутации (генотип PiZZ), имеет место резкое снижение уровня 1-AT в сыворотке крови (менее 15% от нормы) и более быстрое падение функциональных легочных показателей с возрастом (даже при отсутствии воздействия табачного дыма). Следует, однако, указать, что у ку­рильщиков с генотипом PiZZ симптоматика бронхиальной обструкции развива­ется в более молодом возрасте.

Несмотря на то, что связь Z варианта с развитием ХОБЛ не вызывает со­мнений ввиду редкости случаев его гомозиготного состояния (от 1 на 1 670 до 1 на 5 097 среди новорожденных в европеоидных популяциях) данным де­фектом может быть объяснена заболеваемость лишь у небольшой части лиц, имеющих генетическую предрасположенность к патологическому воздейст­вию табачного дыма.

Установление связи гомозиготного Z варианта с повышенным риском разви­тия ХОБЛ способствовало проведению большого числа исследований по изуче­нию сочетания ХОБЛ с гетерозиготными генотипами. Приблизительная частота аллелей основных вариантов Pi-системы — нормального М и патологических S hz — составляют 0,93, 0,05 и 0,02, соответственно. Лица с ММ-генотипом имеют наибольший уровень ai-AT в сыворотке, который обозначается как нор­мальный. У лиц с MS-генотипом отмечается небольшое снижение ai-AT в сы­воротке — 80% от нормы, у MZ гетерозигот уровень ai-AT составляет около 60% от нормы. Двойное гетерозиготное состояние по аномальным генам SZ, т. н. составные гетерозиготы, является редкостью, содержание ai-AT у них еще ниже — 40%) от нормы.

Для выяснения роли гетерозиготных генотипов PiMS и PiMZ как фактора риска развития ХОБЛ были проведены два типа исследований. В исследованиях типа «больной-контроль» было показано значимое преобладание генотипов MZ и MS в группах больных, страдающих ХОБЛ, по сравнению с контрольными группами лиц без явлений бронхиальной обструкции. В группах больных ХОБЛ частота обнаружения MZ-варианта составляла 3,9 14,2 %, в то время как в кон­трольных группах — от 1,0 до 5,3% (Sandford A. J. et al., 1997).

Другой подход оценки роли MZ-генотипа как фактора риска развития ХОБЛ заключался в изучении функциональных легочных показателей при проведении популяционных исследований. В таких исследованиях проводилось фенотипи­рование образцов сывороток и изучались показатели функциональных легочных тестов и частота случаев ХОБЛ среди лиц с MZ-фенотипом по сравнению с группой лиц с ММ-фенотипом. В большинстве исследований значимых различий в величине функциональных легочных показателей в группах лиц с MZ-и ММ-фенотипами не обнаружено. Следует, однако, отметить, что эти исследова­ния проводились, как правило, без учета фактора курения. В то же время, по данным R. Klayton et al. (1975), отмечалось выраженное преобладание случаев ХОБЛ среди MZ-гетерозигот курильщиков, тогда как в группах некурящих ММ-и MZ-индивидуумов различий в частоте ХОБЛ не обнаружено. В одном из ис­следований, проводившемся в течение 10 лет, авторы показали статистически значимое снижение функциональных легочных показателей в группе, состоя­щей из 28 MZ-индивидуумов по сравнению с попарно подобранной ММ-контрольной группой (Tarjan E. et al., 1994).

Генетический полиморфизм гена 1-AT не исчерпывается мутациями, приводящими к снижению уровня 1-AT в сыворотке. В настоящее время описан ряд мутаций, сопровождающихся снижением функциональной ак­тивности ингибитора. Однако такие случаи являются черезвычайно редкими, и с ними может быть связан лишь небольшой процент лиц, предрасположен­ных к развитию ХОБЛ.

Недавно была описана принципиально новая мутация в гене 1-AT— в 3'-фланкцирующей области, которая не имеет отношения к аминокислотной последовательности и, следовательно, не приводит к аминокислотным заме­нам в молекуле 1-AT, не изменяет ее физико-химических свойств. Теорети­чески такая мутация не должна иметь каких-либо клинических последствий. Тем не менее, была обнаружена отчетливая связь данной мутации (даже в гетерозиготном состоянии) с предрасположенностью к ХОБЛ и бронхоэкта­зам. Данная мутация была обнаружена двумя независимыми группами иссле­дователей и оказалась не столь уж редкой — 15-20 % среди больных эмфи­земой и бронхоэктазами (в контрольной группе здоровых лиц — не более 5%). Почти такие же частоты были обнаружены E. И. Самильчук и соавт. (1997) в русской популяции. Это наиболее вероятно связано с тем, что мута­ция в 3'-фланкирующей области нарушает регуляцию экспрессии гена 1-AT. Известно, что 1-AT относится к белкам т. н. «острой фазы», и его кон­центрация в сыворотке увеличивается при воспалительных процессах в 2-3 раза. Такое повышение концентрации 1-AT имеет большой биологический смысл, т. к. позволяет предотвратить повреждение тканей протеолитически­ми ферментами в местах острого воспаления. Недостаточное острофазное возрастание уровня 1-AT при вирусных и бактериальных респираторных инфекциях может способствовать повреждению тканей эластазой нейтрофи­лов и другими протеолитическими ферментами. В настоящее время получе­ны первые результаты, раскрывающие конкретные молекулярные механиз­мы, благодаря которым 3'- мутация нарушает течение острофазного ответа.

Недавно получены новые данные, свидетельствующие о полиморфизме 3'-об­ласти гена 1-AT, сочетающемся с развитием ХОБЛ (Buraczynska M. et al.,1987). Мутантный аллель показывал утрату 2 и более сайтов рестрикции, что свиде­тельствует о наличии в нем делеции. Полиморфизм в указанной области был выявлен у 3 из 70 больных ХОБЛ и отсутствовал у 52 лиц контрольной группы.

Несмотря на нормальный уровень 1-AT в крови, гомозиготность по данной мутации приводила к раннему началу формирования ХОБЛ.


1-антихимотрипсин


1-антихимотрипсин (1-ACT), подобно 1-AT, является сериновым ингиби­тором протеаз и реактантом острой фазы. Он ингибирует панкреатический хи­мотрипсин, катепсин G нейтрофилов, химазу тучных клеток и продукцию в ней­трофилах супероксидных ионов. Синтезируется 1-ACT гепатоцитами и альве­олярными макрофагами.

Дефицит 1-ACT обнаружен приблизительно в 1% случаев среди лиц швед­ской популяции. Установлена повышенная частота данного гена у больных ХОБЛ и среди детей, страдающих бронхиальной астмой.

В настоящее время расшифрованы две точечные мутации в гене 1-ACT, со­провождающиеся снижением уровня 1-ACT в сыворотке и способствующие развитию ХОБЛ. Poller W. et al. (1992) описали замену Pro227 —» Ala, которую они обнаружили в 4 случаях среди 100 неродственных больных ХОБЛ и не об­наружили среди 100 здоровых индивидуумов немецкой популяции. У всех чет­верых выявленных больных с данной мутацией уровень ai-ACT в сыворотке со­ставлял 60% от нормального уровня, в то время как содержание ai-AT было в пределах нормы. Следует, однако, указать, что частота мутации Pro227—» А1а широко варьирует в различных популяциях. Так, данная мутация не обнаружена ни в одном случае среди 102 больных ХОБЛ русской популяции (Samilchuk E. J. et Chuchalin A. G, 1993).

Другая аминокислотная замена — Leu55—» Pro — описана Poller et al. (1993) в трех случаях при исследовании 200 больных ХОБЛ и не обнаружена при ис­следовании 100 контрольных лиц. Средний уровень 1-ACT в сыворотке гете­розиготных носителей данной мутации составлял 80% от нормы. Дефектный белок имел измененную подвижность при изоэлектрическом фокусировании и нарушение ряда функциональных свойств. Один из гетерозиготных носителей принадлежал к семье, у трех членов которой также имела место данная мутация и раннее начало ХОБЛ.


Муковисцидоз


Продукт гена трансмембранного регуляторного белка (ТРБ) формирует хлорные каналы в апикальной части эпителиальных клеток дыхательных путей и таким образом участвует в сложном процессе контроля секреции респиратор­ного тракта. Гомозиготный дефицит или нарушения функции ТРБ приводят к развитию муковисцидоза (МВ) — тяжелого заболевания с аутосомно-рецессив­ным типом наследования, характеризующегося повышением уровня хлоридов в поте (положительный лотовый тест) и очень ранним началом выраженного обструктивного процесса в легких с присоединением вторичной хронической бак­териальной инфекции и формированием бронхоэктазов.

Частота случаев МВ составляет от 1 на 2 000 до 1 на 3 000 новорожденных с уровнем гетерозиготного носительства от 1 на 20 до 1 на 30 в большинстве популяций Северной Европы. Для объяснения столь высоких частот распростра­ненности гена МВ (самый частый патологический ген среди лиц европеоидной расы) делались предположения о селективном преимуществе гетерозиготных носителей данного гена по отношению к туберкулезу, гриппу, холере и другим инфекциям.

В настоящее время установлено, что у гетерозиготных носителей'гена МВ имеют место нарушения регуляции транспорта воды и ионов в респира­торном тракте, и вследствие этого отмечаются изменения мукоцилиарного клиренса и повышенная чувствительность бронхов при проведении провока­ционных тестов.

В 60-е годы ряд исследователей предпринял попытки проверить гипотезу о предрасположенности гетерозиготных носителей гена МВ к развитию респира­торных заболеваний. Исследование родителей больных МВ (т. е. облигатных ге­терозигот) по сравнению со здоровыми в контроле не выявили значимых разли­чий в показателях ФВД, частоте заболеваемости бронхиальной астмой или хро­ническим бронхитом. Тем не менее, у облигатных гетерозигот имела место по­вышенная реактивность бронхиального дерева в тесте с метахолином с появлением в части случаев свистящих хрипов и снижением ОФВ1.

К настоящему времени описано около 600 различных мутаций в гене ТРБ. Наиболее частая мутация — delF508 — обнаруживается приблизительно в 70% случаев всех мутаций. Гетерозиготность по мутации delF508 была обнаружена у 4 из 8 больных с диссеминированными бронхоэктазами (Poller W. et al., 1991) и у 5 из 65 больных с бронхиальной гиперсекрецией (Dumur V. et al. 1990). Сле­дует, однако, отметить, что в обоих приведенных выше исследованиях нет яс­ного ответа на вопрос — являлась ли предрасполагающим фактором к развитию легочных заболеваний гетерозиготная мутация delF508 или же у пациентов на­блюдалось мягкое недиагностированное течение МВ с неидентифицированной мутацией во второй хромосоме.

При обследовании 47 больных с бронхоэктазами с нормальными показателя­ми потового теста в 4 случаях R. Gervais et al. (1993) обнаружили мутацию delF508, в то время как среди 161 больного с хроническим бронхитом данная мутация была обнаружена лишь в 7 случаях. Недавно были проведены исследо­вания по выяснению роли других, помимо delF508, мутаций гена ТРБ в развитии хронических легочных заболеваний. A. Artlich et al. (1995) провели исследова­ние 100 больных хроническим бронхитом на наличие наиболее часто встречаю­щихся мутаций в гене ТРБ— delF508, R553X, G551D, G542D, G542X, N1303K и 621+1G-»T. Единственная мутация delF508 была обнаружена у одного боль­ного с бронхоэктазами, что отрицает связь указанных выше мутаций с хрони­ческим бронхитом.

В то же время различные мутации в гене ТРБ были обнаружены у 5 из 16 больных с диссеминированными бронхоэктазами и нормальным уровнем хлоридов в поте (по одному случаю следующие виды мутаций — delF508, R75A, Ml 137V, 3667ins4, R1066C). В дальнейшем при исследовании этих же 16 больных у 5 из них была обнаружена мутация IVS8-5T, приводящая к сни­жению экспрессии гена ТРБ (3 больных были ранее негативными на все иссле­дованные мутации).

Суммируя, можно сказать, что гетерозиготное состояние по delF508 пред­располагает к развитию диссеминированных бронхоэктазов, однако роль мута­ций гена ТРБ в развитии ХОБЛ остается недоказанной. Исследований мутаций гена ТРБ у больных ХОБЛ с документированными длительными воздействиями на дыхательные пути, например, такими как курение, не проводилось.


^ Витамин D-связывающий протеин


Витамин D-связывающий протеин (ВДСП) представляет собой белок с мо­лекулярной массой 55 кДа, синтезируемый в печени. Помимо витамина D, этот белок обладает также способностью связывать внеклеточный актин и эндоток­син. ВДСП резко усиливает (на 1-2 порядка) хемотактическую активность фак­тора комплемента 5а (С5а) для нейтрофилов. Кроме того, ВДСП может дейст­вовать как макрофаг-стимулирующий фактор. Таким образом, кроме связыва­ния витамина D, ВДСП может оказывать активное влияние на течение воспали­тельного процесса. Методом изоэлектрического фокусирования к настоящему времени идентифицирован ряд изоформ ВДСП. Две точечные мутации в экзоне 11 гена обуславливают 3 изоформы, названные 1 F, 1 S и 2. По данным F. Kueppers et al., частота генотипа 2-2 достоверно ниже у больных ХОБЛ, что свиде­тельствует о протективном эффекте данного генотипа. По данным S. L. Home et al., у больных ХОБЛ имеет место значимое увеличение гомозиготного генотипа 1 F по сравнению с контролем (относительный риск 4,8). Конкретный механизм протективного действия генотипа 2 — 2 заключается в том, что данная изофор­ма ВДСП гликозилирована менее чем на 10%, а лишь гликозилированные моле­кулы участвуют в формировании макрофаг-активирующего фактора.


2-макроглобулин


2-макроглобулин (2-MF) — ингибитор протеаз широкого спектра дейст­вия, синтезируется гепатоцитами, альвеолярными макрофагами и легочными фибробластами. Есть основания считать, что 2-МГ, также как и 1-AT, играет протективную роль в легких. Поскольку большие размеры молекулы 2-МГ (725 кДа) препятствуют значимому его транспорту из крови в легочный интерс­тиций и альвеолярные пространства, концентрация в крови может не отражать его содержание в легких. Тем не менее повышение сосудистой проницаемости при воспалительных состояниях позволяет 2-МГ проникать в интерстиций. При острых легочных инфекциях установлено повышение уровня 2-МГ в мок­роте. Компенсаторное повышение уровня 2-МГ в сыворотке, двукратно превы­шающее нормальное его содержание, обнаружено у больных с дефицитом 1-AT, причем независимо от наличия или отсутствия у них клинических проявлений ХОБЛ. Такого увеличения уровня оа-МГ не обнаружено у больных с эмфиземой легких без дефицита ki-at.

Случаи дефицита 2-МГ являются редкостью. В литературе описано два слу­чая данного дефицита с аутосомно-доминантным типом наследования (Stenbjerg S., 1981). Несмотря на то, что симптоматика легочных заболеваний в обоих случаях отсутствовала, это может быть связано с относительно молодым возрастом, недостаточным для развития ХОБЛ. Полное отсутствие 2-МГ не описано, вполне вероятно, что это состояние несовместимо с жизнью.


^ Цитохром Р450 1А1


Цитохром Р450 1А1 представляет собой метаболизирующий экзогенные соединения, способствуя их экскреции в мочу и в желчь. Установлено, что дан­ный фермент может играть роль в активации легочных прокарциногенов в их карциногенные формы. Фермент продуцируется СУР 1А1 геном, и мутации в данном локусе ассоциируются с раком легкого (Drakoulis N. et al., 1994).

В последних исследованиях установлена повышенная частота мутации в 7-ом экзоне СУР 1А1 гена у больных раком легкого и ХОБЛ. Эта мутация вызывает аминокислотное замещение изолейцина в позиции 462 на валин. В результате такой замены продуцируется фермент, активность которого почти в 2 раза выше, чем в исходном изолейциновом белке. Была установлена ассоциативная роль этого высокоактивного фермента в формировании центриацинарной эмфи­земы и рака легкого. Частота указанной мутации не была повышенной в группе больных, страдающих раком легкого, при отсутствии у них эмфиземы.


^ Антигены групп крови


Ранее была показана связь антигена А системы АВ0 с развитием ХОБЛ (Cohen В. Н. et al., 1977). Однако в дальнейших исследованиях эта связь под­тверждена не во всех случаях.

Антигены системы АВ0 представлены практически на всех клетках организ­ма- При популяционных исследованиях было установлено, что приблизительно 80% индивидуумов секретируют антигены АВ0 в слюну, плазму и секреты рес­пираторного тракта. Способность к секреции определяется секреторным локу­сом с доминантным типом наследования, расположенном на хромосоме 19q. Было показано, что «несекреторы» имеют худшие показатели легочных функ­ций по сравнению с «секретерами». Это позволило предположить, что присут­ствие антигенов АВ0 в секретах респираторного тракта имеет протективное значение против повреждения легких.

Система крови Lewis также изучалась как возможный фактор риска развития ХОБЛ. В европеоидной популяции около 90% индивидуумов имеют доминант­ный аллель Lewis, продуцирующий субстанцию Lewis-a. У секретеров субстан­ция а конвертируется в субстанцию Lewis-b, и таким образом они имеют в сы­воротке обе субстанции — а и b. Lewis-положительные несекреторы имеют в сыворотке только субстанцию а. У Lewis-негативных индивидуумов была обна­ружена высокая частота развития бронхиальной обструкции (относительный риск 7,2). Недавно F. Kauffmann et al. (1996) было проведено одновременное изучение всех трех генных локусов (АВ0, секреторы-несекреторы, Lewis). Лица с первой группой крови, которые были Lewis-негативными или несекреторами, имели заметное нарушение легочных функций и повышенную частоту случаев затрудненного дыхания и астмы. Причем лица Lewis-отрицательные и одновре­менно несекреторы имели наихудшие показатели функциональных легочных тестов. Lewis-положительные секретеры имели более низкие показатели легоч­ных функций, если они имели группу крови П(А) по сравнению с группой 1(0).

Причина ассоциации генов АВ0, Lewis, гена-секретора с ХОБЛ остается не­ясной. Можно предположить участие этих систем в адгезии инфекционных агентов на слизистых бронхиального дерева. Определенные аллели приведен­ных выше групп крови могут повысить склонность ребенка к повторным респи­раторным инфекциям, которые, как хорошо известно, являются фактором повы­шенного риска развития ХОБЛ (у взрослых).


^ Антигены лейкоцитов человека (HLA локус)


Ассоциации между антигенами лейкоцитов человека (HLA) I класса и ХОБЛ были исследованы в группе курильщиков с длительным анамнезом курения и нормальным уровнем ОФВ) и в группе некурящих, но с низкими показателями ОФВ1 (Kauffmann F. et al., 1983). Авторы обнаружили значимое снижение час­тоты аллеля HLA-Bwl6 у лиц с низким уровнем ОФВ) и достоверное увеличе­ние антигена HLA-B7 в этой же группе.

Представляют интерес результаты HLA-типирования, проведенного в япон­ской популяции у больных с диффузным панбронхиолитом (Sugijama et al., 1990). Обнаружено увеличение HLA-Bw54 по сравнению с контролем (относи­тельный риск = 13,3). Данный антиген встречается только среди японцев, китай­цев и корейцев и, по-видимому, с этим связано то, что диффузный панбронхиолит не описан в кавказской (европеоидной) и африканской популяциях.

Не вполне ясно, обусловлены ли эти ассоциации самими вариациями в HLA-генах, или же они обусловлены влиянием других генов, сцепленными с HLA-аллелями.


^ Иммунодефицитные состояния


Дефицит иммуноглобулинов


Роль наследственного дефицита иммуноглобулина А (IgA) и иммуноглобу­лина G (IgG) в этиологии ХОБЛ изучалась в нескольких исследованиях. Как из­вестно, больные с дефицитом IgA, как селективным, так и в сочетании с дефи­цитом IgG, подвержены рецидивирующим респираторным инфекциям. В одном из исследований у больных с дефицитом IgA в 4 случаях было обнаружено сни­жение уровня IgG2, а у 2 больных — снижение IgG3 (Bjorkander J. et al., 1985). У всех 6 больных с дефицитом IgA и IgG оказались сниженными функциональ­ные легочные показатели. Кроме того, была обнаружена значимая корреляция между уровнем IgG2 и показателями ОФВ1 (ОвКееГе S. et al., 1991). Имеется рад описаний селективного дефицита IgA в сочетании с ХОБЛ в двух и даже трех поколениях отдельных семей при проведении семейно-генетических исследова­ний (Дидковский Н. А., Дворецкий Л. И., 1995; Webb D., Condemi J., 1974).


^ Нарушения в системе комплемента


Основными клиническими симптомами наследственных дефектов в системе комплемента (Q являются повышенная склонность к инфекциям, системные по­ражения типа системной красной волчанки и ангионевротический отек. Повы­шенная склонность к инфекциям, в том числе к бронхолегочным, является одним из клинических признаков при дефиците С1г, С2, СЗ, С5 и С8. Так, по данным Ballow et al. (1975), при дефиците СЗ имел место выраженный дефект опсонизации грамотрицательных микроорганизмов, снижение бактерицидной активности и хемотаксиса нейтрофилов.


^ Наследственные нарушения фагоцитоза


В настоящее время расшифрован рад наследственных нарушений в системе фагоцитоза. Синдром Чедиака-Хигаси характеризуется рецидивирующими бронхолегочными и другими инфекциями, частичным кожно-глазным альбиниз­мом, фотофобией, нистагмом. Наследование происходит по аутосомно-рецес­сивному типу. Основным патогенетическим механизмом при данном синдроме служит нарушение хемотаксиса фагоцитов и дегрануляция лизосом при нор­мальной продукции бактерицидных окислительных метаболитов.

При хронической гранулематозной болезни изменена бактерицидность фаго­цитов вследствие нарушенной продукции кислородных радикалов, обладающих бактерицидными свойствами. Диагноз хронической гранулематозной болезни подтверждается результатами теста с нитросиним тетразолием (НСТ-тест).





оставить комментарий
страница13/28
Дата13.10.2011
Размер9,31 Mb.
ТипКнига, Образовательные материалы
Добавить документ в свой блог или на сайт

страницы: 1   ...   9   10   11   12   13   14   15   16   ...   28
хорошо
  2
отлично
  5
Ваша оценка:
Разместите кнопку на своём сайте или блоге:
rudocs.exdat.com

Загрузка...
База данных защищена авторским правом ©exdat 2000-2017
При копировании материала укажите ссылку
обратиться к администрации
Анализ
Справочники
Сценарии
Рефераты
Курсовые работы
Авторефераты
Программы
Методички
Документы
Понятия

опубликовать
Загрузка...
Документы

Рейтинг@Mail.ru
наверх