«Значение жирных кислот в развитии возрастзависимых патологий» icon

«Значение жирных кислот в развитии возрастзависимых патологий»



Смотрите также:
«значение жирных кислот в развитии возрастзависимых заболеваний»...
Роль нарушения обмена жирных кислот в развитии дислипопротеинемий...
Распределение глюкозы, жирных кислот и холестерина в организме человека...
Календарный план учебных занятий по биохимии на II...
План лекций стоматологического факультета на осенний семестр 2011-2012 учебного года...
План лекций фармацевтического факультета на осенний семестр 2011-2012 учебного года...
Клинико-лабораторное обоснование применения омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в комплексной...
Статья посвящена биохимии физиологически активных соединений оксигенированных производных...
Не являются, однако такое название закрепилось за ними в кулинарии...
«Нуклеиновые кислоты»...
Производные карбоновых кислот – соединения, в которых группа он замещена нуклеофильной частицей...
Урок путешествие «В мире кислот» (8 класс)...



скачать
ДОКЛАД


«Значение жирных кислот в развитии возрастзависимых патологий»

прочитан на заседании Геронтологического общества РАН

(март 2007 г.)


Слайд.1:

Жирные кислоты и глюкоза являются основными носителями энергии (энергетическими субстратами) в организме человека. они поступают в организм извне с пищей (экзогенные субстраты) либо синтезируются самим организмом (эндогенные субстраты) благодаря энергии, получаемой при окислении экзогенных энергетических субстратов. Энергия, получаемая при окислении глюкозы и жирных кислот расходуется на обеспечение жизнедеятельности организма, включая работу нервной системы, мышц и репродуктивных органов. Старение организма сопровождается постепенным затуханием процессов жизни – угасает деятельность нервных и мышечных клеток, завершается репродукция. Старение обычно разделяют на нормальное и патологическое. Основными патологиями возраста являются сердечно-сосудистые заболеваний, атеросклероз, гипертония, сахарный диабет 2 типа, нейродегенеративный процесс. Основной тезис, который обосновывается и доказывается в настоящем докладе – то, что одной из причин старения и развития возрастзависимых заболеваний является изменение метаболизма главным образом жирных кислот. Изменение метаболизма глюкозы является следствием изменения метаболизма жирных кислот.


Слайд 2.

Содержание глюкозы в кровотоке гомеостатировано, т.е. оно поддерживается на постоянном уровне. Это обеспечивается несколькими механизмами. Первое: действуют два гормона – глюкагон и инсулин. Глюкагон способствует запасанию глюкозы в виде гликогена в печени и гидролизу гликогена. Инсулин вырабатывается бета-клетками поджелудочной железа и способствует утилизации глюкозы клетками, которые имеют рецепторы к инсулину. Второе: уровень глюкозы «саморегулируется». Это означает, что при понижении уровня (гипогликемии) происходит гидролиз гликогена и глюкоза поступает в кровь, а при его повышении стимулируется синтез инсулина и увеличивается поток глюкозы в клетки-потребители. Понятно, что легче поддерживать стабильный уровень глюкозы, когда ее немного больше необходимого, чем когда ее хронически не хватает. Третье: запасы гликогена ограничены, они не могут обеспечить запасание всех излишков глюкозы. Для этих целей служит жировая ткань. В жировой ткани из глюкозы синтезируются глицерин (расщепление глюкозы пополам) и жирные кислоты (если необходимо). Из глицерина и жирных кислот образуются триглицериды, или жир. Таким образом, у человека жировая ткань служит в том числе и для «сброса» излишков глюкозы. Поступление глюкозы в организм контролируется инсулином, который через гипоталамус определяет чувство голода или насыщения. При высоких концентрациях глюкозы (после приема пищи) секретируется большое количество инсулина в кровь. Высокий уровень инсулина вызывает чувство насыщения.


Слайд 3.

Глюкоза – водорастворимое соединение. Ей трудно преодолеть липидный бислой плазметической ембраны клеток. Для этого существует механизм трансмембранного переноса глюкозы, который регулируется рецепторами к инсулину. Рецепторы инсулина находятся главным образом в печени, жировой ткани и мышечной ткани. Эти три вида ткани образуют единый метаболический узел распределения энергетических субстратов. Он играет основную роль в развитии возрастзависимых патологий. Инсулин контролирует не только распределение глюкозы, но и частично жирных кислот. Нейроны не имеют инсулиновых рецепторов, так как они используют в качестве энергетического субстрата только глюкозу. Здесь существует иной механизм проникновения глюкозы в клетку. Интересно отметить, что синтез жирных кислот (липогенез) в печени и жировой ткани различается. В жировой ткани синтезируется преимущественно олеиновая кислота (18:1), а в печени – пальмитиновая (16:0) и стеариновая (18:0) кислоты. Возможно, это связано с тем, что мононенасыенная олеиновая кислоты препятствует образованию плотных кристаллических упаковок триглицеридов, что делает их недоступным для действия липаз. В печени же синтезируются именно те жирные кислоты, которые наиболее охотно используются митохондриями в качестве топлива.


Слайд 4.

Кишечник является «воротами», через которые экзогенная глюкоза поступает в организм. Печень служит накопителем глюкозы в виде полимера гликогена, мышечная ткань (и нейроны) – основным потребителем, где глюкоза окисляется (сжигается), а жировая ткань – «колодец», куда сбрасываются излишки. В жировой ткани излишки глюкозы преобразуются в более энергоемкий субстрат – жирные кислоты. Кровь выполняет функцию распределителя. Но распределение глюкозы в водной среде кровотока подчиняется одному механизму – концентрационному. Для транспорта глюкозы в крови не нужны переносчики.


Слайд 5.

Распределение жирных кислот имеет более сложный характер, чем распределение глюкозы. Механизм гомеостатирования, подобный механизму, поддерживающему гомеостаз глюкозы, можно рассмотреть в области, очерченной бледно-зеленым прямоугольником. Основным «действующим лицом» является жировая ткань. Здесь функции глюкагона выполняют два гормона – инсулин и гормон роста. Оба они действуют на гормончувствительную липазу. Действие инсулина подавляет липазу, и преобладают процессы синтеза триглицеридов. Гормон роста активирует липазу, и преобладают процессы гидролиза триглицеридов, которые расщепляются на глицерин и жирные кислоты. Выход жирных кислот из жировой ткани называется «мобилизацией» жирных кислот. Жирные кислоты поступают в кровь, а из крови – в клетки-потребители, где окисляются в митохондриях. Жирные кислоты на растворяются в водной среде кровотока, они переносятся альбумином, основным белком крови. Бета-окисление жирных кислот в митохондриях контролируется гормоном лептином. Взаимодействие трех гормонов – инсулина, гормона роста и лептина должно обеспечивать постоянство уровня жирных кислот в крови, или их гомеостаз. Но существует еще один способ поставки жирных кислот в кровь – печенью. Печень секретирует жирные кислоты в виде триглицеридов. А для переноса триглицеридов в кровотоке существуют особые носители – липопротеиды, поэтому печень секретирует триглицериды в составе липопротеидов очень низкой плотности. Триглицериды подвергаются расщеплению с образованием жирных кислот липазой кровотока – липопротеидлипазой. Липопротеидлипаза прикреплена к стенке сосуда или к плазматической мембране клетки, вследствие чего образовавшиеся жирные кислоты тут же утилизируются клеткой. В связи с этим уровень жирных кислот в кровотоке определяется только процессами, протекающими в очеченном прямоугольнике. Понятно, что жирные кислоты, секретируемые жировой тканью и печенью, «конкурируют» за скорость утилизации в митохондрии. Но здесь возникает вопрос о том, с какой скоростью и как утилизируются олеиновая. Пальмитиновая и стеариновая кислоты. Это – три основные кислоты кровотока. К ним присоединяется еще линолевая кислота (18:2), но она используется для синтеза медиаторов иммунной системы в большей степени, нежели как топливо. Полиненасыщенные жирные кислоты метаболизируются в клетке специальной органеллой – пероксисомой, функции которой пока не до конца выяснены. Большой интерес в настоящее время вызывает роль олеиновой кислоты. По-видимому, она обладает рядом регуляторных свойств. В частности, она регулирует секрецию триглицеридов печенью. По своим свойствам олеиновая кислота выступает также в качестве антагониста пальмитиновой кислоты.

Помимо поставки клеткам основного топлива, печень регулирует также поступление жира в организм. Экзогенный жир всасывается в тонком кишечнике только в эмульгированном виде. Эмульсию жир образует под воздействием желчи, которая синтезируется в печени из холестерина и фосфолипидов. Таким образом, распределение жирных кислот в организме человека теснейшим образом увязывается с путями распределения холестерина. Существование в кровотоке двух пулов жирных кислот – в составе триглицеридов и связанных с альбумином – создает большие сложности в поддержании их гомеостаза. В последнее время стали разделять жировую ткань на отделы – подкожную, внутримышечную, внутриабдоминальную (висцеральную). Их функции пока не совсем понятны. Известно, что висцеральная жировая ткань обеспечивает поставку жирных кислот в печень, где они преобразуются в триглицериды. Внутримышечная ткань, по-видимому, является накопителем жирных кислот для поддержания деятельности мышцы в период голодания. Подкожная жировая ткань (особенно расположенная в районе бедер) служит резервуаром, в который «уходят» излишки жирных кислот. Здесь она выполняет функцию согревания плода у женщин. У мужчин этот отдел жировой ткани слабо выражен. Часть жирных кислот накапливается в бурой жировой ткани, где энергия их окисления переходит в тепло. В общем случае, можно считать бедренную жировую ткань тем накопителем излишков, который в какой-то мере обеспечивает поддержание постоянство уровня жирных кислот в крови. Но если это и так, то гомеостазом обеспечены только женщины…!


Слайд 6.

Cхема распределения жирных кислот включает дополнительное звено – преобразователь. Печень является не только преобразователем разных видов жирных кислот в основное клеточное топливо, но она же регулирует поступление жира в организм. В случае глюкозы подобного регулирования е притока в организм человека не существует. Мышца потребляет в качестве энергетический субстратов как глюкозу, так и жирные кислоты. В связи с тем, что между этими двумя субстратами существует конкуренция за поступление в митохондрию, они используются в разное время: глюкоза – преимущественно во время активного бодрствования, жирные кислоты – ночью. С этим связана ночная секреция гормона роста. Жирные кислоты используются мышечной тканью преимущественно во время длительного голодания. Надо отметить, что жирные кислоты являются также пластическим материалом, так как они входят в состав фосфолипидов, формирующих все мембраны клетки, как плазматическую, так и внутриклеточные. В отличие от глюкозы, жирные кислоты свободно проникают сквозь мембрану, поэтому особых трансмембанных переносчиков здесь не требуется. Однако существует небольшая группа неспецифических переносчиков, которые облегчают перенос жирных кислот внутрь клетки и в митохондрию. Перенос жирных кислот через плазматическую мембрану контролируется инсулином, через мембрану митохондрий – лептином. В мышечной клетке (миоците) существует механизм распределения жирных кислот, определяющий, какая часть из них сгорит в виде топлива, а какая пойдет на строительство мембран. Отчасти этот процесс также контролируется лептином. Наряду с печенью, лептин определяет, сколько энергетических субстратов поступит в организм с пищей. Лептин и инсулин ответственны за чувства голода и насыщения.


Слайд 7.

Понятно, что гомеостатировать такую систему крайне сложно. Гомеостаз глюкозы поддерживается в том числе и тем, что есть куда сбрасывать излишки субстрата. Но в таком случае, жировая ткань становится резервуаром, в который сбрасываются излишки и глюкозы, и жирных кислот. Ее размеры неизбежно должны возрастать, в противном случае должен непрерывно увеличиваться уровень сжигания этих энергетических субстратов. Высвобождающаяся энергия должна расходоваться ибо на работу, ибо на образование тепла. Нейроны и миоциты, основные потребители энергии, не способны непрерывно наращивать свою производительность – она имеет пределы. Так же и образование тепла – организм предохраняет себя от «самосожжения»: максимальная температура, за пределами которой клетка погибает – 420С. Таким образом, жир, постепенно скапливающийся в жировой ткани, становится невостребованным, или неметаболизируемым. Но ведь и размеры жировой ткани также имеют пределы, иначе организму грозит гибель от собственного веса.


Слайд 8.

Гормоны, регулирующие распределение жирных кислот в организме человека, секретируются разными клетками. Они и предназначены для выполнения разных функций. Так, инсулин, секретируемый поджелудочной железой, необходим для утилизации глюкозы, что способствует снижению ее концентрации в кровотоке. Именно с утилизацией глюкозы для запасания ее в виде гликогена или жира связано его действие на клетки печени и жировой ткани, а в мышечной ткани глюкоза расходуется в основном как топливо. Облегчение проникновения в эти ткани жирных кислот – второстепенная роль инсулина. Гормон роста мобилизует жирные кислоты из жировой ткани. Они направляются в клетки, более всего на синтетические процессы, связанные с пролиферацией соматических клеток при росте и развитии организма в постнатальном периоде (дети растут по ночам). Лептин, секретируемый жировой тканью, перенаправляет поток жирных кислот в митохондрию. Лептину безразлично, какие это жирные кислоты – секретируемые жировой тканью или полученные при гидролизе липопротеидов очень низкой плотности. Эстрадиол – женский половой гормон. К эстрадиолу чувствительны рецепторы липопротеидов низкой плотности. Они располагаются в печени. Вместе с липопротеидами низкой плотности гепатоциты получают холестерин, который используется для синтеза желчных кислот. Таким образом, у женщин потребление экзогенных жирных кислот заведомо больше, чем у мужчин. Излишки жирных кислот «сбрасываются» в подкожную жировую ткань (главным образом, располагающуюся в районе бедер), что позволяет на некоторое время поддерживать их гомеостаз. Эстрадиол – один из гормонов, осуществляющих регуляцию репродуктивной функции. Половые гормоны (тестостерон, эстрадиол, прогестерон и другие) синтезируются из холестерина. Эстрадиол связывает воедино метаболизм жирных кислот и холестерина, тем самым обеспечивая выполнение репродуктивной функции.


Слайд 9.

Действительно, система распределения жирных кислот и система распределения холестерина в организме человека тесно взаимосвязаны. Основное взаимодействие двух систем происходит в кровотоке. В этом взаимодействии участвуют только жирные кислоты, секретируемые печенью. Печень секретирует жирные кислоты в кровь в виде триглицеридов в составе липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). Основным узлом, где «соприкасаются» две системы, являются липопротеиды высокой плотности (ЛПВП). ЛПВП сконструированы природой так, что обладают способностью акцептировать холестерин. Из этого холестерина и жирных кислот, входящих в состав фосфолипидов ЛПВП, синтезируются эфиры холестерина. По мере гидролиза триглицеридов ферментом липопротеидлипазой, их место в ЛПОНП замещается эфирами холестерина, которые переносятся от ЛПВП к ЛПОНП специальным белком, переносящим эфиры холестерина. В результате ЛПОНП преобразуются в липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), которые захватываются печенью. Интересно. Что такая система распределяет не просто жирные кислоты, но подразделяет их на виды, которые транспортируются раздельно. Уже в тонком кишечнике экзогенные жирные кислоты сортируются по длине и степени ненасыщенности, т.е. по «видам». Короткие жирные кислоты поступают в лимфу, а из лимфы – непосредственно в печень, где они достраиваются до нужного размера, становясь впоследствии универсальным топливом. Такие кислоты, как олеиновая, пальмитиновая, линолевая и стеариновая транспортируются из кишечника в кровь в виде хиломикрон. Из крови они захватываются печенью посредством специфических рецепторов. Полиненасыщенные жирные кислоты, например арахидоновая. В кишечнике включается в состав фосфолипидов ЛПВП. Эти жирные кислоты передаются клеткам непосредственно (в виде фосфолипидов), лтбо опосредованно – через эфиры холестерина. В кровотоке эфиры холестерина служат переносчиками полиненасыщенных жирных кислот, в частности, в гепатоциты и макрофаги. Перенос полиненасыщенных жирных кислот фофсолипидами – неспецифический, эфирами холестерина – направленный (через рецепторный захват). Так, холестерин участвует в поддержании функций иммунной системы, так как полиненасыщенные жирные кислоты являются субстратами для синтеза иммунных медиаторов – простациклинов, простагландинов, лейкотриенов. Атеросклероз сопровождается развитием воспалительного процесса.


Слайд 10.

Система распределения холестерина практически не регулируется гормонами. Она осуществляется благодаря действию ряда рецепторов и представляет собой уникальную по «продуманности» модель негормонального поддержания гомеостаза холестерина. Система распределения холестерина состоит из двух колец, соединяющихся в восьмерку. В узле соединения находятся липопротеиды высокой плотности. ЛПВП состоят из белка апо А-1, фосфолипидов и холестерина. Апо А-1 секретируется в кровь печенью, фосфолипиды поставляются кишечником, а холестерин – клеточными мембранами. В ЛПВП из холестерина и жирных кислот фосфолипидов синтезируются эфиры холестерина. ЛПВП не захватываются клетками, они взаимодействуют с мембранами клеток благодаря рецептору SR B1 и белку АВС. Взаимодействуя с SR B1 в печени, он отдает гепатоцитам холестерин, взаимодействуя с SR B1 стероидигенных тканей. Он отдает им эфиры холестерина. Из печени холестерин ЛПВП поступает в желчь, оттуда – в кишечник, а из кишечника – опять в ЛПВП. Так замыкается первый круг восьмерки. В стероидогенных тканях из холестерина эфиров синтезируются половые гормоны, один из которых – эстрадиол, практически регулирует образование желчи. Из ЛПВП эфиры холестерина переносятся в ЛПНП посредством эфиры холестерина переносящего белка. ЛПНП захватываются гепатоцитами через специфический рецептор LDLr и макрофагами через неспецифический белок-переносчик CD36. В гепатоцитах из холестерина ЛПВП синтезируются желчные кислоты. В макрофагах эфиры холестерина расщепляются, холестерин высвобождается и экспонируется на мембране, откуда его захватывют ЛПВП посредством белка АВС. ЛПВП-ЛПНП-макрофаг-ЛПВП – так замыкается второе кольцо. Холестерин как бы движется по кольцам восьмерки, не расходуясь. Такое движение способствует поступлению в организм жирных кислот и обеспечивает транспорт полиненасыщенных жирных кислот. В то же время от восьмерки отходят два ответвления, по которым холестерин расходуется. Это – ветвь, ведущая на синтез половых гормонов, и вторая ветвь – синтез желчных кислот. И снова все направлено на поступление жира в организм. Холестерин поступает в организм с пищей или синтезируется соматическими клетками – эти два процесса сбалансированы. Вся система распределения холестерина гомеостатирована и фактически не допускает изменения его концентрации. Сбой происходит, когда нарушается система распределения жирных кислот, в частности секреция в кровь печенью ЛПОНП. В результате образуются излишние ЛПНП. Для поддержания гомеостаза холестерина ЛПНП удаляются из кровотока. С этой целью им придается статус чужеродного субстрата посредством модифицирования. Один из способов модификации ЛПНП – их окисление. Такие чужеродные частицы распознаются макрофагами-мусорщиками, которые могут захватывать ЛПНП в больших количествах. Они могут их захватит, но «переварить» не в состоянии, превращаясь в «пенистые» клетки. Судьба таких «пенистых» макрофагов печальна для организма. Они откладываются в интиме сосудов. Вместе с «пенистыми» клетками отчуждается большая доля полиненасыщенных жирных кислот. Организм начинает испытывать их дефицит.

Как видно, одной из причин развития атеросклероза может быть изменение распределения жирных кислот в организме.

Система распределения жирных кислот тесно связана с системой распределения холестерина и глюкозы. Ее изменения приводят в развитию сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклерозу, диабету 2-го типа, т.е. к заболеваниям, характерным для стареющего организма. Система распределения жирных кислот связана с продукцией половых гормонов и, таким образом, ответственна за осуществление репродуктивной функции. Ее изменения влекут за собой нарушения репродукции.


Слайд 11.

Как было показано выше, система распределения жирных кислот в организме человека не гомеостатирована. Следствием отсутствия гомеостаза являются непрерывные изменения. Эти изменения происходят в течение всего онтогенеза. В процессе внутриутробного развития плода происходят значительные изменения относительного содержания воды и жира в теле плода: содержание воды снижается, а содержание жира возрастает. Формирование жировой ткани происходит фактически в последние сроки натального периода.


Слайд 12.

Это приводит к тому, что при рождении ребенка в его крови отмечается высокое содержание свободных жирных кислот. Ребенок начинает питаться молоком, что усиливает приток экзогенного жира. Молоко – это эмульгированный жир, поэтому роль желчи в процессе всасывания здесь минимальна. Жирные кислоты расходуются как энергетический субстрат и как пластический материал. Они обеспечивают рост и развитие ребенка. Бельгийские ученые показали, что в течение 25 лет уровень жирных кислот в крови детей, подростков и юношей постепенно снижается и к 25 годам (время окончания роста организма и переход соматических клеток в постмитотическое состояние) становится минимальным. Организм переходит в стационарный период существования.


Слайд 13.

На этом слайде представлено наше понимание процессов, связанных с отсутствием гомеостаза жирных кислот. Основную роль в обеспечении потока жирных кислот в клетку играют печень и жировая ткань. Печень ответственна за концентрацию в крови триглицеридов, жировая ткань – свободных жирных кислот. В некоторой степени жировая ткань регулирует секрецию триглицеридов печенью. Регулятором является олеиновая кислота. Поэтому основным действующим лицом является все-таки жировая ткань. Именно размер жировой ткани определяет время начала репродукции у женщин. Масса жировой ткани непрерывно возрастает в течение жизни. Она аккумулирует жирные кислоты, тем самым поддерживая до некоторой степени их концентрацию в крови. В стационарном состоянии подержание гомеостаза жирных кислот обеспечивает постоянство потока энергетического субстрата в клетку.

Период жизни человека мы разделяем на три этапа. Первый (от 0 до 25 лет) – когда уровень жирных кислот в крови повышен и происходят процессы роста и формирования. Второй – когда уровень жирных кислот в крови стационарен, но поддерживается благодаря аккумуляции излишков в жировой ткани. Масса жировой ткани при этом непрерывно увеличивается, достигая некоего физиологического предела. Жировая ткань более не способна аккумулировать жирные кислоты и их уровень в крови начинает повышаться. Это приводит к выключению способности к репродукции у женщин. Небольшое, но хроническое увеличение концентрации жирных кислот в околоклеточном пространстве приводит к их неконтролируемому проникновению в клетку и внутриклеточной аккумуляции. Таким образом, жирные кислоты, отторгнутые жировой тканью, начинают накапливаться в клетках нежировых тканей. Известно, что процесс старения сопровождается жировым перерождением нежировых тканей. Время окончания репродуктивного цикла у женщин можно считать точкой отсчета третьего, последнего периода жизни. У мужчин подобные процессы влияют на репродуктивную функцию опосредованно, поэтому она не имеет таких четко выраженных границ, как у женщин. В последнее время показано, что накопление жира в миоцитах у женщин связано в висцеральной жировой тканью, у мужчин – с внутримышечной жировой тканью. У мужчин и у женщин разные функции, поэтому разные энергетические потребности и разную роль играют региональные отделы жировой ткани. Но в общем, и для мужчин, и для женщин процесс аккумуляции жира в нежировых тканях сопровождает процесс старения в одинаковой степени.


Слайд 14.

В этой связи хотелось бы отметить два явления – это резистентность к ептину и резистентность к инсулину. Относительная резистентность к лептину у крыс возникает при начале репродукции, которая является точкой отсчета стационарного периода. Она означает, что поток жирных кислот в ткань, завершившую свое формирование, снижается. С наступлением стационарного периода завершается пролиферация и в жировой ткани. А уровень секреции лептина тесно связан с гиперплазией жировой ткани. Резистентность к инсулину возникает, когда увеличивается поток жирных кислот в клетку. Жирные кислоты «подавляют» конкурента – глюкозу, отключая инсулиновый рецептор. Мобилизация жирных кислот из жировой ткани возрастает при гипертрофии адипоцита, наблюдаемой при ожирении. Резистентность к лептину может приводить к «естественной» гипертрофии адипоцита, что и обусловливает увеличение массы жировой ткани в стационарном периоде. Гипертрофия адипоцита, в свою очередь, приводит к резистентности к инсулину, которая при хроническом течении завершается гипергликемией и развитием диабета 2-го типа.


Слайд 15.

Процесс аккумуляции жира в нежировых тканях при старении организма по своим существенным признакам, чрезвычайно сходен с ожирением, наблюдаемым при гиперфагии и гиподинамии. На этом слайде показан биопсийный материал мышечной ткани, прокрашенный на триглицериды. Интенсивность окраски пропорциональна количеству аккумулированного жира. Как видно, у худого пожилого мужчины триглицериды аккумулируются в миоцитах так же, как у молодого с ожирением. Естественно, что количество отложившегося жира у мужчины с ожирением значительно выше. При старении этот процесс хронизируется и происходит постепенно в течение длительного времени, тогда как при гиперфагии и гипердинамии его течение значительно ускорено.


Слайд 16.

Как реагирует клетка нежировой ткани на изменение околоклеточного пространства, в котором увеличивается концентрация жирных кислот? Жирные кислоты проникают в клетку в большем количестве, чем это необходимо для получения энергии путем их сжигания в митохондрии. Избыточные жирные кислоты аккумулируются в виде триглицеридов, т.е. происходит тот же синтез т жира, что и в адипоцитах. Синтез триглицеридов в адипоцитах стимулируется инсулином. По крайней мере, в миоцитах тоже. Для того чтобы расщепить аккумулированные триглицериды и мобилизовать жирные кислоты, клетка должна иметь свойства адипоцита. Действительно, в тканях, перенасыщенных триглицеридами стволовые клетки, дифференциируясь, приобретают адипоцитоподобный фенотип. Наибольшее значение имеют пути утилизации избыточной пальмитиновой кислоты. Пальмитиновая кислота участвует в синтезе сфингомиелинов через образование промежуточного продукта синтеза – церамида. Церамид является сильным апоптотическим агентом. Синтезированный сфингомиелин входит в состав рафтов плазматической мембраны клетки, к которым прикрепляется большое число разнообразных рецепторов. Сфингомиелин имеет большую аффинность к холестерину. Количество сфингомиелина в рафте определяет количество в нем холестерина. К ним присединяется еще и пальмитиновая кислота. Эти три компонента делают рафт ригидным до такой степени, что всякое изменение положения и всякое движения связанного с рафтом ецептора практически исключается. Клетка становится «глухой» к сигналам извне.


Слайд 17.

Таким образом, при повышении содержания жирных кислот в околоклеточном пространстве возможна реализация нескольких сценариев: жировое перерождение нежировых тканей (приобретение адипоцитоподобного фенотипа), апоптоз, «глухота» к внешним сигналам. Чтобы избавиться от избыточного внутриклеточного жира, клетка, которая не способна ни сжечь его, ни мобилизовать жирные кислоты, подвергает его прямому окислению. В этом окислении принимают участие митохондрии, у которых электрон-транспортная цепь перестраивается таким образом, что исключается комплекс IV (это дает возможность продуцировать больше супероксиданиона в комплексе I), пероксисомы, цитоплазматические оксидазы. В результате развивается возрастной окислительный стресс. Насыщение плазматической мембраны холестерином создает «иллюзию» прекращения его оттока из мембраны, что необходимо для клеток, специализирующихся на метаболизме холестерина, в частности органов репродукции. Возможно, это приводит к развитию рака простаты. Допустим, холестерина становится слишком много, что стимулирует пролиферацию клеток – реакция, направленная на его утилизацию.


Слайд 18.

Жировое перерождение нежировых тканей (аккумуляция триглицеридов в клетках этих тканей) приводит к развитию известных патологий и явлений, наблюдаемых у людей пожилого и старческого возраста, таких как саркопения, стеатоз, остеопороз, угасание функции иммунной системы.


Слайд 19.

Хронически повышенное содержание в кровотоке свободных жирных кислот является причиной появления резистентности к инсулину, которая становится устойчивой. Состояние инсулинорезистентности влечет за собой развитие ряда патологий, вызванных как увеличение уровня инсулина в крови, так и гипергликемией. Считается, что гиперинсулинения является компенсаторной реакцией на снижение проникновения глюкозы в клетку: поджелудочная железа секретирует больше инсулина в ответ на увеличение содержания глюкозы в крови. В последнее время появляются сообщения, что гиперинсулинемия возникает, когда снижается клиренс инсулина печенью. По-видимому, имеют место и то и другое события. Гиперинсулинемия вызывает поражение стенки сосудов и по некоторым данным является одной из причин повышения артериального давления. Гиперинсулинемия не хронизируется. Сегодня она считается первой стадией развития инсулиннезависимого диабета 2-го типа. Следующий этап – гипергликемия. Невысокое хроническое повышение уровня глюкозы является причиной глюкозотоксичности, одного из компонентов окислительного стресса. Глюкозотоксичность обусловливает апоптозы и нейродегенеративный процесс. Нарастание глюкозы в крови приводит к развитию диабета.


Слайд 20.

Высокое содержание глюкозы в околоклеточном пространстве инициирует апоптоз (например, кардиомиоциитов). Хроническое невысокое содержания глюкозы в околоклеточном пространстве может инициировать пролиферативный процесс и вызывать развитие новообразований. На это обратил внимание В.М. Дильман, когда изучал причины развития рака молочной железы. Возможно, что изменение внутренней среды организма, обсуловленное возрастными изменениями содержания жирных кислот, глюкозы и холестерина может быть одной из причин, стимулирующей опухолеобразовательный процесс в пожилом и старческом возрасте.




Скачать 184,71 Kb.
оставить комментарий
Дата11.10.2011
Размер184,71 Kb.
ТипДоклад, Образовательные материалы
Добавить документ в свой блог или на сайт

Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Разместите кнопку на своём сайте или блоге:
rudocs.exdat.com

Загрузка...
База данных защищена авторским правом ©exdat 2000-2017
При копировании материала укажите ссылку
обратиться к администрации
Анализ
Справочники
Сценарии
Рефераты
Курсовые работы
Авторефераты
Программы
Методички
Документы
Понятия

опубликовать
Документы

наверх