«Московский государственный медико-стоматологический университет» icon

«Московский государственный медико-стоматологический университет»



Смотрите также:
«Московский государственный медико-стоматологический университет»...
«Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»...
Правила приема в Государственное образовательное учреждение высшего профессионального...
Правила приема в Государственное образовательное учреждение высшего профессионального...
Л. Г. Костомарова ал. Сельцовекий 200 г. 200 г...
Фенилпропаноламиновая наркомания (вопросы клиники, патогенеза, лечения)...
«Московский государственный медико-стоматологический университет»...
О. П. Дашкова общая характеристика работы...
Систематизация и тактика оперативного лечения...
При нарушении минерального обмена...
«Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»...
«Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»...



страницы:   1   2   3
скачать
На правах рукописи


Акопян

Арташес Арамович


Эндолимфатическая лекарственная терапия в комплексном лечении больных с внеорганными внутрибрюшными абсцессами


14.01.17 – хирургия


Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук


Москва, 2011 г.


Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» (ректор – Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор О.О. Янушевич) Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации



^ Научный руководитель

доктор медицинских наук,

профессор


Уртаев Бексолтан Махарбекович



^ Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор



Вторенко

Владимир Иванович


доктор медицинских наук



^ Фролова

Елена Львовна



Ведущее учреждение: ГОУ ВПО Российский Государственный Медицинский Университет Минздравсоцразвития России

Защита состоится 17 мая 2011 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.02 ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Минздравсоцразвития России по адресу: 127437, г. Москва, ул. Делегатская, 20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета по адресу: 125206, г. Москва, ул. Вучетича, 10а.


Автореферат разослан «___» __________ 2011 г.


Ученый секретарь диссертационного совета,

старший научный сотрудник, кандидат

медицинских наук О.В. Данилевская

^ Список сокращений:

ПОН – полиорганная недостаточность

ГЛП – грудной лимфатический проток

ЦИК – циркулирующие иммунные комплексы

ИРИ – иммунорегуляторный индекс

МСМ – молекулы средней массы

АБТ – антибактериальная терапия

ЭЛАТ – эндолимфатическая антибактериальная терапия

APS – Acute Physiology Score

AUC – Аrea Under Curve

MIC – Minimum Inhibitory Concentration

SIRS – Systemic Inflammatory Response Syndrome

CARS – Compensatory Аntiinflammatory Response Syndrome

MPI – Mangheim Рeritoneal Index

ESCMID – European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases


^ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Гнойные осложнения различных воспалительных заболеваний и травм органов брюшной полости как проблема не теряют своей актуальности на сегодняшний день (Кубышкин В.А. и соавт., 2003; Луцевич Э.В., 2003; Ярема И.В. и соавт., 2005; Derici H., 2006; Henry M.C., 2007). Сохраняется отчетливая тенденция к увеличению числа больных с инфицированными формами деструктивного панкреатита, прободением полых органов брюшной полости, травмами органов живота, местным и распространенным перитонитом, а также послеоперационными гнойными осложнениями (Ермолов А.С., 1996; Савельев В.С., 2004; Ярема И.В. и соавт., 2005; Дибиров М.Д. и соавт., 2008). Одними из наиболее частых гнойных осложнений воспалительных заболеваний органов брюшной полости (в том числе послеоперационных), дающих высокую летальность, являются абсцессы брюшной полости. Анализ отечественной и зарубежной литературы последних лет показывает, что частота развития интраабдоминальных гнойников в структуре хирургических заболеваний не имеет тенденции к снижению (Ефименко Н.А. и соавт., 2004; Hsieh CH, 2006; Del Pozo JL, 2008; Hussain A, 2008; Ong CP, 2008; Rink AD, 2008). Внутрибрюшные абсцессы занимают второе по частоте место среди причин повторных оперативных вмешательств в раннем послеоперационном периоде (Назыров Ф.Г., 2005; Sirinek KR., 2000). Характерные для интраабдоминальных гнойников осложнения, такие как прорыв в брюшную и плевральную полость с развитием перитонита, эмпиемы плевры, аррозивные профузные кровотечения, метастазирование абсцессов, развитие кишечной непроходимости, кишечных свищей, эвентраций, пневмоний, гнойного медиастинита, нагноения послеоперационных ран, флегмон мягких тканей и др. определяют высокий уровень летальности в группе больных с данной патологией, которая может достигать 60% (Шестюк А.М., 2002; Ярема И.В. и соавт., 2005; Henry MC., 2007; Yildiz M, 2007; Abularrage CJ., 2008). Несмотря на множество предложенных открытых и малоинвазивных способов оперативных вмешательств (Луцевич Э.В., 2003; Khurrum Baig M. 2002; Ong CP., 2008), а также различных схем антибактериальной терапии (Савельев В.С. и соавт., 1999; Гельфанд Б.Р. и соавт., 2000; Del Pozo JL, 2008) при абсцессах брюшной полости, результаты лечения данной патологии по-прежнему остаются неудовлетворительными во многом ввиду появления агрессивных антибиотикорезистентных штаммов возбудителей. Наличие резистентных штаммов микроорганизмов вынуждает клиницистов находить и применять новые схемы и способы антибактериальной терапии с использованием антибиотиков «резерва».

Особенно актуальным в лечении больных с внутрибрюшными абсцессами представляется достижение максимальной концентрации антибиотика непосредственно в гнойном очаге, чего можно добиться при эндолимфатическом способе введения препарата (Вторенко В.И. и соавт., 1997; Ярема И.В., 2005). Многочисленные экспериментальные и клинические исследования, указывающие на высокую эффективность эндолимфатической терапии в лечении гнойно-воспалительных заболеваний, свидетельствуют о перспективности применения данной методики в комплексе лечебных мероприятий у больных с внутрибрюшными абсцессами (Ярема И.В. и соавт., 1982–2005; Фролова Е.Л., 2007; Выренков Ю.Е. и соавт., 2007; Вторенко В.И. и соавт., 2008). Также большинство исследователей указывают на необходимость внедрения в комплекс лечебных мероприятий у больных с гнойно-септическими заболеваниями иммунокорригирующей терапии, направленной на регулировку дисабалнса иммунокомпетентных клеток и продуцируемых ими интерлейкинов, а также стимуляцию клеточного и гуморального иммунитета (Ярема И.В. и соавт., 2005; Выренков Ю.Е., 2007).

^ Цель исследования:

Улучшить результаты лечения больных с внеорганными абсцессами брюшной полости путем применения в комплексе лечебных мероприятий эндолимфатической антибактериальной и иммунокорригирующей терапии.

^ Задачи исследования:

1. Изучить фармакокинетику антибиотика меропенема при традиционном внутривенном и эндолимфатическом способах его введения в условиях очагового гнойно-воспалительного процесса брюшной полости в эксперименте и в клинике путем определения его концентрации в регионарных лимфатических узлах, плазме и непосредственно в полости абсцесса.

2. Определить влияние эндолимфатической антибактериальной и иммунокорригирующей терапии на основные параметры клеточного и гуморального иммунитета, уровень циркулирующих иммунных комплексов, средних молекул, цитокинов, компонентов системы комплемента и белков острой фазы воспаления у больных с внеорганными абсцессами брюшной полости.

3. Провести контролируемое, сравнительное, клиническое, рандомизированное исследование c целью оценки клинической эффективности и обоснования целесообразности метода эндолимфатической антибактериальной и иммунокорригирующей терапии в комплексном лечении больных с внеорганными внутрибрюшными абсцессами

4. Разработать и внедрить в клиническую практику лимфогенные способы лечения больных с внеорганными абсцессами брюшной полости, основанные на эндолимфатической антибактериальной и иммунокорригирующей терапии

^ Научная новизна исследования:

Впервые определена фармакокинетика антибиотика меропенема при эндолимфатическом введении в условиях очагового гнойно-воспалительного процесса брюшной полости в эксперименте и в клинике. В эксперименте на крысах доказано, что при эндолимфатическом введении антибиотика в условиях моделирования гнойно-воспалительного очага брюшной полости концентрация препарата в регионарных по отношению к гнойному очагу лимфатических узлах превышает таковую при введении антибиотика интактным животным.

Посредством анализа дренажного отделяемого из полости абсцесса у пациентов установлено, что при эндолимфатическом введении антибиотика больным с внутрибрюшными абсцессами удается добиться стабильно высоких концентраий антибиотика в полости абсцесса, значительно превышающих концентрации препарата после его внутривенного введения.

Изучено влияние эндолимфатического введения иммуномодулятора имунофана на параметры клеточного и гуморального иммунитета у больных с внеорганными абсцессами брюшной полости. Установлено, что эндолимфатическое введение имунофана позволяет стабилизировать показатели клеточного и гуморального иммунитета путем повышения уровня общих Т-лимфоцитов и иммуноглобулинов, нормализации иммунорегуляторного индекса и уменьшения количества токсичных циркулирующх иммунных комплексов у больных с внеорганными абсцессами брюшной полости значительно раньше, чем при подкожном его введении.

Предложена и опытным путем обоснована лимфогенная терапия очаговых гнойно-воспалительных заболеваний брюшной полости. Установлено, что более ранняя нормализация клинико-лабораторных и инструментальных показателей, а именно – снижение уровня лейкоцитов в периферической крови, С-реактивного протеина, среднемолекулярных пептидов, гликопротеинов системы комплемента, нормализация баланса про- и противовоспалительных цитокинов, а также регрессия температурной реакции наступает в более ранние сроки у тех пациентов с внутрибрюшными абсцессами, которым проводилась эндолимфатическая терапия.

^ Практическая значимость.

Результаты клинических и экспериментальных исследований позволили обосновать и внедрить эндолимфатическую лекарственную терапию в комплекс лечебных мероприятий у больных с внеорганными внутрибрюшными абсцессами.

Количество послеоперационных осложнений, повторных оперативных вмешательств, процент летальности и длительность стационарного лечения в группе больных с внеорганными абдоминальными абсцессами, которым проводилась эндолимфатическая антибиотико- и иммунотерапия достоверно ниже, чем в группе больных, которым проводилось традиционное лечение.

^ Основные положения, выносимые на защиту.

  1. Эндолимфатическое введение антибиотика меропенема в условиях гнойно-воспалительного очага брюшной полости способствует накоплению более высоких его концентраций в регионарных к гнойному очагу лимфатических узлах и плазме крови по сравнению с традиционным внутривенным методом введения.

  2. Предложенный путь введения антибиотика у больных с внеорганными абсцессами брюшной полости позволяет добиться более высоких и длительно удерживающихся концентраций препарата непосредственно в полости абсцесса.

  3. Иммунологические показатели у больных с внеорганными абсцессами брюшной полости стабилизируются в более ранние сроки после применения эндолимфатической иммунокорригирующей терапии.

  4. Предложенная схема терапии позволяет улучшить результаты комплексного лечения больных с внеорганными внутрибрюшными абсцессами путем более ранней реабилитации больных, снижения числа послеоперационных осложнений, повторных оперативных вмешательств, летальности и продолжительности стационарного лечения.

^ Внедрение результатов работы в практику.

Результаты экспериментальных и клинических исследований нашли применение в работе хирургического и реанимационного отделений ГКБ № 40 г. Москвы, являющейся клинической базой кафедры Госпитальной хирургии лечебного факультета Московского Государственного Медико-Стоматологического Университета. Основные положения диссертационной работы используются при чтении лекций и проведения практических занятий на кафедре госпитальной хирургии ГОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России.

^ Апробация работы.

Основные результаты диссертационных исследований доложены и обсуждены на:

- XXXI Итоговой конференции Общества молодых ученых МГМСУ (Москва, 2009 г).

- III Съезде лимфологов России (Москва, 2008 г).

- IV научно-практической конференции, посвященной юбилею московской городской клинической больницы № 54 (Москва, 2010 г.)

- ХI Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2010 г.)

^ Публикации по теме диссертации.

По теме диссертационной работы опубликовано 12 научных работ, из них 3 научные статьи изданы в журналах, входящих в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук».

^ Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 156 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 175 отечественных и 121 иностранных работы. Диссертация иллюстрирована 25 таблицами, 12 диаграммами и 10 рисунками.

Работа выполнена на кафедре госпитальной хирургии (заведующий кафедрой – член-корреспондент РАМН, Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор И. В. Ярема) лечебного факультета на базе городской клинической больницы № 40 (главный врач – доктор медицинских наук, профессор А. Я. Самохин).

Экспериментальный раздел выполнен в Отделе оперативной хирургии и клинической лимфологии ГОУ ДПО РМАПО РФ (заведующий отделом – Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Ю.Е. Выренков).

^ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Работа выполнена в три этапа. На первом этапе изучалась фармакокинетика антибиотика меропенема в условиях эксперимента на животных, а также определялась его концентрация в биологических жидкостях у больных с внеорганными внутрибрюшными абсцессами при различных способах введения препарата. На втором этапе оценивалось влияние эндолимфатической иммунокорригирующей терапии на иммунный статус у больных с внеорганными внутрибрюшными абсцессами. На третьем этапе определялась клиническая эффективность предложенной методики лечения.

^ Характеристика клинического материала и методы исследования.

В основу работы положен анализ результатов лечения 129 пациентов в возрасте от 24 до 79 лет с внеорганными абсцессами брюшной полости различной локализации и генеза за период с января 2006 по январь 2011 гг., из них 77% составляли люди наиболее трудоспособного возраста (25–50 лет). Средний возраст больных 38,7±4,1 лет. Распределение больных по полу и возрасту представлено в таблице 1.

Таблица 1. Распределение пациентов по полу и возрасту

Пол

Возраст

Всего

Моложе 41 года

41-60 лет

Старше 60 лет

n

%

n

%

n

%

n

%

Мужчины

28

21,7

23

17,82

16

12,4

67

51,93

Женщины

29

22,48

19

14,72

14

10,85

62

48,06

Итого

57

44,18

42

32,55

30

23,25

129

100


Кандидатами на включение в исследование считались больные, оперированные по поводу внутрибрюшных абсцессов, и у которых проведение стартовой антибактериальной терапии антибиотиками широкого спектра в течение 3 суток оказывалось неэффективным и сохранялись выраженные клинико-лабораторные признаки интоксикации при отсутствии инструментальных данных за наличие резидуального гнойного очага. В этих случаях проводилась смена антибактериальной терапии на меропенем, а так же с целью иммунореанимации назначался имунофан. Препарат меропенем был выбран с учетом полимикробного характера флоры, что подтверждено результатами бактериологических посевов исследуемых групп больных. Препарат имунофан, в отличие от многих других препаратов, обладающих иммунокорригирующими свойствами, способен оказывать влияние как на клеточное, так и на гуморальное звенья иммунитета.

Также в исследование были включены пациенты с послеоперационными абсцессами, ранее получавшие антибиотики широкого спектра и нуждавшиеся в смене препаратов на антибиотики «резерва».

Из исследования были исключены пациенты с распространенным гнойным перитонитом, флегмоной забрюшинной клетчатки, а также с абсцессами, самопроизвольно вскрывшимися в брюшную полость с давностью более суток.

Пациенты с абсцессами брюшной полости были распределены на три группы. В первой группе (группа сравнения, 56 больных) меропенем вводился внутривенно в дозировке 1000 мг 3 раза в сутки в течение 5-7 суток. Имунофан вводился подкожно в дозе 50 мкг однократно в течение 7 суток. Во вторую (основную) группу были включены 56 пациентов, которым, наряду с общехирургическими методами лечения абсцессов, проводилась эндолимфатическое введение меропенема через катетеризированный периферический лимфатический сосуд на стопе в дозе 1000 мг 1 раз в сутки в течение 5 суток. Аналогичным способом в лимфатическую систему вводился имунофан в дозировке 50 мкг однократно в течение 7 суток. Также в обеих группах проводилась терапия метронидазолом в дозе 500 мг трижды в сутки per os.

У 94 пациентов (46 в контрольной группе и 48 – в основной) внутрибрюшные абсцессы явились следствием осложненного течения основного заболевания. Среди основных причин развития абсцессов в исследуемых группах пациентов наиболее часто встречались: деструктивный панкреатит с развитием парапанкреатических абсцессов – 23 человека (20,53%) (в эту же группу были включены пациенты с нагноившимися псевдокистами поджелудочной железы на фоне хронического панкреатита); деструктивный аппендицит – 31 пациент (27,67%), деструктивный холецистит – 13 пациентов (11,6%), травмы и заболевания верхних отделов ЖКТ – 3 пациента (2,67%), травмы и заболевания нижних отделов ЖКТ – 24 пациента (21,42%).

У 18 (16,06%) наблюдаемых больных (10 – в группе сравнения и 8 – в основной группе) интраабдоминальные абсцессы развивались на фоне перенесенных оперативных вмешательств, среди которых чаще всего были экстренные операции по поводу панкреонекроза, а также оперативные вмешательства на ободочной кишке и на желудке.

По локализации абсцессов распределение следующее – поддиафрагмальный абсцесс встречался в исследуемых группах у 2 пациентов, подпеченочный – у 15, сальниковой сумки – у 19, межпетельный – у 17, малого таза – у 20, периаппендикулярный – у 18, параколярный абсцесс – у 21. Объемы интраабдоминальных гнойников в исследуемых группах пациентов составляли от 50 до 700 мл. Средние размеры абсцессов составляли 80-120 мм в диаметре. Средний объем содержимого в контрольной группе составил 144,3±13,1 мл, в основной группе – 147±14,2 мл. Хирургическая тактика предусматривала применение как открытых оперативных вмешательств, так и малоинвазивных дренирующих операций под контролем ультрасонографии (табл. 2).

Таблица 2. Характер оперативных вмешательств в исследуемых группах больных

Методы оперативного вмешательства

Группа сравнения

Основная группа

n

%

n

%

Открытые операции

Вскрытие, дренирование

15

13,4

17

15,17

Вскрытие, дренирование и тампонирование

20

17,85

20

17,85

Малоинвазивные операции

Пункция и дренирование под контролем УЗИ

21

18,75

19

16,96

Всего

56

50

56

50


Выбор метода санации полости абсцесса (малоинвазивный или открытый) во многом основывался на эхо-семиотике гнойника. Главными критериями выбора были: 1) локализация абсцесса, 2) объем гнойной полости, 3) форма абсцесса, 4)сообщение с просветом полых органов, 5) общее состояние больного. Неоднородное содержимое, сложная конфигурация абсцесса, сообщение с просветом полых органов, а так же размеры более 10 см3 считались показаниями к открытому оперативному вмешательству.

Степень тяжести гнойно-воспалительного процесса и прогнозируемую летальность определяли согласно параметрам Мангеймского перитонеального индекса, предусматривающего такие факторы риска, как возраст больного, пол, наличие органной недостаточности, злокачественной опухоли, продолжительность перитонита более 24 ч, толстая кишка как источник перитонита, характер экссудата и ряд других параметров (табл. 3).

Бактериологическое исследование отделяемого из абсцессов брюшной полости выявило полимикробный характер флоры с участием широкого спектра аэробных и анаэробных грамотрицательных и грамположительных бактерий. Определение чувствительности к антибиотикам осуществляли при помощи посевов на твердую питательную среду. Среди возбудителей абсцессов брюшной полости в основном преобладали ассоциации аэробов с анаэробами. Высеянная микрофлора имела резистентность ко многим системным антибактериальным препаратам.

Для диагностики заболевания чаще применялись лучевые методы исследования, а также лапароскопия. Оценку уровня эндогенной интоксикации проводили общелабораторными методами, а также по уровню белков острой фазы воспаления (С-реактивный протеин, гликопротеины С3 и С4 системы комплемента) в сыворотке крови и по содержанию среднемолекулярных пептидов, определяемых скрининг-методом в ультрафиолетовом спектре при длине волны 254 нм.


Таблица 3. Распределение пациентов исследуемых групп согласно баллам MPI

Количество баллов MPI

Группа сравнения

Основная группа

n

%

n

%

< 20 баллов­*

17

15,17

21

18,75

20-30 баллов**

20

17,85

13

11,6

> 30 баллов***

19

16,96

22

19,64

Всего

56

50

56

50

* - 1 степень тяжести, прогнозируемая летальность 0 – 11 %

** - 2 степень тяжести, прогнозируемая летальность 10,6 – 50 %

*** - 3 степень тяжести, прогнозируемая летальность 41 – 87 % (по Billing А. et all., 1994)


В третью, клинико-экспериментальную группу (17 человек) отдельно были включены пациенты с периаппендикулярными абсцессами объемами не более 150 мл, которым производилось вскрытие гнойника посредством лапаротомии. В эту группу были включены соматически не отягощенные пациенты, средний возраст 34±2,41 лет. Тяжесть состояния по MPI у этих пациентов составляла 18-20 баллов. 8 пациентам этой группы меропенем вводился внутривенно однократно за 30 минут до оперативного вмешательства. 9 пациентам препарат вводился эндолимфатически также за 30 минут до операции. Затем в обеих подгруппах определялись концентрации антибиотика в крови и отделяемом по дренажу из абсцесса течение суток после введения.

В рамках исследования была проведена сравнительная характеристика иммунологических показателей у 16 пациентов (8 человек из группы сравнения и 8 человек из основной группы). Использованные нами методы включали определение общего уровня Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров, NK-клеток, В-лимфоцитов, иммуноглобулинов класса М, G, A, иммунорегуляторного индекса, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), интерлейкинов, отражающих функционирование основных звеньев иммунной системы – клеточного и гуморального. Анализ иммунограмм проводили до и после оперативного вмешательства.

Для введения в лимфатическую систему лекарственных препаратов использовались катетеры диаметром не более 0,3-0,5 мм, которые моделировали из катетеров для перидуральной анестезии посредством вытяжения над горячим паром. Эндолимфатическое введение препаратов осуществлялось посредством катетеризации периферического лимфатического сосуда на тыле стопы. Инфузии осуществляли как при помощи автоматических инъекторов, подсоединяемых к наружному концу катетера, так и ручным способом. Скорость инфузии не превышала 0,5 мл в минуту. Время функционирования катетера составляло в среднем 5-7 суток. Осложнений, связанных с эндолимфатическим применением лекарственных препаратов мы не наблюдали.

Критериями эффективности лечения в сравниваемых группах служили процент послеоперационных внутри- и внебрюшных гнойных осложнений, динамика клинико-лабораторных признаков интоксикации, необходимость дополнительных диагностических и лечебных мероприятий, процент летальных исходов и сроки стационарного лечения.

Все полученные результаты обрабатывали методом вариационной статистики с определением средней величины (М) и стандартной ошибки средней величины (±m) для каждой группы и оценкой критерия достоверности (р) по Стьюденту при парных сравнениях. Различия считались достоверными при 5% уровне значимости по таблице Стьюдента (р≤0,05).


^ Характеристика результатов исследования концентраций антибиотика в биологических средах

Учитывая преимущественно лимфогенный путь диссеминации возбудителя при гнойно-воспалительных процессах брюшной полости, а также высокую вероятность поражения лимфатических узлов и трудности создания в них достаточной терапевтической концентрации патогенетически обоснованным представляется лекарственное насыщение лимфатической системы. Ряд авторов указывают, что основными путями лимфооттока при внутрибрюшных абсцессах являются общие подвздошные, брыжеечные и парааортальные лимфатические узлы (Зубарев П.Н., 2005; Выренков Ю.Е., 2007). В этой связи нами была проведена серия экспериментов по определению концентрации меропенема в регионарных, а именно в брыжеечных, парааортальных и подвздошных лимфатических узлах крыс через 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24, и 36 часов после его однократного эндолимфатического и внутривенного введения у интактных животных и в условиях моделирования гнойно-воспалительного очага брюшной полости. Исследование проводилось на 24 белых крысах линии Wistar массой 180-200 г в возрасте 10-12 месяцев. 8 животным основной группы меропенем в дозе 4 мкг/г массы тела в растворе натрия хлорида 0,9% с учетом пропорции 5 мл на 250 мг препарата вводили в катетеризированный лимфатический сосуд на передне-медиальной поверхности бедра по методике, разработанной в отделе Оперативной хирургии и клинической лимфологии ГОУ ДПО РМАПО. Введение препарата осуществляли с помощью дозатора с подсоединенным шприцем объемом 10 мл. Скорость введения лекарственных препаратов составляла 0,05-0,2 мл/мин. 8 животным контрольной группы меропенем вводился внутривенно в тех же дозировках.

Лимфатические узлы извлекались у крыс через 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24, и 36 часов. Ткани подвергали гомогенизации, добавляя равный по массе объем изотонического раствора хлорида натрия. Концентрацию меропенема в лимфатических узлах определяли микробиологическим методом – путем диффузии в агаризированную питательную среду с использованием в качестве тест-микроба спор Bac. Subtilis TCC 8241.

В ходе экспериментальных исследований было установлено, что пиковые концентрации препарата (Сmax) в регионарных лимфоузлах крыс при внутривенном введении возникали между 1-3 часами и составляли в среднем 5,9±0,14 мкг/г для брыжеечных лимфатических узлов, 5,3±0,22 мкг/г для парааортальных и 5,8±0,34 мкг/г для подвздошных. К 9-10 часам после внутривенного введения концентрации антибиотика значительно снижались и через 12 часов препарат в лимфатических узлах не определялся.

Концентрация меропенема в регионарных лимфатических узлах через час после эндолимфатического введения составила 16,1±1,34 мкг/г для брыжеечных, 15,8±1,41 мкг/г для парааортальных и 15,4±1,53 мкг/г для подвздошных лимфатических узлов. Максимальные концентрации препарата определялась в интервале 3-6 часов, составляя соответственно 29,1±1,91 мкг/г, 29,6±1,97 мкг/г и 28,9±1,99 мкг/г. В период с 12-18 часов наблюдалось постепенное снижение концентрации антибиотика, однако минимальная подавляющая концентрация (5,7–6,1 мкг/г) в лимфатических узлах сохранялась. К 36 часам исследования в регионарных лимфатических узлах обнаруживались следы антибиотика.

Также 8 крысам эндолимфатическое введение меропенема было проведено в условиях экспериментального внутрибрюшного гнойного очага. Модель внутрибрюшного гнойного очага создавали путем введения в брюшную полость крыс культуры золотистого стафилококка L500 (штамм 13407) по методу К.П. Кашкина (1991). На 3-и сутки после введения культуры проводили катетеризацию лимфатического сосуда и введение антибиотика в дозе 4 мкг/г массы тела. В условиях экспериментального моделирования гнойно-воспалительного очага брюшной полости было отмечено достоверное повышение концентрации меропенема в регионарных лимфатических узлах в аналогичные сроки по сравнению внутривенным и эндолимфатическим без моделирования гнойного очага методами. Сmax была зафиксирована также через 6 часов (29,4±2,51 мкг/г для брыжеечных, 30,1±2,56 мкг/г для парааортальных и 29,8±2,57 мкг/г для подвздошных лимфоузлов) после введения, однако к 24 часам в регионарных лимфоузлах сохранялась терапевтическая концентрация антибиотика – 6,4±0,28 мкг/г в брыжеечных, 6,1±0,23 мкг/г в парааортальных и 6,7±0,32 мкг/г в подвздошных лимфоузлах (табл. 4).

Изучение концентрации препарата в таких биологических средах, как кровь, желчь, перитонеальный экссудат и др. может давать представление об интенсивности его выведения из организма, а, следовательно, и о продолжительности его бактерицидного действия в органах и тканях. В этой связи нами была изучена фармакокинетика меропенема при его внутривенном и эндолимфатическом введении 17 больным с периаппендикулярными абсцессами за 30 минут до оперативного вмешательства. 8 пациентам препарат вводился внутривенно однократно в дозировке 1000 мг в растворе 0,9% натрия хлорида 250 мл капельно в течение 30 минут. Эндолимфатическое введение меропенема осуществляли 9 пациентам посредством катетеризации периферического лимфатического сосуда на стопе. Введение препарата осуществляли в дозировке 1000 мг однократно в разведении 0,9% натрия хлорида 20 мл. Через 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24 и 36 часов после внутривенного и эндолимфатического введения проводился забор крови и отделяемого из абсцесса. Концентрацию меропенема в крови и отделяемом по дренажу из абсцесса определяли микробиологическим методом путем диффузии в агар.

Полученные данные показали, что концентрация меропенема в сыворотке крови в течение часа после эндолимфатического введения составляет 18,7±1,94 мкг/мл, достигая максимума через 6 часов (35,9±2,93 мкг/мл). После этого концентрация в течение суток постепенно снижается, однако минимальная подавляющая концентрация антибиотика (5,5±0,33 мкг/мл) сохраняется до 24 часов. Период полуэлиминации (Т ½ ) препарата составил 9 часов.


Таблица 4. Концентрация меропенема (мкг/г) в регионарных лимфатических узлах экспериментальных животных (крыс) при его внутривенном и эндолимфатическом введении и в условиях моделирования внутрибрюшного гнойного очага.

Метод введения

Материал

Время (часы)

1

3

6

9

12

18

24

36

Внутривенно

Парааортальные л/у

5,3±

0,22

2,8±

0,51

0,6± 0,07

0,05±0,001









Брыжеечные л/у

5,9±

0,14

3,1±

0,19

0,7± 0,08

0,1± 0,03









Подвздошные л/у

5,8±

0,34

3,2±

0,12

1,1±

0,17

0,4±0,09

0,1± 0,07








Эндолимфати-чески

Парааортальные л/у

15,8±1,4

17,3±1,3

29,6±1,9

21,1±1,39*

12,8±1,29*

5,8± 0,35*

1,7± 0,16*

0,2±

0,04

Брыжеечные л/у

16,1±1,3

17,5±1,5

29,1±1,9

20,8±1,48*

13,0±1,42*

5,7± 0,36*

1,9± 0,21

0,4± 0,09

Подвздошные л/у

15,4±1,5

16,8±1,5

28,9±1,9

21,4±1,42*

11,9±1,36*

6,1±

0,39*

1,4± 0,15

0,1± 0,02

Эндолимфати-чески в условиях эксперимен-тального абсцесса

Парааортальные л/у

16,2±1,4

17,4±1,4

30,1±2,5

28,9±2,53*

21,2±2,48*

14,5±1,35*

6,1± 0,23

1,8± 0,11

Брыжеечные л/у

16,3±1,4

17,1±1,3

29,4±2,5

28,5±2,44*

21,3±2,46*

14,1±1,31*

6,4± 0,28

2,1± 0,16

Подвздошные л/у

16,7±1,3

17,5±1,4

29,8±2,5

29,1±2,53*

21,7±2,44*

13,6±1,37*

6,7± 0,32

1,7± 0,13

* - различия достоверны по отношению к контролю (р < 0,05)


При внутривенном ведении той же дозы препарата максимум его концентрации в крови достигается уже через час (47,3±3,24 мкг/мл), однако затем концентрация антибиотика прогрессивно снижается. Через 6 часов после внутривенного введения средняя концентрация меропенема составила 3,4±0,27 мкг/мл, что не является минимальной подавляющей концентрацией для этого антибиотика. Период полуэлиминации для меропенема при внутривенном введении составляет 1,04±0,19 часов, что соответствовало результатам нашего исследования. Через 9 часов после внутривенного введения в крови определяются только следы препарата (табл. 5).


Таблица 5. Концентрация меропенема (мкг/мл) в крови после внутривенного и эндолимфатического введения препарата больным за 30 минут до оперативного вмешательства (MIC90 = 4-8 мкг/мл).

Число больных

Метод введения

Время взятия проб крови после оперативного вмешательства (часы)

1

3

6

9

12

18

24

36


8

В/В

47,3± 3,24

12,1±

1,29*

3,4±

0,27*

0,1±

0,03*









9

Э/Л

18,7±

1,94

24,3±

1,86*

35,9±

2,93*

20,6±

1,82*

15,1±

1,74*

7,9±

0,37*

5,5±

0,33*

0,9±

0,05*




Скачать 492,04 Kb.
оставить комментарий
страница1/3
Дата12.10.2011
Размер492,04 Kb.
ТипАвтореферат диссертации, Образовательные материалы
Добавить документ в свой блог или на сайт

страницы:   1   2   3
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Разместите кнопку на своём сайте или блоге:
rudocs.exdat.com

Загрузка...
База данных защищена авторским правом ©exdat 2000-2017
При копировании материала укажите ссылку
обратиться к администрации
Анализ
Справочники
Сценарии
Рефераты
Курсовые работы
Авторефераты
Программы
Методички
Документы
Понятия

опубликовать
Документы

наверх